Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы. Адекватное лечение эпилепсии позволяет добиться прекращения приступов у 70% больных [1—6, 12, 13, 18, 19]. Один из самых эффективных противоэпилептических препаратов (ПЭП) — вальпроевая кислота. Она ингибирует потенциал-зависимые натриевые каналы, а также воздействует на ГАМКергическую систему путем ингибирования ГАМК-трансаминазы — фермента, расщепляющего гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), и повышения активности декарбоксилазы глутаминовой кислоты — фермента, участвующего в синтезе ГАМК. Оригинальным препаратом вальпроевой кислоты является депакин, а его наиболее эффективной и хорошо переносимой лекарственной формой, обеспечивающей постоянную концентрацию уровня вальпроата в крови, — депакин хроно. Препарат эффективен при всех типах эпилептических приступов и формах эпилепсии. Следует подчеркнуть, что депакин — наиболее часто применяемый препарат при синдромах идиопатической генерализованной эпилепсии [2, 5, 7, 8, 11, 14—16, 20, 22, 24—26].

Результаты широкомасшатабного и отвечающего всем требованиям доказательной медицины исследования SANAD (Standard and New Antiepileptic Drugs) показали [9, 21], что для больных генерализованной и недетерминированной эпилепсией вальпроат остается препаратом выбора. Сравнительный анализ показал, что вальпроат переносится достоверно лучше, чем топирамат, а по времени достижения ремиссии он более эффективен, чем ламотриджин.

Вместе с тем в настоящее время получены многочисленные клинические данные об эффективности депакина при фокальной (парциальной) эпилепсии [10, 15, 20, 25]. Однако эти данные, как правило, были получены в исследованиях на ограниченном контингенте больных, что обусловило целесообразность проведения многоцентрового клинического исследования эффективности и переносимости депакина хроно при парциальной эпилепсии. Исследование носило обсервационный характер и было проведено в условиях обычной клинической практики. Почти 1200 взрослых и 800 детей были включены в многоцентровое исследование, выполненное в 16 странах [17].

Аналогичное по дизайну открытое проспективное несравнительное многоцентровое исследование VIPe-1 было проведено в Российской Федерации. Целью российского исследования VIPe-1, результаты которого приводятся в данной статье, явилось получение дополнительных данных по безопасности и эффективности вальпроата пролонгированного действия в качестве первой монотерапии у пациентов с парциальной эпилепсией.

Исследование-наблюдение включило пациентов в 45 центрах (Москва, Московская область, Санкт-Петербург, Ленинградская область, Мурманск, Нижний Новгород, Пермь, Самара, Казань, Ростов-на-Дону, Краснодар, Екатеринбург, Тюмень, Новосибирск, Иркутск, Челябинск, Уфа). В него были включены 299 пациентов, 148 (49,5%) мужчин и 151 (50,5%) женщина, средний возраст — 30,3±12,3 года.

Критериями включения являлись: возраст старше 18 лет; наличие вновь выявленной или недавно диагностированной парциальной эпилепсии; как минимум 2 парциальных приступа со вторичной генерализацией или без нее на протяжении последних 6 мес; необходимость начала противоэпилептической монотерапии первого ряда (разрешалось предварительное непродолжительное лечение бензодиазепинами). Пациенты, включенные в исследование, должны были быть способны заполнять дневники регистрации приступов эпилепсии, а также, по мнению исследователя, быть способны пройти весь период участия в исследовании; обязательным условием было подписание формы информированного согласия. Женщины детородного возраста должны были использовать надежные средства контрацепции. Критериями исключения являлись: острый или хронический гепатит, а также любой тяжелый гепатит, особенно лекарственный, в личном или семейном анамнезе; гепатопорфирия; гиперчувствительность к вальпроатам; неэпилептические приступы в анамнезе; активная нейроинфекция, демиелинизирующее и любое другое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое, по мнению исследователей, могло прогрессировать в ходе исследования (пациенты с небольшими опухолями мозга на ранних стадиях могли быть включены); алкоголизм или наркомания в анамнезе; беременность и кормление грудью; участие пациента в любом другом исследовании лекарственных препаратов как минимум за 30 дней до первого визита.

У всех включенных в исследование больных имели место парциальные приступы, в том числе вторично-генерализованные — у 74,6%, простые парциальные — у 54,2%, сложные парциальные — у 39,5%. Сочетание нескольких типов парциальных приступов наблюдалось у 60,5% больных. У всех пациентов диагностирована парциальная эпилепсия, из них симптоматическая — у 50,2%, криптогенная — у 37,8%, идиопатическая — у 5,0%. В 7,0% случаев форма парциальной эпилепсии не была установлена. Наиболее частыми причинами симптоматической эпилепсии являлись: черепно-мозговая травма, перенесенные в детстве заболевания, опухоли головного мозга (оперированные). Согласно клинической картине и/или электроэнцефалографической (ЭЭГ) характеристике приступов, эпилептогенная зона у 42,5% пациентов располагалась в височной доле, у 29,8% — в лобной, у 10,3% — в других отделах мозга. Локализация эпилептогенного очага не была установлена у 17,4% больных. При включении в исследование у 74 (24,7%) пациентов были зарегистрированы сопутствующие заболевания, в том числе заболевания сердечно-сосудистой системы, в основном артериальная гипертензия, — у 33 (11,0%), пищеварительной системы, в основном холецистит, — у 14 (4,7%), нервной системы — у 13 (4,3%), опорно-двигательного аппарата — у 8 (2,7%).

Начальная суточная доза депакина хроно составляла 10—15 мг/кг, затем доза титровалась до оптимальных концентраций. У пациентов, не принимающих других ПЭП, дозу депакина хроно увеличивали постепенно каждые 2—3 дня, чтобы достичь оптимальной примерно в течение недели. У больных, принимавших ПЭП, ранее оптимальная доза депакина хроно достигалась постепенно примерно в течение 2 нед. При этом доза предыдущего препарата уменьшалась, а затем его прием прекращался. Обычно оптимальная суточная доза депакина хроно составляла 20—30 мг/кг. Однако если эпилептические приступы не прекращались, возможно было дальнейшее повышение дозы.

Данное исследование было проведено как открытое проспективное несравнительное международное многоцентровое послерегистрационное исследование-наблюдение. Его продолжительность составляла 6 мес. Проводились визиты: включения больного в исследование (0-й визит), через 8 нед (1-й визит), 3 мес (2-й визит) и по окончании исследования через 6 мес (3-й визит). Первичной переменной эффективности являлась частота ремиссии или доля пациентов, не имевших приступов к 6-му месяцу лечения (на протяжении, как минимум, 3 мес до момента его окончания). Вторичными переменными эффективности были: пропорция пациентов, закончивших 6-месячный период исследования; общая оценка врача-невролога (CGI); частота ремиссии, или доля пациентов, не имевших приступов к 6-му месяцу лечения (на протяжении, как минимум, 3 мес до момента его окончания), оцененная в соответствии с типом приступов и этиологией эпилепсии. Безопасность препарата оценивалась по частоте нежелательных явлений; учитывались их тяжесть и связь с принимаемым препаратом.

Статистический анализ результатов был проведен для двусторонней гипотезы, уровень статистической значимости составлял 0,05. Количественные переменные описывались в виде среднего значения, ошибки среднего, стандартного отклонения, медианы, экстремальных значений; качественные переменные — в виде частот и процентов.

Большинство больных (97,3%) завершили исследование согласно протоколу; 2 пациента были потеряны для наблюдения, 3 не завершили исследование из-за недостаточной эффективности препарата, 1 — из-за несоблюдения протокола, 2 — по другим причинам.

Больные, как правило, были комплаентны. Всего в 11 (3,7%) случаях отмечено нарушение режима приема исследуемого препарата.

Через 6 мес лечения ремиссия наступила у 197 из 299 пациентов (65,9%; 95% доверительный интервал — 60,2—71,2%). При анализе частоты наступления ремиссии у больных с разными парциальными приступами было установлено, что при различных типах приступов частота ремиссии, достигнутой к концу исследования, существенно не отличалась (табл. 1).

Таблица1

Была также изучена доля больных в ремиссии в зависимости от этиологии парциальной эпилепсии (табл. 2).

Таблица2

]]>

Как отмечено выше, 6-месячный период исследования завершили 97,3% пациентов. При анализе по шкале CGI на фоне лечения у 219 из 299 (73,3%) пациентов наблюдалось выраженное или значительное улучшение состояния. При этом у 203 (67,9%) больных имело место выраженное или значительное улучшение состояния и не было зарегистрировано побочных эффектов. В 16 (5,4%) случаях также наблюдалось выраженное или значительное улучшение, но были отмечены побочные эффекты, не оказывающие значительного влияния на активность пациентов.

У 58 из 299 (19,4%) пациентов наблюдалось умеренное или частичное улучшение состояния в результате проводимой терапии, из них у 52 (17,4%) не было зарегистрировано побочных эффектов, а у 6 (2,0%) были отмечены побочные явления, не оказывающие значительного влияния на активность пациентов. У 8 (2,7%) пациентов наблюдалось минимальное или незначительное улучшение состояния при отсутствии побочных эффектов.

У 10 (3,3%) пациентов состояние не изменилось или ухудшилось. У 6 (2,0%) пациентов, у которых за время лечения состояние не изменилось или ухудшилось, при этом не наблюдалось побочных эффектов, у 2 (0,7%) больных этой группы побочные эффекты не оказывали значительного влияния на активность, а еще у 2 (0,7%) — значительно на нее влияли. Для 4 из 299 (1,3%) пациентов оценка состояния по CGI не была проведена.

Важно отметить, что подобная положительная динамика наблюдалась на достаточно умеренных дозах препарата: на 1-м визите она составляла 1147,2 ±362,3 мг, на 2-м — 1350,2±394,9 мг, на 3-м — 1479,0±448,7 мг.

Следует отметить очень хорошую переносимость депакина хроно. У 92% больных нежелательных явлений не наблюдалось. Нежелательные явления, связанные с приемом исследуемого препарата, были зарегистрированы у 19 из 299 (6,4%) пациентов, не связанные с приемом исследуемого препарата — у 5 (1,7%). При этом нежелательные явления легкой степени были отмечены у 16 (5,4%) больных, средней степени — у 8 (2,7%), все такие явления были связаны с приемом исследуемого препарата.

Таким образом, нежелательные явления были зарегистрированы только у 8,0% пациентов, в том числе увеличение массы тела — у 5 (1,7%), выпадение волос — также у 5 (1,7%), тошнота — у 4 (1,3%).

Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 1 (0,3%) пациентки. У 32-летней женщины на 8-й неделе лечения развилась стойкая тромбоцитопения. Исследуемый препарат был отменен.

Проведенное исследование продемонстрировало, что депакин хроно эффективен в монотерапии у пациентов с парциальной эпилепсией, о чем свидетельствует анализ как первичных, так и вторичных критериев эффективности. Через 6 мес лечения ремиссия наступила у 65,9% больных, что близко к данным, полученным в проведенном ранее проспективном обcервационном исследовании эффективности вальпроатов у взрослых [15]. Следует отметить, что в отмеченном выше исследовании J. Jedrzejczak и соавт. [17] частота ремиссии у взрослых была 72,7%, что достаточно близко к величинам, полученным в нашей стране. Этими авторами, также как и M. de Silva и соавт. [10], отмечены еще более высокие показатели ремиссии у детей.

Следует подчеркнуть, что подавляющее большинство больных (97,3%) завершили исследование согласно протоколу. Безусловно, высокой комплаентности способствует удобство применения депакина хроно — один раз в сутки.

При анализе частоты наступления ремиссии было установлено, что при различных типах парциальных приступов частота ремиссии, достигнутой к концу исследования, была достаточно близка и составляла от 56 до 75% (несколько выше у больных со вторично-генерализованными приступами), и лишь в небольшой группе из 7 человек с простыми и сложными парциальными приступами она составляла 46,7%. Сопоставление с исследованием J. Jedrzejczak и соавт. [17] не представляется возможным, так как в цитируемой работе анализ частоты ремиссии при разных типах приступов проводился в группе, состоявшей из пациентов всех возрастов, в том числе детей. Высокий процент ремиссии выявлен при симптоматической и криптогенной эпилепсии, а также при неустановленной форме парциальной эпилепсии (64—76%). Полученные в настоящем исследовании данные о ремиссии всего у 33% больных с идиопатической парциальной эпилепсией следует интерпретировать с осторожностью в связи с гетерогенностью и небольшой численностью данной группы; известно, что эта форма парциальной эпилепсии характеризуется, как правило, благоприятным прогнозом, и вальпроаты таким больным показаны [6, 7, 23].

При анализе по шкале CGI у большинства пациентов (73,3%) наблюдалось выраженное или значительное улучшение состояния на фоне лечения депакином хроно, при этом у 67,9% выраженное или значительное улучшение состояния не сопровождалось побочными эффектами терапии.

Переносимость препарата была очень хорошей — у 92% больных нежелательных явлений не наблюдалось, а серьезное нежелательное явление было зафиксировано лишь у 1 пациентки. Важно отметить, что это наблюдение подтверждает данные литературы о высокой эффективности и хорошей переносимости относительно невысоких доз депакина хроно — в настоящем исследовании дозы препарата были умеренными, 1479,0±448,7 мг к 3-му визиту [11, 14, 18, 26].

В соответствии с рекомендациями Всемирной противоэпилептической лиги [12], целью лечения эпилепсии является достижение ремиссии при минимальном количестве нежелательных явлений. Проведенное широкомасштабное мультицентровое, максимально приближенное к клинической практике, проспективное исследование подтвердило высокую эффективность и очень хорошую переносимость депакина хроно в монотерапии у взрослых пациентов с парциальной эпилепсией.