Фебрильно-обусловленная рефрактерная эпилептическая энцефалопатия у детей

Среди остро развивающихся, тяжело протекающих и угрожающих фатальным исходом патологических состояний детского возраста, проявляющихся эпилептическим синдромом, встречаются заболевания, имеющие поначалу типичную клиническую картину развития энцефалита, который при углубленном обследовании не находит подтверждения. У ребенка на фоне неспецифических признаков инфекционного заболевания (повышение температуры тела, астения и пр.) появляются эпилептические приступы, быстро приобретающие течение статуса, а также клинические признаки диффузного поражения мозга с развитием фармакорезистентной эпилепсии и прогрессирующей энцефалопатии. При нейрорадиологическом, биохимическом, вирусологическом и иммунологическом исследованиях в остром и хроническом периодах заболевания (за исключением умеренного плеоцитоза в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) или неспецифических изменений на МРТ) отклонения не выявляются. Наличие подобных клинических проявлений с применением широкого спектра клинико-инструментальных и лабораторных тестов, исключая наличие вирусных и бактериальных энцефалитов и метаболических энцефалопатий, позволяет предположить развитие у пациентов аутоиммунных энцефалопатий и генетически детерминированных каналопатий с эпилептической энцефалопатией, триггером для которых является фебрильное состояние при неспецифической инфекции [5].

Фебрильно-обусловленная рефрактерная эпилептическая энцефалопатия детей (ФОРЭЭ) является одним из таких заболеваний. В отечественной литературе мы не нашли подробных описаний данной патологии, поэтому считаем целесообразным представление собственного клинического наблюдения. ФОРЭЭ - редкая форма тяжело протекающей энцефалопатии неустановленной этио­логии, развивающаяся после перенесенного энцефалитоподобного заболевания у прежде здоровых детей с возникновением частых эпилептических приступов или эпилептического статуса [8]. Синонимами ФОРЭЭ являются «острый энцефалит с рефрактерными повторными парциальными приступами» [16, 17], «тяжелый рефрактерный эпилептический статус вследствие предполагаемого энцефалита» [14], «идиопатическая катастрофическая эпилептическая энцефалопатия» [1], «вновь начавшийся рефрактерный эпилептический статус» [25], «разрушающая эпилептическая энцефалопатия детей школьного возраста» [11]. В последние годы для обозначения данного синдрома предлагаются определения «фебрильный инфекционно-обусловленный эпилептический синдром» [22]; «ФОРЭЭ детей школьного возраста» [12, 13].

Приводим собственное клиническое наблюдение.

Пациент А., мальчик 7 лет, заболел остро. 18.12.10 появились катаральные явления в носоглотке, головная боль, общая слабость и повышение температуры до 39,5 °С. Был установлен диагноз острой респираторной вирусной инфекции, по поводу которой проводилось симптоматическое лечение. На 6-й день состояние резко ухудшилось: ребенок стал вялым, заторможенным, перестал отвечать на вопросы, преимущественно лежал на одном боку. Экстренно был госпитализирован в диагностическое отделение Детской республиканской клинической больницы Казани. При поступлении состояние тяжелое: положение вынужденное лежа на боку, оглушенность, заторможенность. Менингиальный синдром (ригидность шейных мышц, симптом Кернига, запрокидывание головы в положении на боку, общая гиперестезия, светобоязнь). Отмечались двусторонний мидриаз, левосторонний центральный гемипарез с повышением сухожильных и периостальных рефлексов слева. Периодически возникали эпизоды психомоторного возбуждения.

В этот же день появились фокальные эпилептические приступы длительностью до 30 с с замиранием, нарушением дыхания, поворотом головы и глаз в стороны, тоническим напряжением то правой, то левой руки; оперкулярным компонентом, нистагмом и вегетативной окраской (пятна Труссо, слезотечение). Частота приступов постепенно увеличилась до 20 в сутки.

На основании данных анамнеза и клинической картины было предположено наличие у больного острого вирусного менингоэнцефалита и начата терапия: дегидратационная (диакарб), антибактериальная (цефтриаксон), гормональная (дексаметазон, затем - метипред по 200 мг внутривенно капельно и далее преднизолон в дозе 1-1,5 мг/кг/сут); антиэпилептическая (конвулекс 25 мг/кг/сут); иммуномодулирующая (иммуноглобулин внутривенно 0,4 мг/кг).

На фоне лечения к 19-му дню болезни была отмечена положительная динамика: снизилась частота эпилептических приступов до единичных в течение дня, уменьшилась выраженность менингиального синдрома, парез в левых конечностях регрессировал. Ребенок стал более активным, взором следил за окружающими, но спонтанная речь отсутствовала.

Отмечались поведенческие нарушения. Мама ребенка отмечала, что «сын как бы не узнает ее, пребывает не с ней», внимание его не привлекается, на свое имя не откликается, продуктивному контакту недоступен, обращенную к нему бытовую речь не осмысливает, не выполняет вербальных инструкций. Двигательно беспокоен, встает, совершает гимнастические движения, вытягивается «в струну», периодически совершает спонтанные организованные движения по типу эхопраксии: хлопает в ладоши, принимает вычурные позы. Совершает неадекватные действия: просовывает руку под памперс и потом обнюхивает ее. Иногда издает отдельные звуки, слоги, на лице появляется гримаса. На попытку привлечь внимание сжал руку в кулак, размахивает им, полуулыбка на лице. Вследствие указанных нарушений поведения мальчик был консультирован психиатром, установлено доминирование поведенческих и когнитивных нарушений в виде психоза с полиморфной симптоматикой с преобладанием делириозного и кататонического синдромов.

К 35-му дню болезни состояние ребенка улучшилось, снизилась частота эпилептических приступов до единичных фокальных в течение дня на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты (конвулекс) по 25 мг/кг/сут и гормональной терапии (преднизолон 25 мг/сут). Также уменьшились признаки аутизации, купировались симптомы кататонии. Продолжилось восстановление психических функций: стал говорить отдельные слова, короткие фразы, появились попытки самостоятельно есть, одеваться, пользоваться предметами обихода, собирать пазлы, начал узнавать близких.

На 56-й день болезни ребенок был выписан домой с заключительным диагнозом: постинфекционный аутоиммунный менингоэнцефалит с выраженными поведенческими нарушениями, делирием в остром периоде, кататоническим синдромом и мутизмом, симптоматической фокальной эпилепсией, двусторонней негрубой пирамидной недостаточностью преимущественно слева.

При поступлении в анализах крови была выявлена лейкопения. На ЭЭГ регистрировалась диффузная эпилептическая активность с региональной акцентуацией в правой височно-центрально-теменной области. МРТ головного мозга, исследование ЦСЖ с полимеразной цепной реакцией на вирусы простого герпеса и цитомегаловирусную инфекцию патологии не выявили. Данных о инфекционной патологии, иммунной недостаточности и эндокринной патологии не выявлено. Другие исследования и лабораторные показатели также не выявляли патологических изменений.

В процессе наблюдения и лечения обследования проводились в динамике. Через 3 нед от дебюта болезни на ЭЭГ было зарегистрировано региональное замедление ритмов в левой височно-лобной области. На МРТ головного мозга (рис. 1) через 1 мес от начала заболевания появились единичные очаговые изменения в субкортикальных отделах левой теменной области и паравентрикулярно.

С февраля по май 2011 г. у пациента сохранялись фокальные приступы с ороалиментарными автоматизмами до 2-3 раз в неделю. Мальчик продолжал получать конвулекс (25 мг/кг/сут) и гормональную терапию (преднизолон) 25 мг/сут с постепенным уменьшением дозы по 5 мг 1 раз в неделю. После отмены преднизолона к маю 2011 г. фокальные моторные приступы участились до 2-3 раз в день и стали более выраженными: сопровождались аурой в виде неприятных ощущений в области живота, беспокойством, замиранием, возникли амбулаторные автоматизмы и дистоническая установка правой руки, поворот глаз влево, а затем адверсия головы и глаз вправо, адверсия туловища вправо, гиперсаливация. После приступа больной был дезориентирован. Повышение дозы конвулекса до 45 мг/кг/сут видимого эффекта не дало. К лечению был добавлен трилептал в дозе 35 мг/кг/сут, на этом фоне приступы могли отсутствовать в течение 5-10 дней. Затем приступы начинались вновь с постепенным учащением до 6-12 раз в день. В сентябре 2011 г. конвулекс был заменен на топирамат (75 мг/сут) с постепенным повышением дозы до 7,5 мг/кг/сут в комбинированной терапии с трилепталом (35 мг/кг/сут). С октября 2011 г. приступы стали носить серийный и волнообразный характер с постепенным учащением в течение нескольких дней (до статусного течения), и вместо трилептала был назначен финлепсин ретард (30 мг/кг/сут) в комбинации с топамаксом (7,5 мг/кг/сут). Эффект от лечения оказался незначительным. С февраля 2012 г. к данной терапии был добавлен фенобарбитал по 0,08 г 3 раза в день и отмечена положительная динамика в виде снижения частоты приступов до единичных в течение месяца, однако сохранялись поведенческие нарушения в виде периодической немотивированной агрессии и когнитивные расстройства (ухудшение памяти, нарушение мышления и снижение способности к концентрации внимания).

Через 1 год после начала заболевания в неврологическом статусе выявлялся синдром правосторонней пирамидной недостаточности, интеллектуальное снижение с эмоционально-волевыми нарушениями и астеноневротическим синдромом. В этот срок на ЭЭГ сна регистрировалось замедление основного ритма, периодическое ритмическое бифронтальное замедление, периодическое ритмическое замедление в левой лобно-височной области (рис. 2).

Клиническая картина острого энцефалитоподобного заболевания с дебютом частых фокальных эпилептических приступов, имеющих тенденцию к статусному течению, сопровождающихся психическими расстройствами в виде делирия и прогрессирующим нарушением умственного развития, характерна для ряда неврологических заболеваний. Прежде всего необходимо исключить острый вирусный энцефалит. В представленном наблюдении отсутствие клинических внецеребральных проявлений, характерных для вирусного энцефалита, изменений клеточного состава крови и ЦСЖ, отрицательных результатов вирусологических исследований и соответствующих изменений на МРТ позволили исключить данную патологию [20].

Следует провести дифференциальную диагностику с энцефалопатией Хашимото (ЭХ) ввиду высокой эффективности ее своевременно начатого лечения. ЭХ описана впервые в 1966 г. и является редкой гетерогенной по патогенезу энцефалопатией детей [2]. Характерны сходные клиническая картина с острым началом болезни, повторными резистентными к терапии фокальными или генерализованными эпилептическими приступами (у 70-80% пациентов), развитие эпилептического статуса (у 10-20%). Выражены психические нарушения в виде спутанности сознания и галлюцинаций, а также прогрессирующий когнитивный дефицит. Отсутствуют указания на инфекционные, токсические, метаболические, неопластические процессы. В неврологическом статусе возможны очаговые неврологические симптомы. Лабораторные анализы крови, мочи, ЦСЖ без патологии. На ЭЭГ регистрируется региональная эпилептическая активность, МРТ патологии не выявляет. Характерная особенность ЭХ - повышение титра антитиреоидных антител в крови при эутиреозе или незначительном гипотиреозе, однако несвойственная для ЭХ трансформация в эпилептическую энцефалопатию позволяет исключить ее в приведенном наблюдении. При лечении ЭХ эффективны кортикостероиды, что обусловливает ее название - стероидзависимая энцефалопатия, сочетающаяся с аутоимунным тиреоидитом [24].

Похожая клиническая картина наблюдается и при паранеопластическом лимбическом энцефалите (ЛЭ). Это иммунное заболевание, чаще встречающееся у взрослых, но описано и у детей [4]. Патогенез ЛЭ предполагает наличие аутоантител к потенциалзависимым кальциевым каналам (VGKCs), а также некоторым протеинам, входящим в состав комплексов потенциалзависимых кальциевых каналов. Помимо ЛЭ, наличие данных антител может вызывать нейромиотонию у взрослых и некоторые виды эпилептической энцефалопатии у детей. В клинической картине ЛЭ регистрируются фокальные приступы, чаще исходящие из височных областей, нарушение памяти, аффективные нарушения. Лабораторно в ЦСЖ выявляются аутоантитела к VGKC, глутамат-декарбоксилазе и онконевральные антитела [21]. На МРТ определяется билатеральное поражение медиальных височных долей и мультифокальное поражение головного мозга. Успешность лечения зависит от вида антител. Иммуномодулирующая терапия (внутривенное введение иммуноглобулина) может быть эффективна в лечении ЛЭ. Ежемесячная внутривенная пульс-терапия метилпреднизолоном может быстро снизить частоту приступов до полной клинической ремиссии и уменьшить выраженность когнитивных нарушений наряду со снижением уровня антител к VGKCs [3, 6, 10].

Недавно описанный синдром эпилепсии у женщин вследствие мутации гена Protocadherin 19 (PCDH 19), расположенного в хромосоме Xq22 [19], также может рассматриваться при дифференциальной диагностике ФОРЭЭ. Клиническая картина данных синдромов сходна - характерно острое начало заболевания после перенесенной инфекции с повышением температуры, рано начавшейся резистентной фокальной эпилепсией в сочетании с задержкой умственного развития и поведенческими нарушениями, резистентность к антиэпилептической терапии. Синдром PCDH 19 развивается только у девочек в возрасте от 6 до 38 мес и протекает с более выраженными аутистическими нарушениями. Вместе с тем возможно и нормальное когнитивное развитие. Основным диагностическим критерием является тестирование на мутацию гена PCDH 19. При ФОРЭЭ дебют болезни обычно наблюдается в раннем школьном возрасте, чаще у мальчиков, заболевание протекает более тяжело, с выраженными когнитивными и психическими нарушениями и моторным дефицитом.

Анализируя историю болезни нашего пациента, клиническую картину дебюта и динамики развития заболевания, лабораторные исследования, мы пришли к предположению о ФОРЭЭ [25]. Для нее характерно острое развитие инфекционного заболевания неизвестной этиологии с фебрильной температурой и катаральными явлениями [8]. Наряду с появлением частых фокальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией, переходящих в рефрактерный эпилептический статус, возможно появление миоклонических подергиваний в лице [11, 17]. Состав крови и ЦСЖ в норме, отсутствуют метаболические, иммунные и эндокринные изменения [15]. Вначале на ЭЭГ определяется паттерн «вспышка-угнетение», и далее регистрируется региональная, мультирегиональная и генерализованная эпилептиформная активность. По ЭЭГ приступы чаще исходят из височных областей и распространяются на лобные [11]. МРТ головного мозга в острую фазу болезни не выявляет изменений [5]. У некоторых пациентов регистрируются очаги гиперинтенсивности, преимущественно в височных областях, островке и базальных ганглиях [22], вероятно, возникающие в результате продолженной региональной эпилептической активности. Возможно развитие диффузных атрофических изменений коры головного мозга. Биопсия мозга в некоторых случаях выявляет глиоз без признаков перенесенного энцефалита. Лечение антиэпилептическими препаратами и имуносупрессивная терапия не всегда эффективны [5, 14], возможен положительный эффект от кетогенной диеты [11]. В острый период ФОРЭЭ широко используется иммуномодулирующая терапия.

Прогноз при ФОРЭЭ неблагоприятный, смертность достигает 30% [9, 22]. Сразу после острого начала заболевания развивается фармакорезистентная эпилепсия с прогрессирующей задержкой умственного развития и поведенческими нарушениями [7, 11]. Только в единичных случаях очаговый неврологический дефицит отсутствует.

Патогенетические механизмы ФОРЭЭ изучены недостаточно. На сегодняшний день рассматриваются несколько версий ее патогенеза. Предполагается, что ФОРЭЭ развивается вследствие перенесенного энцефалита неизвестной этиологии [9]. Версия аутоиммунного патогенеза, допускающая использование иммуномодулирующей и иммуносупрессивной терапии этого синдрома, достаточно аргументирована [18, 22]. У части пациентов были выявлены олигоклональные антитела к глутаматдекарбоксилазе, некоторым участкам рецепторов глутамата [5, 8, 16], VGKCs [6]. Вместе с тем наличие указанных аутоантител не является специфическим для ФОРЭЭ.

Отметим, что сочетание эпилепсии и аутоиммунного процесса описано и при некоторых других неврологических заболеваниях. Основной причиной дебюта эпилептических приступов и развития заболевания при особых видах эпилепсии (синдром Веста и Леннокса-Гасто, фармакорезистентные фокальные эпилепсии) и иммунологических заболеваний, протекающих с эпилептическими приступами (энцефалит Расмуссена), является наличие специфических антифосфолипидных, антикардиолипидных, антинуклеарных, В2-гликопротеиновых антител, а также аутоантител к глутаматдекарбоксилазе и VGKCs. Специфический спектр антител также вызывает развитие других неврологических заболеваний (церебральная атаксия и эпилепсия, опсоклонус-миоклонус синдром, ЭХ, детское аутоиммунное нейропсихиатрическое заболевание со стрептококковой инфекцией). При всех этих состояниях в крови и ЦСЖ определяются иммунологические маркеры, и эпилептические приступы входят в клиническую картину заболевания [18].

Кроме того, воспалительный процесс также может провоцировать возникновение или учащение эпилептических приступов вследствие выброса глутамата, цитокинов, простагландинов, комплемента, интерлейкина, фактора опухолевого роста [18, 23]. Это в свою очередь провоцирует эпилептический процесс с изменением функции ионных каналов, повышает нейрональную возбудимость, способствует проконвульсивному, возбуждающему и нейротоксическому эффекту [7, 13].

Не исключается также роль генетической предрасположенности к каналопатиям при возникновении ФОРЭЭ. Начало приступов после перенесенного инфекционного заболевания позволяет предположить наличие у пациентов скрытых форм метаболических или митохондриальных заболеваний. Установлено, что фебрильная температура может быть триггером повышения возбудимости нейронов и кардиомиоцитов у пациентов с мутациями натриевых каналов [13].

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что необходимость новых исследований патогенеза ФОРЭЭ, разработка критериев диагностики этого синдрома и сходных состояний чрезвычайно важны для эффективной дифференцированной терапии и предотвращения фатальных исходов в остром периоде заболевания.