Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества (ЗМППМ), или синдром Коппола-Дюлака (malignant migrating partial seizures in infancy - MMPSI, Coppola-Dulac syndrome) являются редкой возрастзависимой эпилептической энцефалопатией младенческого возраста, которая характеризуется дебютом в возрасте до 6 мес жизни, множественными практически непрерывными электроэнцефалографическими и электроклиническими мигрирующими мультифокальными приступными паттернами с вовлечением различных независимых отделов обоих полушарий, задержкой психомоторного развития, резистентностью к противоэпилептическим препаратам (ПЭП) и тяжелым прогнозом. Данный синдром предположительно относится к симптоматическим неокортикальным фокальным эпилепсиям.

ЗМППМ описаны сравнительно недавно. Первые 3 публикации, касающиеся клинического описания данного заболевания, были представлены G. Coppola и соавт. [6] в 1995 г.; затем F. Gerard и соавт. [8] и K. Okuda и соавт. [12]. E. Veneselli и соавт. [15] обобщили предшествующие наблюдения и пополнили их тремя собственными. В 2005 г. O. Dulac [7] обобщил опыт наблюдения 20 пациентов, 9 девочек и 11 мальчиков (самый большой в мире по числу верифицированных случаев), в парижской клинике Saint Vincent de Paul. А E. Marsh и соавт. [10] в том же году сообщили еще о 6 случаях ЗМППМ. Представленные клинические наблюдения продемонстрировали эпилептологам всего мира новый эпилептический синдром, отличный от ранее описанных форм младенческих эпилептических энцефалопатий.

В настоящее время в мировой литературе описано, по-видимому, менее 100 случаев ЗМППМ. Тем не менее число публикаций неуклонно растет в последние годы. Очевидно, данное заболевание встречается чаще, чем диагностируется ввиду малой известности среди клиницистов. По данным автора настоящей статьи [3], в структуре 267 случаев с дебютом эпилептического статуса (ЭС) до 3-летнего возраста группа детей с ЗМППМ составила 13 (4,9%) человек, а в структуре 147 случаев младенческого ЭС - 8,8%.

Цель исследования - изучение клинической и электроэнцефалографической картины у детей с ЗМППМ, определение характера приступов и особенностей ЭЭГ-паттернов посредством видео-ЭЭГ-мониторирования, наблюдение пациентов в динамике и определение вариантов течения заболевания, а также оценка эффективности антиэпилептической терапии.

В исследование были включены 19 младенцев, 10 мальчиков и 9 девочек, удовлетворяющих клинико-ЭЭГ-критериям синдрома ЗМППМ, проходивших обследование и лечение в Республиканской детской клинической больнице за шестилетний период (2005-2011).

Всем пациентам в стационаре было проведено видео-ЭЭГ-мониторирование в состоянии бодрствования и по ходу дневного сна длительностью от 1 до 10 ч, а также видео-ЭЭГ-мониторирование в динамике (от 4 до 11 раз). Исследования были проведены с использованием прибора портативного видео-ЭЭГ-мониторинга Энцефалан-видео на базе мобильного регистратора ЭЭГ РМ-ЭЭГ-19/26 Энцефалан-РМ («Медиком МТД», Таганрог).

Нейровизуализационные исследования (КТ, МРТ) проводились с применением компьютерного томографа Somatom CR («Siemens») и магнитно-резонансного томографа Signa Infinity GE (1,5 Тл в отделении лучевой диагностики упомянутой выше больницы).

Семейный анамнез по эпилепсии ни у одного из пациентов не был отягощен. В 11 (57,9%) случаях ЗМППМ отмечен симптоматический характер эпилепсии, а остальные 8 (42,1%) случаев были расценены как криптогенные. Среди этиологических факторов церебральные дисгенезии отмечены только у 2 (10,5%) из 19 пациентов - девочек с лиссэнцефалией-пахигирией и полимикрогирией.

В 1 (5,3%) случае микст-формы ЗМППМ и ранней миоклонической энцефалопатии (РМЭ) отмечалась ризомелическая точечная остеохондродисплазия из пероксисомной группы болезней обмена. У 2 (10,5%) детей было смешанное гипоксически-ишемическое и инфекционное поражение ЦНС за счет микст-инфекций (цитомегаловирус, уреаплазма, хламидии). В остальных 6 (31,6%) случаях отмечено тяжелое перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС.

Возраст пациентов к периоду дебюта приступов варьировал от 1 сут постнатальной жизни до 6 мес жизни. У 5 (26,3%) пациентов судороги отмечались с первых суток постнатальной жизни, у 5 (26,3%) пациентов они развились на 2-4-е сутки, у 2 (10,5%) младенцев - на 2-й и 3-й неделе жизни, в 4 (21,1%) случаях - на 3-м месяце, в 2 (10,5%) - к 4-му месяцу и у 1 (5,3%) младенца - к 6-му месяцу жизни.

Клинически отмечены высокая частота и выраженный полиморфизм эпилептических приступов (см. таблицу).

Наиболее частым типом приступом в дебюте заболевания были тонические спазмы - у 6 (31,6%) пациентов, приступы апноэ с цианозом - у 4 (21,1%), тонические версивные приступы - у 3 (15,7%), в 3 (15,7%) случаях отмечен дебют с миоклонических приступов. В 1 (5,3%) случаев ЗМППМ дебютировали с офтальмо-тонических приступов, также в 1 (5,3%) - с диалептических и в 1 (5,3%) - с генерализованных тонико-клонических приступов (ГТКП).

В неврологическом статусе у детей с ЗМППМ отмечалась высокая представленность разных нарушений: высокий порог стигматизации отмечен у 11 (57,9%) пациентов, у 6 (31,6%) отмечались явления микроцефалии, атрофия зрительных нервов была у 14 (73,7%) больных, нарушения глазодвигательной иннервации - у 7 (36,8%), нарушения иннервации лицевой мускулатуры - у 9 (47,3%). Нарушения со стороны иннервации бульбарной группы отмечались у всех пациентов; при этом у 11 (57,9%) детей эти нарушения носили характер псевдобульбарного, а у 8 (42,1%) - бульбарного синдрома. У всех пациентов с ЗМППМ наблюдались изменения со стороны мышечного тонуса:

у 12 (63,2%) в виде диффузной мышечной гипотонии и у 7 (36,8%) по типу гипертонуса. Тяжелые двигательные нарушения в виде тетрапареза сформировались у всех детей. Неврологические нарушения у 11 (57,9%) больных были выражены с момента рождения, у 8 (42,1%) при криптогенных случаях они развивались на фоне появления приступов, но при этом они были склонны к неуклонному прогрессированию у всех пациентов. У всех детей была отмечена также тяжелая задержка психомоторного развития с регрессом приобретенных навыков.

Было установлено, что на ЭЭГ в развернутой стадии заболевания фоновая биоэлектрическая активность практически отсутствовала и была полностью замещена продолженными иктальными паттернами в виде спайков, пилообразных α- и θ-волн и быстрых пик-волновых комплексов. На начальных стадиях заболевания в интериктальной записи наряду с диффузным замедлением основной активности отмечались региональные или мультирегиональные эпилептиформные разряды с формированием в итоге паттерна множественных независимых фокусов спайков. В большинстве случаев ЗМППМ - у 14 (73,7%) пациентов - изначально был сформированным паттерн множественных независимых фокусов спайков (MISF) с трансформацией в ЗМППМ по мере учащения эпилептических приступов и приобретения ими мигрирующего статусного характера. В 5 (26,3%) случаях изначально отмечались монофокальные формы эпилепсии с последующим присоединением дополнительных очагов, появлением новых типов приступов и учащением иктальных явлений вплоть до ЭС.

Наряду с «классической» ЭЭГ-картиной ЗМППМ наблюдались атипичные микст-варианты, представлявшие собой наложение паттерна продолженного мигрирующего мультирегионального ЭС на «супрессивно-взрывной» тип ЭЭГ с диффузными полипик-волновыми разрядами (рис. 1-3).

При нейровизуализации дисгенетические пороки развития ЦНС были обнаружены только у 2 (15,4%) детей в виде лиссэнцефалии-пахигирии и полимикрогирии.

У 8 (42,1%) младенцев с криптогенными случаями ЗМППМ отмечались лишь негрубые субатрофические изменения, иногда в сочетании с умеренной задержкой темпов миелинизации. У оставшихся 9 (47,3%) пациентов присутствовал широкий спектр гипоксически-ишемических поражений ЦНС в виде перивентрикулярной лейкомаляции, явлений парасагиттального некроза Шугани, диффузной корково-подкорковой атрофии (мозг типа «грецкого ореха») - у 7 (36,8%) пациентов, а у 2 (10,5%) отмечалась изолированная височная атрофия.

Динамическое наблюдение пациентов с ЗМППМ позволило выделить следующие формы этой патологии:

1) «классическая» форма (7 больных) в виде ярко выраженного ЭС мигрирующих мультифокальных приступов, крайне фармакорезистентная, с неблагоприятным прогнозом для статусных приступов и жизни; 2) микст-форма - сочетание ЗМППМ и РМЭ (5 пациентов) с сочетанием электро-клинических характеристик ЗМППМ, но также наличием в клинической картине фрагментарного «летучего» миоклонуса и «супрессивно-взрывного» паттерна с полипик-волновыми разрядами на ЭЭГ; 3) «умеренная», или «мягкая», форма (5 больных) с последовательной эволюцией из монофокальной формы в PE-MISF (парциальная эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков на ЭЭГ) в «развернутую» картину ЗМППМ, но с возможным обратным регрессом на фоне комбинированной антиэпилептической терапии и урежением приступов; 4) «стертая» форма (2 пациента), протекающая в виде только «минимальных» моторных приступов, ингибиторных (тормозных) приступов, множественных иктальных паттернов во сне, приводящих к пробуждениям. Данная форма обусловливает грубую задержку развития у младенцев, но без применения методики видео-ЭЭГ-мониторинга остается нераспознанной.

Согласно данным мировой литературы, младенцы обоих полов в равной степени подвержены заболеванию, что согласуется с нашими собственными данными. Большинство случаев дебютирует на 1-м месяце жизни (63,1% в представленном исследовании). Заболевание дебютирует в возрастном интервале от 1 нед [8] до 7 мес жизни [6], в среднем - в возрасте около 3 мес. По данным E. Marsh и соавт. [10], дебют приступов варьирует в диапазоне от 1 сут до 3 мес (в среднем - 25 дней).

Согласно наблюдениям O. Dulac [7], в большинстве случаев в структуре первого приступа отмечается моторный компонент в одной из конечностей или половине тела, и у 50% пациентов - вторичная генерализация. Тем не менее при начале заболевания приступы могут оставаться нераспознанными, особенно в случаях вегетативной манифестации (эпизоды апноэ, короткие замирания с цианозом или покраснением). Начальный период заболевания обычно длится от 1 нед до 3 мес (в среднем в течение 45 дней). В этот период приступы еще могут оставаться достаточно редкими, например 1 раз в неделю.

В возрастном интервале от 24 дней до 10 мес (в среднем в 4,5 мес) приступы становятся очень частыми и полиморфными, обычно сохраняя фокальные черты. Они обычно приобретают кластерный (серийный) характер; становится отчетливо заметно отставание младенцев в психическом и моторном развитии. Клиническая манифестация приступов может проявляться адверсией головы и глаз в сторону, латерализованными подергиваниями глазных яблок, фиксацией взора, клоническими подергиваниями век, тоническим напряжением или клониями в одной конечности или по гемитипу, тоническими аксиальными спазмами, жевательными или сосательными движениями, явлениями апноэ, покраснением лица, гиперсаливацией и вторично - генерализованными приступами [6]. У больных может отмечаться циклолептическое течение приступов, которые возникают в течение 2-5 дней непрерывно, затем появляется несколько «светлых» дней с отсутствием или редкими приступами [7].

Важную роль в диагностике ЗМППМ играет видео-ЭЭГ-мониторинг, который позволяет выявить корреляцию между локализацией иктального паттерна и клиническими характеристиками приступа. Так, иктальный паттерн в лобной области вызывает клинические явления в виде тонического напряжения или клонических подергиваний конечностей контралатерально; возможны ипсилатеральные автоматизмы или возникает картина версивного приступа с альтернирующими тоническими феноменами и формированием позы по типу «фехтовальщика». Иктальный ЭЭГ-паттерн, локализованный в перироландической области, проявляется контралатеральным клонусом губ, языка, мимической мускулатуры, гиперсаливацией. Височные иктальные паттерны клинически проявляются широким «застывшим» взглядом (феномен «staring»), ороалиментарными автоматизмами. Паттерны, исходящие из коры затылочной доли, коррелируют с латерализованными клоническими подергиваниями глазных яблок и девиацией головы. В случаях теменной локализации возможна неспецифическая двигательная активность; иногда создается впечатление, что ребенок как бы «прислушивается» к своим внутренним ощущениям. Указанные явления контрастируют со сложившимся мнением об отсутствии четкой клинико-электроэнцефалографической корреляции фокальных иктальных паттернов у детей младенческого возраста и свидетельствуют скорее об обратном. Следует иметь в виду, что многие приступы плохо заметны визуально и часто остаются нераспознанными родителями и медицинским персоналом. В частности, это такие «минимальные» приступы, как кратковременные задержки дыхания, эпизоды закрывания глаз либо отведения глаз в сторону, эпизоды покраснения лица и др. Лишь видео-ЭЭГ-мониторинг позволяет доказать эпилептический генез данных пароксизмальных феноменов [2, 4].

Для детей с ЗМППМ характерны выраженные неврологические нарушения, возникающие с рождения: тяжелый центральный тетрапарез, нередко протекающий с мышечной гипотонией в аксиальной и конечностной мускулатуре [6], микроцефалия, страбизм, атетоидные гиперкинезы [10]. Большинство пациентов не могут самостоятельно передвигаться, сидеть, а в тяжелых случаях контролировать вертикальное положение головы, пить и глотать пищу. Во всех случаях отмечаются умственная отсталость, обычно тяжелой степени; зрительная агнозия [7].

При ЗМППМ типичным является диффузное замедление фоновой активности. Эпилептиформные нарушения в самом начале болезни являются редкими. Затем, по мере развития заболевания, мультирегиональные спайки отмечаются во всех случаях. А когда приступы становятся очень частыми, интериктальная активность практически не определяется [7, 13].

Иктальные ЭЭГ-паттерны в развернутой картине ЗМППМ вовлекают разные области коры больших полушарий в ходе последовательно возникающих приступов, которые могут перекрывать друг друга в случаях, когда еще не завершился иктальный паттерн в одной области, но уже возник такой же паттерн, исходящий из другого коркового отдела. Может отмечаться сложная картина, сочетающая на одной эпохе постприступные изменения в одном регионе коры головного мозга, инициальный иктальный паттерн в другой области и развернутый иктальный паттерн в третьей. Вероятно, исключительно за счет миграции иктального паттерна пациенты способны длительно пребывать в состоянии ЭС фокальных приступов без развития угрожающего для жизни отека головного мозга [2, 4].

Согласно данным мировой литературы, большинство случаев ЗМППМ расцениваются как криптогенные. Атрофические изменения при нейровизуализации неспецифичны и в дальнейшем усугубляются вследствие постоянных эпилептических приступов [6, 10].

ЗМППМ - форма эпилепсии, резистентная к терапии и характеризующаяся серьезным прогнозом. Базовые, старые и новые препараты в различных комбинациях, а также стероидные гормоны оказываются неэффективными [7]. Вместе с тем O. Dulac [7] наблюдал аггравацию приступов у данной категории больных на фоне лечения препаратами карбамазепина и вигабатрином. J. Perez и соавт. [14] сообщают, что в 2 случаях ЗМППМ была отмечена временная ремиссия приступов на фоне комбинации стирипентола и высоких доз клоназепама. K. Okuda и соавт. [12] сообщили об эффективности применения бромистого калия.

Приступы при ЗМППМ резистентны к кетогенной диете. Хирургическое лечение ЗМППМ представляется нецелесообразным ввиду диффузного характера поражения мозга и отсутствия четкого локального структурного дефекта [7].

В случаях ЗМППМ, представленных в данном наблюдении, монотерапия не оказывала существенного эффекта на течение заболевания. Ни одного пациента не удалось полностью избавить от эпилептических приступов.

В 11 (57,9%) случаях антиэпилептическая терапия была полностью неэффективной, снижение приступов более чем на 50% отмечалось у 6 (31,6%) пациентов и у 2 (10,5%) было отмечено их снижение более чем на 75%. Относительно эффективными были комбинации вальпроатов с барбитуратами и бензодиазепинами. С учетом наличия бульбарных и псевдобульбарных нарушений предпочтение отдавалось таким формам вальпроатов, как депакин хроносфера и депакин сироп в дозировках 30-100 мг/кг. Из препаратов бензодиазепиновой группы наибольшей эффективностью обладал фризиум в дозировке 1 мг/кг.

У 2 пациентов позитивный эффект был отмечен на фоне комбинаций с леветирацетамом (кеппрой), в 1 случае - улучшение на фоне комбинации бензодиазепинов с топираматом. У 1 пациента было отмечено урежение приступов на фоне применения бромида натрия (30 мг/кг). Применение препаратов карбамазепинового ряда, суксилепа, фенитоина и руфинамида не оказывало существенного эффекта. Гормональная терапия давала лишь временный умеренный позитивный эффект в 8 случаях, а в 5 была абсолютно неэффективной.

При экстренном купировании ЭС, а это в первую очередь касалось гемиконвульсивного ЭС и ЭС ГТКП при ЗМППМ, бензодиазепины (реланиум, мидазолам) оказывали по большей части (12 больных, или 63,2%) лишь временный эффект, либо были полностью неэффективны (7 больных, или 36,8%). Позитивный эффект давало применение гаммаоксибата в дозе 100-150 мг/кг со скоростью 400 мг/мин, а также тиопентала натрия болюсно в дозе 4 мг/кг в течение 2 мин с последующей инфузией 0,2 мг/кг/мин. Однако на фоне отмены отмечалась реактивация клинико-электроэнцефалографических иктальных паттернов. У 3 пациентов с ЗМППМ существенный позитивный эффект в купировании ЭС и стабилизации клинической симптоматики оказывали инъекционные вальпроаты, особенно в случаях тонико-вегетативных приступов с эпизодами апноэ с аггравацией на фоне применения бензодиазепинов [5]. Рекомендуемые дозы вальпроатов составляли 25 мг/кг в виде быстрой внутривенной инфузии в течение 5 мин с последующей поддерживающей инфузией - 2 мг/кг/ч.

В заключение можно отметить, что ЗМППМ являются третьим типом возрастзависимой младенческой эпилептической энцефалопатии, наряду с такими ранними энцефалопатиями, как синдромы Айкарди и Отахара и Веста. Известно, что при последнем кора головного мозга более склонна к генерации эпилептического возбуждения, мигрирующего от одной области коры к другой, без четкой межрегиональной организации [7, 11].

Учитывая, что термин ЗМППМ характеризует данную форму эпилепсии скорее как симптомокомплекс, предлагается к обсуждению следующее название: «злокачественная эпилепсия младенчества с мигрирующими мультифокальными приступами», возможно более полно отражающее суть заболевания. С учетом вкладов ученых - впервые описавшего данную форму эпилепсии - G. Coppola и O. Dulac предлагается также следующая дефиниция: синдром Коппола-Дюлака (Coppola-Dulac syndrome) [9].

В лечении младенческого ЭС инъекционные вальпроаты являются рациональной альтернативой препаратам бензодиазепиновой группы [1]. Наличие нарушений со стороны бульбарной иннервации, повышенного риска нарушений со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем у пациентов с ЭС является относительным противопоказанием к применению бензодиазепинов и дополнительным показанием к применению вальпроатов (депакин для инъекций), особенно в случаях тонико-вегетативных приступов, сопровождающихся апноэ с брадиаритмией [5]. Следует особо подчеркнуть, что инъекционные вальпроаты применяются строго внутривенно, в противном случае отмечаются некрозы окружающих тканей. В базовой антиэпилептической терапии эпилепсии у детей с наличием бульбарных и псевдобульбарных нарушений предпочтение отдается таким формам вальпроатов, как депакин хроносфера и депакин сироп.