Ровно 100 лет назад Л.О. Даркшевич указал, что в числе возбудителей болезней, при которых развивается гнойный менингит, «чаще всего приходится констатировать нахождение» следующих микроорганизмов: «стафилококка, стрептококка, пневмококка Frankelевского, Weichselbaumовского диплококка», «иногда Fridlenderовскую бациллу, бациллу инфлюэнцы, брюшного тифа, Bact. coli, гонококк» [7]. За прошедший век в этом отношении произошло мало изменений. Это подтверждают результаты наших наблюдений, которые представлены в табл. 1.

Сопоставимые с приведенными выше результаты имеются и в других учреждениях. Так, в соответствии с данными о бактериальных болезнях с менингитом у детей 0-14 лет в Санкт-Петербурге (без учета собственно менингококковой инфекции) было выявлено, что «этиология не была установлена» в 56,7% случаев [10]. По данным учреждений, работающих на клинической базе в инфекционной клинической больнице №2 Москвы, суммарные показатели лабораторного подтверждения бактериальных болезней с менингитом за последние годы ухудшились - 70,0% [5] в 2006 г. против 86,3% [11] в 2001-2003 гг. Более полно соответствующие данные по разным авторам приведены в табл. 2.

В целом, судя по имеющейся литературе [5, 13, 23], лабораторного подтверждения диагноза не было получено в 13,7-52,8% случаев. Иногда бактериологическое исследование затягивается на неопределенное время [4, 22]. Следует согласиться с Н.Я. Покровской [20], что количество бактериологически не подтвержденных форм заметно возрастает в связи с ранним амбулаторным лечением антибиотиками. Вероятно, отчасти этим фактом были обусловлены низкие показатели подтверждения бактериальных инфекций с гнойным менингитом в 90-е годы: 30-40% по региону Москвы [19], 12-46% [13], 22,9-43,3% [14] в ряде городов РФ. И.С. Королева и соавт. [12] установили, что у пациентов с синдромом гнойного менингита при поступлении в стационар в 57,5% образцов спинномозговой жидкости (СМЖ) не содержалось антибактериальных препаратов, в 11,25% случаев определялись низкие, в 21,25% - высокие и в 10,0% - очень высокие (16,0-100,0 ЕД/мл) концентрации антибиотиков.

Цель исследования состояла в уточнении роли и места бактериологического исследования при бактериальных инфекциях с синдромом гнойного менингита в аспекте неотложного назначения адекватной терапии.

Наблюдали 281 взрослого больного, клиническая характеристика которого, включая результаты СМЖ, была дана в предыдущей статье [24].

Распределение числа бактериологически подтвержденных случаев по группам леченных нами больных отражено в табл. 1 и приведено по возбудителям в табл. 3.

Рассмотрим выделенные группы больных с учетом возбудителей инфекций в связи с лечением.

Менингококковая инфекция была установлена у 38 больных, из которых у 21 было начато лечение пенициллином в дозе 20-24-36 млн ЕД/сут. 18 пациентов после улучшения состояния на 2-3-й день были переведены в специализированный стационар; 1 больной выписан на 8-й день после санации СМЖ (цитоз 248/3, лимфоцитарный, белок 0,264 г/л); 1 - на 17-й день (к 11-му дню цитоз у него снизился до 280/3, но оставался нейтрофильным, с высоким (3,3 г/л) содержанием белка). Умер 1 больной 90 лет на 6-й день осложненного течения (кровоизлияние в мозговой слой надпочечников, массивное субарахноидальное кровоизлияние).

Чтобы снизить вероятность побочных явлений, в частности нарастания проявлений шока у больных с менингококкемией, которые достаточно часто развиваются при лечении массивными дозами пенициллина [21], 9 больных согласно существующим рекомендациям лечились левомицетин-сукцинатом по 2,0 г 3 раза в день [18]. Из них 5 пациентов поступили на 2-й, 1 - на 3-й и 1 - на 4-й день болезни в тяжелом состоянии: сыпь пятнисто-папулезная, местами сливная с геморрагическим компонентом на коже лица, туловища и конечностей. АД у 6 пациентов было 60-70/40-50 мм рт.ст. Сознание сохранялось ясным. Были умеренно или резко выражены менингеальные знаки. 1 больная с улучшением переведена через 1 сут в профильный стационар, 1 больной выписан на 8-й день в состоянии выздоровления. Однако 7 больных 23-69 лет в этой группе умерли (в 6 случаях - в 1-е сутки) в связи с развившейся острой надпочечниковой недостаточностью.

8 пациентов, которым назначались цефалоспорины (у 5 цефтриаксон по 2,0 г 3 раза), были переведены через 1-3 дня в другой инфекционный стационар.

В целом летальность у больных менингококковой инфекцией остается высокой (21,1%), несмотря на своевременно начатое адекватное лечение.

Больных с поражением ЛОР-органов и гнойным менингитом в нашей выборке было 42. У 10 из них были выделены различные возбудители на 1-й неделе болезни: на 1-3-й (у 6), 4-5-й (у 2) и 7-8-й (у 2 больных) день. Рост пневмококка, стрептококка и гемофильной палочки был получен при бактериологическом посеве СМЖ, золотистого стафилококка и кишечной палочки - только при посеве крови. Пневмококки и стрептококки у этих больных также были обнаружены при микроскопии СМЖ, а у 3 больных пневмококки и у 1 стрептококки - в реакции латекс-агглютинации. Из числа больных, у которых инфекция была подтверждена лабораторно, у 4 с гнойным отитом и 4 с гнойным гемисинуситом нейтрофилы в камере покрывали все поля зрения, белок был 1,65 (у 1) - 3,3 - 6,6 г/л, у 1 больного цитоз составлял 448/3 (85% нейтрофилов), белок - 0,33 г/л. При исследовании СМЖ у 1 больной, оперированной по поводу гаймороэтмоидита, которая в течение 6 дней до поступления получала антибиотики, цитоз составлял 680/3 (57% лимфоцитов), белок - 3,3 г/л. Остальные больные, даже при явном гноетечении из ушей, гнойных выделениях из носа, при болях в горле и температуре 40°С получали амбулаторно только симптоматическое лечение.

В стационаре 25 больным был назначен цефтриаксон по 2,0 г 3 раза внутривенно (в сочетании с гентамицином по 240 мг/сут - 4 пациентам, ампициллином по 12 млн ЕД/сут - 1, амиксином по 1,5 г/сут - 1), 16 пациентам - пенициллин в суточной дозе 20-24 млн ЕД (у 3 одновременно цефтриаксон, у 2 - амиксин, у 1 - гентамицин). Не получала антибиотики больная с хроническим оперированным гайморитом и лимфоцитарным цитозом 685/3, заболевание которой трактовалось лечащим врачом как «серозный менингит».

34 больных этой группы для дальнейшего наблюдения и возможного оперативного вмешательства по поводу синусита или отита были переведены в специализированные ЛОР-отделения многопрофильных больниц (24 пациента - на 1-2-е сутки, 10 - на 3-6-е). 3 больных были выписаны в связи с отказом от дальнейшего лечения, 4 - после санации СМЖ (на 9-13-й и 24-й день). Умер 1 больной 28 лет на 4-е сутки с гнойным гемисинуситом, осложнившимся сепсисом. Ввиду указанных особенностей в целом оценка эффективности антибиотикотерапии у больных с гнойным менингитом рино- и отогенного происхождения не проводилась.

При бактериальных инфекциях с менингитом неменингококковой природы (см. табл. 3) были выявлены: пневмококки - при микроскопии СМЖ (у 18 из 21 больного), в реакции латекс-агглютинации (у 15), при посеве ликвора (у 15) на 1-3-й (у 13), 4-6-й (у 8) день болезни (при этом у 18 пациентов нейтрофилы густо покрывали все поля зрения, у 3 цитоз был 1240-2560/3), стрептококки - гемолитические, группы А (у 2), негемолитические (у 3) при посеве СМЖ с цитозом от 872/3 до «все поля зрения» на 1-2-й (у 3), 4-6-й (у 2 больных) день болезни. У 1 больного стрептококки были обнаружены при микроскопии ликвора. Стафилококки, листерии (при цитозе 910-2860/3), гемофильная палочка и клебсиелла были выделены при бактериологическом посеве СМЖ в сроки от 3-го до 8-го дня болезни.

Из табл. 4, в которой обобщены данные за 2005-2007 гг. о возбудителях различных внебольничных бактериальных инфекций, протекавших с гнойным менингитом, видно, что в подавляющем большинстве они оказались чувствительными к антибактериальным препаратам основных классов.

При бактериальных инфекциях с менингитом и наличием других очагов диагноз был подтвержден лабораторно в 39,6% случаев. Спектр возбудителей в этих случаях был достаточно широким: диплококки, морфологически сходные с пневмококком, были обнаружены при микроскопии СМЖ у 10 больных; антиген Str. pneumoniae при иммунохимическом исследовании СМЖ - у 10; рост пневмококков при посеве СМЖ - у 9, при посеве крови - у 6; стафилококки были выделены при посевах крови у 4 и обнаружены в гистологических срезах у 1 больной; листерии при посеве СМЖ - у 5 и посеве крови - у 3; клебсиелла - при микроскопии и посеве СМЖ и крови.

Антибиотики (медоцеф, аугментин) до госпитализации получали в течение 2-3 дней 2 больных со стафилококковой инфекцией, 1 больная с листериозом лечилась цефтриаксоном и 1 больной с генерализацией пневмококковой инфекции - тетрациклином; 1 больному пенициллин начал вводиться только при транспортировке в стационар.

В этой группе пневмококки определялись скопически и в реакции латекс-агглютинации при цитозе СМЖ 229-452/3 - у 4, 509-532/3 - у 2 больных, «все поля зрения» - у 4. Рост пневмококка при бактериологическом посеве был получен на 1-3-й (у 2), 5-7-й день болезни (у 7 больных) при тех же параметрах СМЖ, листерий - при цитозе 343-498/3 (у 2) и 2240/3 (у 1) на 7-8-й день, при плеоцитозе 1120-1373/3 (у 2) на 3-й день болезни. Рост золотистого стафилококка при посеве крови получен на 2-й день болезни у больного с цитозом 160/3 и на 6-10-й день у 3 больных с нейтрофильным плеоцитозом от 258/3 до 1680/3.

Для лечения первоначально были применены главным образом цефалоспорины (табл. 5): цефтриаксон и цефазолин по 2,0 г 3 раза, цефотаксим до 12 г/сут.

Продолжительность заболевания среди реконвалесцентов в этой одной из наиболее тяжелых групп бактериальных инфекций с гнойным менингитом составила до 10 дней - у 8, от 11 до 15 - у 8, от 16 до 20 - у 10, от 21 до 30 - у 4 и более 30 - у 6 больных.

Летальный исход имел место соответственно при сроках до 5 (7 умерших), до 10 (7), 11-15 (1), 16-20 (2), 21-30 (1) и более 30 (3) дней развития болезни и госпитализации. Среди умерших на 1-5-й день с момента госпитализации у 5 был выделен пневмококк, у 1 - стафилококк, у 1 - листерия; на 6-10-й день - у 3 был выделен стафилококк, у 2 - пневмококк, у 1 - листерия, у 1 - возбудитель не был установлен; при более поздних (более 11 дней) сроках летального исхода в 4 случаях были выделены листерии и в 3 - пневмококки.

В большинстве случаев, как и при менингококковой инфекции, речь не шла исключительно об отсутствии эффекта антибактериальной терапии. Большое значение в случаях с негативным исходом заболевания, как и при других формах медицинской патологии, имеет тип, тяжесть и течение болезни с учетом реакции заболевания всего организма [3, 21]. Реальные условия клинической практики заставляют учитывать не только различие возбудителей инфекционных процессов, но и многообразие клинических форм (проявлений) данной нозологической единицы, во многом, если не в главном, обусловленное исходным (преморбидным) состоянием здоровья пациента на момент заболевания.

Об особой тяжести течения говорил тот факт, что все больные поступали непосредственно в отделение реанимации, из 21 пациента только 4 были в сознании, 10 - с угнетением сознания (сопор, кома I, II степени), 7 - в состоянии спутанности или оглушения, в том числе 6 - на 1-3-и сутки заболевания. Непосредственными причинами смерти были тяжелый геморрагический синдром у 9 больных (тромбоэмболия легочной артерии, массивное желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияние в надпочечники), отек мозга с вклинением - у 7, у 4 вскрытие не проводилось. В РФ в последние годы у детей молниеносное (сверхострое) течение с развитием отека головного мозга наблюдалось при менинго-, пневмококковой и гемофильной инфекциях соответственно в 36,8 [22] - 20,0-15,0% [6] случаев.

Приведенные данные свидетельствуют, что в такой важной теме, как лечение бактериальных болезней, протекающих с синдромом гнойного менингита, нельзя оставить без внимания методологию. При оценке эффективности антибактериальной терапии сохраняет свое значение замечание А.Ф. Билибина [3]: «Если верно, что причиной инфекционного процесса является патогенный микроб, то совершенно ошибочно думать, что течение инфекционного процесса зависит только от этой причины». Можно согласиться и с другим высказыванием этого же автора, что «при всем своем значении феномен резистентности микробов-возбудителей в деле лечения (при внебольничных инфекциях) явно переоценивается» (цит. [3]).

Менингококки остаются высокочувствительными к действию пенициллина [10, 18, 26] на протяжении 60 с лишним лет с момента его введения в клиническую практику [9, 16, 17, 25]. Только в 1% случаев сообщается о появлении штаммов менингококка, устойчивых к пенициллину (и хлорамфениколу) [10]. При том, что доля менингококков среди возбудителей зарегистрированных случаев бактериальных инфекций с гнойным менингитом составляет 49,2 [8] - 66,0 [19] - 68,1% [1], а штаммы, выделенные в последние годы от больных и носителей, имеют одинаковый генетический профиль [14]. При неосложненном течении менингококковой инфекции с кокцемией может быть достаточным курс монотерапии пенициллином длительностью 7±1 день, при менингококковом менингите - 9±2 дня [22]. Четверть века назад курс лечения этого заболевания пенициллином «при благоприятном течении составлял 5-8 сут» [21].

Другой пример отсутствия резистентности возбудителя к этому антибиотику - сифилис. И здесь пенициллин остается основным средством для лечения форм с поражением оболочек на протяжении десятилетий.

Что касается антимикробных препаратов других групп, то, например, лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза за последние 10 лет отмечена только в 1 случае [2]. По данным этих же авторов, при туберкулезе мозговых оболочек и ЦНС успех в лечении «определяется в первую очередь возможно более ранним началом противотуберкулезной химиотерапии». Следовательно, гораздо важнее оказываются сроки распознавания заболевания.

Сложившаяся практика показывает, что ведущий императив в вопросах лечения остается прежним: антибактериальную терапию нужно назначать сразу после постановки клинического диагноза [17, 18, 21, 22].

Полученные статистические данные свидетельствуют, что длительность антибактериального лечения не связана непосредственно с типом возбудителя и не зависела от результатов бактериологического исследования: как при обычных сроках (до 20 дней), так и в случаях затяжного течения (более 21 дня) практически неизменно соотношение числа больных (1:2) с известным возбудителем и у которых микробный профиль остался неустановленным. Более того, госпитальная летальность за 3 года оказалась более низкой (p<0,05) у больных с бактериальными инфекциями с гнойным менингитом неизвестной природы: из 162 больных умерли 8 (4,9%), а из 119 больных, у которых возбудитель был обнаружен, - 32 (26,9%).

Сравнительные исторические данные о природе возбудителей внебольничных бактериальных инфекций, протекающих с гнойным менингитом, на начало ХХ и ХХI веков показывают, что в возрастной категории старше 15 лет 7 из 9 возбудителей, на которых указывал Л.О. Даркшевич, сохраняют свое значение. При том, что из них, как и 100 лет назад, «чаще всего приходится констатировать» [11] менингококк, пневмококк, стрептококк и стафилококк. Брюшной тиф по частоте случаев заболевания уступил место листериозу, возбудитель которого известен из далекого 1911 г. [15]. Не наблюдалось ни одного случая менингита, обусловленного Neisseria gonorrhoeae. Туберкулез и сифилис с поражением мозговых оболочек - это две особые, отдельные темы в данном вопросе.

У детей при инфекциях с гнойным менингитом в 95% случаев возбудителями являются менингококк, пневмококк и гемофильная палочка [4, 6, 8, 10, 12]. Микробный спектр инфекций у новорожденных отличается преобладанием гемолитического стрептококка, кишечной палочки и листерий [10, 26].

Как справедливо отмечали И.С. Королева и др. [12], нерешенным остается вопрос о выявлении так называемых других (неосновных) возбудителей этих групп заболеваний. Нужны огромные государственные усилия, чтобы собрать достоверный клинический материал по каждой бактериальной инфекции, протекающей с менингитом, что сопряжено с разработкой и реализацией новых подходов к регистрации случаев болезни и учету заболеваемости.