Сивкова С.Н.

1. Детская городская больница №8, Казань; 2. Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Богданов Э.И.

Кафедра неврологии и реабилитации Казанского государственного медицинского университета

Зайкова Ф.М.

Морозова Е.А.

Казанская государственная медицинская академия

Аюпова В.А.

Детская республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань

Заббарова А.Т.

Казанский государственный медицинский университет

Шаймарданова Р.М.

Детская городская больница №8, Казань

Фебрильно-обусловленная рефрактерная эпилептическая энцефалопатия у детей

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(6): 11-16

Просмотров : 14

Загрузок :

Как цитировать

Сивкова С. Н., Богданов Э. И., Зайкова Ф. М., Морозова Е. А., Аюпова В. А., Заббарова А. Т., Шаймарданова Р. М. Фебрильно-обусловленная рефрактерная эпилептическая энцефалопатия у детей. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(6):11-16.

Авторы:

Сивкова С.Н.

1. Детская городская больница №8, Казань; 2. Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Все авторы (7)

Среди остро развивающихся, тяжело протекающих и угрожающих фатальным исходом патологических состояний детского возраста, проявляющихся эпилептическим синдромом, встречаются заболевания, имеющие поначалу типичную клиническую картину развития энцефалита, который при углубленном обследовании не находит подтверждения. У ребенка на фоне неспецифических признаков инфекционного заболевания (повышение температуры тела, астения и пр.) появляются эпилептические приступы, быстро приобретающие течение статуса, а также клинические признаки диффузного поражения мозга с развитием фармакорезистентной эпилепсии и прогрессирующей энцефалопатии. При нейрорадиологическом, биохимическом, вирусологическом и иммунологическом исследованиях в остром и хроническом периодах заболевания (за исключением умеренного плеоцитоза в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) или неспецифических изменений на МРТ) отклонения не выявляются. Наличие подобных клинических проявлений с применением широкого спектра клинико-инструментальных и лабораторных тестов, исключая наличие вирусных и бактериальных энцефалитов и метаболических энцефалопатий, позволяет предположить развитие у пациентов аутоиммунных энцефалопатий и генетически детерминированных каналопатий с эпилептической энцефалопатией, триггером для которых является фебрильное состояние при неспецифической инфекции [5].

Фебрильно-обусловленная рефрактерная эпилептическая энцефалопатия детей (ФОРЭЭ) является одним из таких заболеваний. В отечественной литературе мы не нашли подробных описаний данной патологии, поэтому считаем целесообразным представление собственного клинического наблюдения. ФОРЭЭ - редкая форма тяжело протекающей энцефалопатии неустановленной этио­логии, развивающаяся после перенесенного энцефалитоподобного заболевания у прежде здоровых детей с возникновением частых эпилептических приступов или эпилептического статуса [8]. Синонимами ФОРЭЭ являются «острый энцефалит с рефрактерными повторными парциальными приступами» [16, 17], «тяжелый рефрактерный эпилептический статус вследствие предполагаемого энцефалита» [14], «идиопатическая катастрофическая эпилептическая энцефалопатия» [1], «вновь начавшийся рефрактерный эпилептический статус» [25], «разрушающая эпилептическая энцефалопатия детей школьного возраста» [11]. В последние годы для обозначения данного синдрома предлагаются определения «фебрильный инфекционно-обусловленный эпилептический синдром» [22]; «ФОРЭЭ детей школьного возраста» [12, 13].

Приводим собственное клиническое наблюдение.

Пациент А., мальчик 7 лет, заболел остро. 18.12.10 появились катаральные явления в носоглотке, головная боль, общая слабость и повышение температуры до 39,5 °С. Был установлен диагноз острой респираторной вирусной инфекции, по поводу которой проводилось симптоматическое лечение. На 6-й день состояние резко ухудшилось: ребенок стал вялым, заторможенным, перестал отвечать на вопросы, преимущественно лежал на одном боку. Экстренно был госпитализирован в диагностическое отделение Детской республиканской клинической больницы Казани. При поступлении состояние тяжелое: положение вынужденное лежа на боку, оглушенность, заторможенность. Менингиальный синдром (ригидность шейных мышц, симптом Кернига, запрокидывание головы в положении на боку, общая гиперестезия, светобоязнь). Отмечались двусторонний мидриаз, левосторонний центральный гемипарез с повышением сухожильных и периостальных рефлексов слева. Периодически возникали эпизоды психомоторного возбуждения.

В этот же день появились фокальные эпилептические приступы длительностью до 30 с с замиранием, нарушением дыхания, поворотом головы и глаз в стороны, тоническим напряжением то правой, то левой руки; оперкулярным компонентом, нистагмом и вегетативной окраской (пятна Труссо, слезотечение). Частота приступов постепенно увеличилась до 20 в сутки.

На основании данных анамнеза и клинической картины было предположено наличие у больного острого вирусного менингоэнцефалита и начата терапия: дегидратационная (диакарб), антибактериальная (цефтриаксон), гормональная (дексаметазон, затем - метипред по 200 мг внутривенно капельно и далее преднизолон в дозе 1-1,5 мг/кг/сут); антиэпилептическая (конвулекс 25 мг/кг/сут); иммуномодулирующая (иммуноглобулин внутривенно 0,4 мг/кг).

На фоне лечения к 19-му дню болезни была отмечена положительная динамика: снизилась частота эпилептических приступов до единичных в течение дня, уменьшилась выраженность менингиального синдрома, парез в левых конечностях регрессировал. Ребенок стал более активным, взором следил за окружающими, но спонтанная речь отсутствовала.

Отмечались поведенческие нарушения. Мама ребенка отмечала, что «сын как бы не узнает ее, пребывает не с ней», внимание его не привлекается, на свое имя не откликается, продуктивному контакту недоступен, обращенную к нему бытовую речь не осмысливает, не выполняет вербальных инструкций. Двигательно беспокоен, встает, совершает гимнастические движения, вытягивается «в струну», периодически совершает спонтанные организованные движения по типу эхопраксии: хлопает в ладоши, принимает вычурные позы. Совершает неадекватные действия: просовывает руку под памперс и потом обнюхивает ее. Иногда издает отдельные звуки, слоги, на лице появляется гримаса. На попытку привлечь внимание сжал руку в кулак, размахивает им, полуулыбка на лице. Вследствие указанных нарушений поведения мальчик был консультирован психиатром, установлено доминирование поведенческих и когнитивных нарушений в виде психоза с полиморфной симптоматикой с преобладанием делириозного и кататонического синдромов.

К 35-му дню болезни состояние ребенка улучшилось, снизилась частота эпилептических приступов до единичных фокальных в течение дня на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты (конвулекс) по 25 мг/кг/сут и гормональной терапии (преднизолон 25 мг/сут). Также уменьшились признаки аутизации, купировались симптомы кататонии. Продолжилось восстановление психических функций: стал говорить отдельные слова, короткие фразы, появились попытки самостоятельно есть, одеваться, пользоваться предметами обихода, собирать пазлы, начал узнавать близких.

На 56-й день болезни ребенок был выписан домой с заключительным диагнозом: постинфекционный аутоиммунный менингоэнцефалит с выраженными поведенческими нарушениями, делирием в остром периоде, кататоническим синдромом и мутизмом, симптоматической фокальной эпилепсией, двусторонней негрубой пирамидной недостаточностью преимущественно слева.

При поступлении в анализах крови была выявлена лейкопения. На ЭЭГ регистрировалась диффузная эпилептическая активность с региональной акцентуацией в правой височно-центрально-теменной области. МРТ головного мозга, исследование ЦСЖ с полимеразной цепной реакцией на вирусы простого герпеса и цитомегаловирусную инфекцию патологии не выявили. Данных о инфекционной патологии, иммунной недостаточности и эндокринной патологии не выявлено. Другие исследования и лабораторные показатели также не выявляли патологических изменений.

В процессе наблюдения и лечения обследования проводились в динамике. Через 3 нед от дебюта болезни на ЭЭГ было зарегистрировано региональное замедление ритмов в левой височно-лобной области. На МРТ головного мозга (рис. 1) через 1 мес от начала заболевания появились единичные очаговые изменения в субкортикальных отделах левой теменной области и паравентрикулярно.

Рисунок 1. МРТ головного мозга пациента А. Признаки очаговых изменений в субкортикальных отделах левой теменной области и паравентрикулярно в виде единичных очагов.

С февраля по май 2011 г. у пациента сохранялись фокальные приступы с ороалиментарными автоматизмами до 2-3 раз в неделю. Мальчик продолжал получать конвулекс (25 мг/кг/сут) и гормональную терапию (преднизолон) 25 мг/сут с постепенным уменьшением дозы по 5 мг 1 раз в неделю. После отмены преднизолона к маю 2011 г. фокальные моторные приступы участились до 2-3 раз в день и стали более выраженными: сопровождались аурой в виде неприятных ощущений в области живота, беспокойством, замиранием, возникли амбулаторные автоматизмы и дистоническая установка правой руки, поворот глаз влево, а затем адверсия головы и глаз вправо, адверсия туловища вправо, гиперсаливация. После приступа больной был дезориентирован. Повышение дозы конвулекса до 45 мг/кг/сут видимого эффекта не дало. К лечению был добавлен трилептал в дозе 35 мг/кг/сут, на этом фоне приступы могли отсутствовать в течение 5-10 дней. Затем приступы начинались вновь с постепенным учащением до 6-12 раз в день. В сентябре 2011 г. конвулекс был заменен на топирамат (75 мг/сут) с постепенным повышением дозы до 7,5 мг/кг/сут в комбинированной терапии с трилепталом (35 мг/кг/сут). С октября 2011 г. приступы стали носить серийный и волнообразный характер с постепенным учащением в течение нескольких дней (до статусного течения), и вместо трилептала был назначен финлепсин ретард (30 мг/кг/сут) в комбинации с топамаксом (7,5 мг/кг/сут). Эффект от лечения оказался незначительным. С февраля 2012 г. к данной терапии был добавлен фенобарбитал по 0,08 г 3 раза в день и отмечена положительная динамика в виде снижения частоты приступов до единичных в течение месяца, однако сохранялись поведенческие нарушения в виде периодической немотивированной агрессии и когнитивные расстройства (ухудшение памяти, нарушение мышления и снижение способности к концентрации внимания).

Через 1 год после начала заболевания в неврологическом статусе выявлялся синдром правосторонней пирамидной недостаточности, интеллектуальное снижение с эмоционально-волевыми нарушениями и астеноневротическим синдромом. В этот срок на ЭЭГ сна регистрировалось замедление основного ритма, периодическое ритмическое бифронтальное замедление, периодическое ритмическое замедление в левой лобно-височной области (рис. 2).

Рисунок 2. Замедление основной активности, периодическое ритмическое замедление бифронтально и в левой лобно-височной области.
Выявлялась мультифокальная эпилептическая активность, доминирующая в левой лобной, височной, теменной, центральной, затылочной областях и правой лобной областях (рис. 3).
Рисунок 3. Региональная эпилептическая активность в левой височно-центрально-теменной области.
На МРТ головного мозга сохранялись мелкие единичные очаги повышения сигнала в перивентрикулярном белом веществе лобной и теменной доли слева; незначительная асимметрия боковых желудочков; корковая субатрофия больших полушарий мозжечка.

Обсуждение

Клиническая картина острого энцефалитоподобного заболевания с дебютом частых фокальных эпилептических приступов, имеющих тенденцию к статусному течению, сопровождающихся психическими расстройствами в виде делирия и прогрессирующим нарушением умственного развития, характерна для ряда неврологических заболеваний. Прежде всего необходимо исключить острый вирусный энцефалит. В представленном наблюдении отсутствие клинических внецеребральных проявлений, характерных для вирусного энцефалита, изменений клеточного состава крови и ЦСЖ, отрицательных результатов вирусологических исследований и соответствующих изменений на МРТ позволили исключить данную патологию [20].

Следует провести дифференциальную диагностику с энцефалопатией Хашимото (ЭХ) ввиду высокой эффективности ее своевременно начатого лечения. ЭХ описана впервые в 1966 г. и является редкой гетерогенной по патогенезу энцефалопатией детей [2]. Характерны сходные клиническая картина с острым началом болезни, повторными резистентными к терапии фокальными или генерализованными эпилептическими приступами (у 70-80% пациентов), развитие эпилептического статуса (у 10-20%). Выражены психические нарушения в виде спутанности сознания и галлюцинаций, а также прогрессирующий когнитивный дефицит. Отсутствуют указания на инфекционные, токсические, метаболические, неопластические процессы. В неврологическом статусе возможны очаговые неврологические симптомы. Лабораторные анализы крови, мочи, ЦСЖ без патологии. На ЭЭГ регистрируется региональная эпилептическая активность, МРТ патологии не выявляет. Характерная особенность ЭХ - повышение титра антитиреоидных антител в крови при эутиреозе или незначительном гипотиреозе, однако несвойственная для ЭХ трансформация в эпилептическую энцефалопатию позволяет исключить ее в приведенном наблюдении. При лечении ЭХ эффективны кортикостероиды, что обусловливает ее название - стероидзависимая энцефалопатия, сочетающаяся с аутоимунным тиреоидитом [24].

Похожая клиническая картина наблюдается и при паранеопластическом лимбическом энцефалите (ЛЭ). Это иммунное заболевание, чаще встречающееся у взрослых, но описано и у детей [4]. Патогенез ЛЭ предполагает наличие аутоантител к потенциалзависимым кальциевым каналам (VGKCs), а также некоторым протеинам, входящим в состав комплексов потенциалзависимых кальциевых каналов. Помимо ЛЭ, наличие данных антител может вызывать нейромиотонию у взрослых и некоторые виды эпилептической энцефалопатии у детей. В клинической картине ЛЭ регистрируются фокальные приступы, чаще исходящие из височных областей, нарушение памяти, аффективные нарушения. Лабораторно в ЦСЖ выявляются аутоантитела к VGKC, глутамат-декарбоксилазе и онконевральные антитела [21]. На МРТ определяется билатеральное поражение медиальных височных долей и мультифокальное поражение головного мозга. Успешность лечения зависит от вида антител. Иммуномодулирующая терапия (внутривенное введение иммуноглобулина) может быть эффективна в лечении ЛЭ. Ежемесячная внутривенная пульс-терапия метилпреднизолоном может быстро снизить частоту приступов до полной клинической ремиссии и уменьшить выраженность когнитивных нарушений наряду со снижением уровня антител к VGKCs [3, 6, 10].

Недавно описанный синдром эпилепсии у женщин вследствие мутации гена Protocadherin 19 (PCDH 19), расположенного в хромосоме Xq22 [19], также может рассматриваться при дифференциальной диагностике ФОРЭЭ. Клиническая картина данных синдромов сходна - характерно острое начало заболевания после перенесенной инфекции с повышением температуры, рано начавшейся резистентной фокальной эпилепсией в сочетании с задержкой умственного развития и поведенческими нарушениями, резистентность к антиэпилептической терапии. Синдром PCDH 19 развивается только у девочек в возрасте от 6 до 38 мес и протекает с более выраженными аутистическими нарушениями. Вместе с тем возможно и нормальное когнитивное развитие. Основным диагностическим критерием является тестирование на мутацию гена PCDH 19. При ФОРЭЭ дебют болезни обычно наблюдается в раннем школьном возрасте, чаще у мальчиков, заболевание протекает более тяжело, с выраженными когнитивными и психическими нарушениями и моторным дефицитом.

Анализируя историю болезни нашего пациента, клиническую картину дебюта и динамики развития заболевания, лабораторные исследования, мы пришли к предположению о ФОРЭЭ [25]. Для нее характерно острое развитие инфекционного заболевания неизвестной этиологии с фебрильной температурой и катаральными явлениями [8]. Наряду с появлением частых фокальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией, переходящих в рефрактерный эпилептический статус, возможно появление миоклонических подергиваний в лице [11, 17]. Состав крови и ЦСЖ в норме, отсутствуют метаболические, иммунные и эндокринные изменения [15]. Вначале на ЭЭГ определяется паттерн «вспышка-угнетение», и далее регистрируется региональная, мультирегиональная и генерализованная эпилептиформная активность. По ЭЭГ приступы чаще исходят из височных областей и распространяются на лобные [11]. МРТ головного мозга в острую фазу болезни не выявляет изменений [5]. У некоторых пациентов регистрируются очаги гиперинтенсивности, преимущественно в височных областях, островке и базальных ганглиях [22], вероятно, возникающие в результате продолженной региональной эпилептической активности. Возможно развитие диффузных атрофических изменений коры головного мозга. Биопсия мозга в некоторых случаях выявляет глиоз без признаков перенесенного энцефалита. Лечение антиэпилептическими препаратами и имуносупрессивная терапия не всегда эффективны [5, 14], возможен положительный эффект от кетогенной диеты [11]. В острый период ФОРЭЭ широко используется иммуномодулирующая терапия.

Прогноз при ФОРЭЭ неблагоприятный, смертность достигает 30% [9, 22]. Сразу после острого начала заболевания развивается фармакорезистентная эпилепсия с прогрессирующей задержкой умственного развития и поведенческими нарушениями [7, 11]. Только в единичных случаях очаговый неврологический дефицит отсутствует.

Патогенетические механизмы ФОРЭЭ изучены недостаточно. На сегодняшний день рассматриваются несколько версий ее патогенеза. Предполагается, что ФОРЭЭ развивается вследствие перенесенного энцефалита неизвестной этиологии [9]. Версия аутоиммунного патогенеза, допускающая использование иммуномодулирующей и иммуносупрессивной терапии этого синдрома, достаточно аргументирована [18, 22]. У части пациентов были выявлены олигоклональные антитела к глутаматдекарбоксилазе, некоторым участкам рецепторов глутамата [5, 8, 16], VGKCs [6]. Вместе с тем наличие указанных аутоантител не является специфическим для ФОРЭЭ.

Отметим, что сочетание эпилепсии и аутоиммунного процесса описано и при некоторых других неврологических заболеваниях. Основной причиной дебюта эпилептических приступов и развития заболевания при особых видах эпилепсии (синдром Веста и Леннокса-Гасто, фармакорезистентные фокальные эпилепсии) и иммунологических заболеваний, протекающих с эпилептическими приступами (энцефалит Расмуссена), является наличие специфических антифосфолипидных, антикардиолипидных, антинуклеарных, В2-гликопротеиновых антител, а также аутоантител к глутаматдекарбоксилазе и VGKCs. Специфический спектр антител также вызывает развитие других неврологических заболеваний (церебральная атаксия и эпилепсия, опсоклонус-миоклонус синдром, ЭХ, детское аутоиммунное нейропсихиатрическое заболевание со стрептококковой инфекцией). При всех этих состояниях в крови и ЦСЖ определяются иммунологические маркеры, и эпилептические приступы входят в клиническую картину заболевания [18].

Кроме того, воспалительный процесс также может провоцировать возникновение или учащение эпилептических приступов вследствие выброса глутамата, цитокинов, простагландинов, комплемента, интерлейкина, фактора опухолевого роста [18, 23]. Это в свою очередь провоцирует эпилептический процесс с изменением функции ионных каналов, повышает нейрональную возбудимость, способствует проконвульсивному, возбуждающему и нейротоксическому эффекту [7, 13].

Не исключается также роль генетической предрасположенности к каналопатиям при возникновении ФОРЭЭ. Начало приступов после перенесенного инфекционного заболевания позволяет предположить наличие у пациентов скрытых форм метаболических или митохондриальных заболеваний. Установлено, что фебрильная температура может быть триггером повышения возбудимости нейронов и кардиомиоцитов у пациентов с мутациями натриевых каналов [13].

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что необходимость новых исследований патогенеза ФОРЭЭ, разработка критериев диагностики этого синдрома и сходных состояний чрезвычайно важны для эффективной дифференцированной терапии и предотвращения фатальных исходов в остром периоде заболевания.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail