Клюшник Т.П.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия

Андросова Л.В.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия

Симашкова Н.В.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия

Зозуля С.А.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия

Отман И.Н.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия

Коваль-Зайцев А.А.

Состояние врожденного и приобретенного иммунитета у детей с психотическими формами расстройств аутистического спектра

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(8): 41-45

Просмотров : 53

Загрузок : 4

Как цитировать

Клюшник Т. П., Андросова Л. В., Симашкова Н. В., Зозуля С. А., Отман И. Н., Коваль-Зайцев А. А. Состояние врожденного и приобретенного иммунитета у детей с психотическими формами расстройств аутистического спектра. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(8):41-45.

Авторы:

Клюшник Т.П.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия

Все авторы (6)

Расстройства аутистического спектра (РАС) характеризуются нарушением психического развития, аутистической формой контактов с окружающими, расстройствами речи, моторики, стереотипностью деятельности и поведения, приводящими к социальной дезадаптации [1]. По данным разных авторов, частота их колеблется от 4-5 [18] до 50-100 случаев на 10 000 детей [14].

Клинические исследования аутизма, проведенные в Научном центре психического здоровья РАМН в 1984-2010 гг. [1, 5-7], показали, что в 61% случаев РАС представлены психотическими формами: детский психоз (ДП) - 35%, атипичный детский психоз (АДП) 16%, психотические формы синдрома Ретта, Мартина-Белл, Дауна и др. - 10%. В целом, для аутистического ДП вне рамок шизофрении (F84.0) характерен благоприятный исход в 84%, в то время как для эндогенного АДП характерно прогредиентное злокачественное течение болезни с ранним формированием олигофреноподобного дефекта (в первые 3-4 года болезни). Такой психоз может быть отнесен к детской шизофрении (F20.8).

В настоящее время расстройства аутистического спектра активно изучаются в биологическом аспекте. Среди них большое место занимают иммунологические работы. Они показали вовлеченность в патогенез аутистических расстройств иммунных механизмов с явлениями активации как врожденного, так и приобретенного иммунитета [3, 6]. Известно, что филогенетически более древний врожденный иммунитет обеспечивает неспецифическую санацию с помощью своих клеточных (моноциты/макрофаги, гранулоциты, натуральные киллеры) и гуморальных (белки острой фазы воспаления, система комплемента, интерфероны, лизоцим) компонентов. Приобретенный (адаптивный) иммунитет основан на свойствах Т- и В-лимфоцитов избирательно отвечать на чужеродные антигены посредством синтеза антител/аутоантител и образования специфической иммунной памяти. Реализация иммунного ответа с участием врожденного и приобретенного иммунитета, происходит при посредничестве цитокинов [19]. Расстройства функционирования каждого из указанных компонентов иммунной системы могут привести к появлению патологических иммунных эффектов. Так, неконтролируемая активация врожденного иммунитета может вызвать повреждение собственных тканей организма и способствовать развитию аутоиммунных патологических реакций [13, 15].

Цель настоящего исследования - изучение энзиматической активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), функциональной активности α1-протеиназного ингибитора ( 1-ПИ), а также содержания С-реактивного белка (СРБ), являющихся маркерами воспаления, и уровня аутоантител к фактору роста нервов (аАТ-ФРН) и основному белку миелина (аАТ-ОБМ) в сыворотке крови детей с ДП и АДП в манифестном приступе (острая стадия заболевания), а также на этапе ремиссии или ее становления. В задачи работы входило также установление связи между иммунологическими и клиническими показателями.

Материал и методы

Исследование выполнено в лаборатории молекулярной биохимии (рук. - д.м.н. Т.П. Клюшник) и отделе по изучению проблем детской психиатрии с группой исследования детского аутизма (рук. - д.м.н. Н.В. Симашкова) Научного центра психического здоровья РАМН (дир. - акад. РАМН, профессор А.С. Тиганов).

Обследованы 62 пациента детского возраста (3-12 лет) с психотическими формами расстройств аутистического спектра.

Критериями включения больных в исследование были возраст пациентов - 3-12 лет, наличие расстройства аутистического спектра по МКБ-10, наличие манифестного острого развернутого психотического приступа - ДП (F84.02), в рамках детского аутизма (F84.0), эндогенного атипичного детского психоза (F84.11), в рамках атипичного аутизма (F84.1) или детской шизофрении (F20.8).

Критериями исключения являлись непсихотические формы РАС (синдром Аспергера, синдром Каннера, атипичный аутизм при генетических синдромах Мартина-Белл, Ретта, Дауна, Ангельмана); другие психотические формы РАС при установленных формах генетической патологии с умственной отсталостью (синдром Мартина-Белл, Ретта, Дауна, Ангельмана и др.), клинические и лабораторные признаки наличия острых и хронических инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

По особенностям психического состояния пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 40 пациентов с ДП (F84.02), 23 из которых обследовались в состоянии психоза, 17 - в состоянии ремиссии или ее становлении. Во 2-ю группу вошли 22 пациента с АДП (F84.11), 17 из которых находились в периоде психотического приступа и 5 - в стадии ремиссии или ее становлении. В табл. 1 приведено распределение больных в группах по полу, из нее видно, что среди обследованных преобладали мальчики.

Контрольную группу составили 27 соматически и психически здоровых детей, сопоставимых по возрасту и полу с пациентами основных групп.

Состояние больных в период обследования характеризовалось выраженностью психопатологической симптоматики в приступах с преобладанием нозологически неспецифических кататонических расстройств.

В 1-й группе у 32 больных имели место манифестные кататонические приступы, в ⅓ случаев они возникали аутохтонно, в ⅔ - на фоне психогении в первые 3 года жизни на фоне диссоциированного дизонтогенеза или нормального развития. Они у большинства больных начинались с продуктивных кататонических расстройств гиперкинетического характера, которые и в дальнейшем занимали ведущее место в психозе. Больные были возбуждены, однообразно бегали по кругу или по прямой, подпрыгивали на месте, раскачивались в положении стоя и сидя, карабкались наверх по телу матери или по мебели с «ловкостью обезьяны», совершали стереотипные движения (атетоз, потряхивания кистями, хлопки). Речь была смазанной с персеверациями, контаминациями, вербегерациями, эхолалиями. В 8 случаях психоз манифестировал полиморфными приступами, в структуре которых кататонические расстройства сочетались с аффективными.

В ремиссии после кататонических приступов отмечались гипердинамический синдром как вторичное негативное расстройство на выходе из кататонии; когнитивный дизонтогенез с нарушением внимания, замедленностью скорости протекания мыслительных процессов, моторной неуклюжестью в сочетании с хорошим развитием познавательной активности. Аутизм утрачивал позитивную составляющую и уменьшался в среднем до 33 баллов (легкий/умеренный аутизм по CARS[1]).

Во 2-й группе у 22 больных манифестные регрессивно-кататонические приступы возникали аутохтонно на фоне аутистического дизонтогенеза на 2-3-м году жизни (чаще в 14-18 мес). Начинались они с углубления аутистической отрешенности с быстрым присоединением регресса (речь, игры, навыки опрятности, аппетит). Кататонические расстройства, преимущественно в форме двигательных стереотипий, возникали вслед за негативными (аутистические и регрессивные) на фоне астении. В кистях рук отмечались движения древнего архаического уровня: «моющего», складывающего, потирающего типа, битье по подбородку, взмахи руками как крыльями. Длительность приступов составляла 4,5-5 лет. Если развивались ремиссии, то они были кратковременными, низкого качества, с сохранением кататонических стереотипий. Аутизм как первичный негативный симптом дефицита отмечался у больных на всем протяжении болезни в тяжелой форме (в среднем 46 баллов по CARS). Регресс, кататония, тяжелый аутизм способствовали формированию необратимого олигофреноподобного дефекта. Все больные были необучаемы.

Выраженность аутизма в психозе в обеих группах в среднем по шкале выраженности детского аутизма (CARS) [22] составляла 37 баллов, что соответствует нижней границе тяжелого аутизма. При психиатрическом обследовании в качестве дополнительного инструмента использовали шкалу психологообразовательного профиля (Psychoeducation Profile - РЕР) [21][2].

Иммунологические показатели определяли в сыворотке крови, взятой из пальца. Забор крови проводили на второй день после поступления больных в клинику или при амбулаторном обследовании. Образцы сохранялись при –20 °С в течение 1-2 нед до исследования.

Активность ЛЭ (показатель дегрануляционной активности нейтрофилов) определяли энзиматическим методом с использованием специфического субстрата N-терт-бутокси-карбонил-аланин-β-нитрофениловый эфир (BOC-Ala-ONp) и оценивали в нмоль/мин·мл [2], функциональную активность α1-ПИ - спектрофотометрическим методом и оценивали в ИЕ/мл [4]. Количество С-реактивного белка (СРБ) определяли твердофазным иммуноферментным анализом с использованием набора реактивов (ИМТЕК, Россия) и оценивали в мг/л. Для определения уровня аАТ-ФРН и аАТ-ОБМ использовали иммуноферментный анализ [3]. Титр антител оценивали в единицах оптической плотности (ед.опт.пл.), каждый образец исследовали параллельно в двух пробах.

Статистическая обработка данных была проведена с помощью статистической программы Statistica 6.0 (для Windows, StatSoft., Inc., USA). Вычислялись средние значения исследуемых показателей и стандартные отклонения от среднего (М±SD).

Результаты и обсуждение

В табл. 2 приведены результаты определения иммунологических показателей в сыворотке крови детей 1-й и 2-й групп в манифестном приступе.

Из приведенных данных следует, что в обеих группах пациентов активность ЛЭ и α1-ПИ, а также содержание СРБ достоверно повышено по сравнению с контролем. Однако достоверных различий между группами пациентов по перечисленным выше показателям, характеризующим состояние врожденного иммунитета, не выявлено, что подтверждает нозологическую неспецифичность данных показателей.

В группе пациентов с АДП, но не с ДП, выявлено достоверное повышение уровня антител к нейроантигенам по сравнению с контролем, что свидетельствует о том, что атипичный детский психоз ассоциирован не только с активацией врожденного иммунитета, но также характеризуется выраженным аутоиммунным компонентом к нейроантигенам. Это положение также подтверждается при определении доли гипериммунных сывороток (сыворотки, в которых уровень аутоантител превышает значение М+2δ контрольной группы) в группах пациентов с АДП и ДП. Среди пациентов с АДП количество гипериммунных сывороток к ФРН составляло 53% (9 человек), в группе с ДП - 8,7% (2) (χ2=7,51, р=0,0061). 55,5% гипериммунных сывороток в группе АДП было отмечено у детей с дефектом развития.

При анализе связи между иммунологическими и клиническими показателями в общей группе больных была выявлена отрицательная корреляционная связь между активностью ЛЭ и оценкой по субшкале «взаимоотношения» шкалы РЕР (r=–27, p<0,03). Выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем аутоантител к ФРН и суммарной оценкой как по аутистическим, так и когнитивным шкалам РЕР (r=–0,34, p<0,01 и r=–0,28, p<0,03 соответственно), а также между уровнем аутоантител к ФРН и оценкой по субшкалам: «аффект» (r=–0,30, p<0,02); «взаимоотношение» (r=–0,39, p<0,002); «использование материала» (r=–0,36, p<0,005); «сенсорные модели» (r=–0,28, p<0,03); «речь» (r=–0,27, p<0,04); «имитация (подражание)» (r=–0,35, p<0,006); «мелкая моторика» (r=–0,34, p<0,009); «зрительно-двигательная координация» (r=–0,30, p<0,02); «вербальная зона» (r=–0,28, p<0,03). Выявленные отрицательные корреляции свидетельствуют, что чем выше уровень аутоантител и активность ЛЭ, тем значительнее выражены аутистические и когнитивные расстройства у пациентов. Это положение подтверждается также выявленной положительной корреляцией между уровнем аутоантител к ФРН и оценкой степени аутизма по шкале CARS у пациентов, находящихся в острой стадии заболевания (r=0,34, p<0,03).

В табл. 3 приведены результаты определения иммунологических показателей в сыворотке крови детей с АДП и ДП в стадии ремиссии или ее становления.

Из приведенных данных видно, что наблюдалось снижение активности ЛЭ в обеих группах пациентов по сравнению с активной стадией заболевания. Это снижение, однако, не достигало контрольных значений в группе пациентов с АДП: активность ЛЭ у них оставалась достоверно повышенной по сравнению с контролем и группой пациентов с ДП. Активность (уровень) белков острой фазы воспаления (α1-ПИ и СРБ) у пациентов с АДП и ДП в стадии ремиссии также были достоверно повышены по сравнению с контролем, что, вероятно, находит клиническое отражение в сохранении резидуальных кататонических явлений при АДП и нажитого синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) на выходе из кататонии при ДП. Пациенты с АДП в стадии ремиссии характеризуются также повышенным по сравнению с контролем уровнем аутоантител к ОБМ. Уровень аутоантител у пациентов с ДП в стадии ремиссии практически не отличается от контроля. Вероятно, повышенные по сравнению с контролем значения иммунологических показателей у пациентов в стадии клинической ремиссии или ее становления отражают течение сохраняющегося, но менее активного патологического процесса.

Таким образом, выявленная в работе повышенная дегрануляционная активность нейтрофилов (высокая активность ЛЭ в стадии обострения заболевания), вероятно, является неспецифическим ответом врожденного иммунитета на патологические процессы в ЦНС, характерные для всех пациентов с психотическими формами аутистических расстройств. Можно предположить, что одним из возможных факторов, активирующих нейтрофилы, является повышенное количество иммунных комплексов в периферической крови вследствие увеличенного поступления в кровяное русло мозговых антигенов в результате тканевой альтерации. Эти иммунные комплексы взаимодействуют с Fc-рецепторами лейкоцитарных клеточных мембран, активируя лейкоциты, что является одним из звеньев воспалительного процесса. Не исключено также, что в процесс активации нейтрофилов вносят свой вклад и антигены другой природы, например инфекционной или алиментарной [11]. Наличие элементов воспалительного процесса при психотических аутистических состояниях подтверждается и повышением в крови других воспалительных маркеров, в частности 1-ПИ и СРБ, выявленное в настоящем исследовании. Выделяясь во внеклеточное пространство, ЛЭ может вызвать значительную деструкцию структурных элементов собственных соединительных тканей, так как основными мишенями ее протеолитического действия являются эластин и коллаген [10, 20, 23]. Данные биологические свойства определяют патогенетическую роль этого фермента в повреждении сосудистых структур и увеличении сосудистой проницаемости [8, 9, 12, 24], в данном случае сосудов гематоэнцефалического барьера. В связи с этим есть основание полагать, что высокая активность ЛЭ в крови больных с аутистическими расстройствами может также сказаться на состоянии указанного барьера, обусловив повышение его проницаемости для различных субстратов, мозговых антигенов и может способствовать улучшению доставки лекарств к соответствующим мишеням. Необходимо отметить, что мозговые антигены при контакте с иммунной системой воспринимаются как «чужие», поскольку освобождаются из тканей, лежащих «забарьерно» (барьером в данном случае служит ГЭБ), что приводит к стимуляции синтеза соответствующих антител.

В соответствии с изложенным предположением появление более высоких уровней аутоантител к нейроантигенам у больных с АДП по сравнению ДП можно объяснить более массированным выходом в кровяное русло нейроантигенов. В этих условиях несвязанные нейроантигены активируют систему приобретенного иммунитета к выработке антител, необходимых для их нейтрализации.

Такое объяснение согласуется с общими законами корпоративного взаимодействия звеньев иммунной системы в осуществлении защитных реакций: если чужеродные агенты (в данном случае нейроантигены) невозможно элиминировать санационными механизмами врожденного иммунитета, то активируется приобретенный [16, 17].

Установленные корреляции позволяют полагать, что аутоиммунные реакции к нейроантигенам связаны с тяжестью поражения психической деятельности при психических формах аутистических расстройств.

При ремиссии или ее становлении наблюдается снижение степени активации как врожденного, так и приобретенного иммунитета.

Таким образом, представленные в работе результаты свидетельствуют, что при относительно благоприятных по исходу психотических формах аутистических расстройств (ДП) имеет место преимущественно активация врожденного иммунитета (увеличение активности ЛЭ и повышение уровня острофазных белков). Более тяжелое поражение психической деятельности, характерное для эндогенного АДП, сопровождается признаками активации как врожденного, так и приобретенного иммунитета (увеличение уровня аутоантител к нейроантигенам в периферической крови больных).

Выявленные различия в уровне аутоантител к нейроантигенам между АДП и ДП в момент развития психотического приступа являются дополнительным подтверждением их нозологической самостоятельности [5]. Эти показатели могут использоваться в качестве дополнительного лабораторного диагностического критерия, различия же в иммунологических показателях в острой фазе заболевания и ремиссии могут использоваться также для определения качества ремиссии.

[1] Шкала CARS (Childhood Autism Rating Scale [22]) является диагностической и применяется для выявления детей с РАС и дифференциации их от страдающих другими нарушениями развития. Оценка основывается на анализе 15 аспектов поведения: «общение» (отношения с окружающими)», «подражание», «эмоциональный ответ», «моторика, координация движения», «игра (использование предметов)», «адаптация к изменениям», «зрительный контакт», «реакция на слуховые раздражители», «вкус, обоняние и осязание», «страх и тревожность», «вербальная коммуникация», «невербальная коммуникация», «уровень активности», «уровень и постоянство интеллектуальных ответов», «общее впечатление». Каждый из 15 параметров имеет 4-балльную оценку (от 1 до 4 баллов), возможные итоговые суммарные оценки могут варьировать от 15 до 60 баллов. Итоговая оценка в диапазоне от 15 до 29 баллов соответствует отсутствию аутизма, 30-36 баллов - легкому/умеренно выраженному аутизму, 37-60 баллов - тяжелому.

[2] Шкала РЕР включает тесты по 7 сферам психической деятельности ребенка: «подражание», «восприятие», «тонкая моторика», «крупная моторика», «зрительно-двигательная координация», «исполнительные когнитивные функции», «вербальные когнитивные функции». Наряду с указанной оценкой, РЕР позволяет оценить выраженность аутистических расстройств по 5 аутистическим сферам: «аффект», «взаимоотношения», «использование материала», «сенсорные модели», «речь».

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail