Заболевания спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) представляют собой группу тяжелых аутоиммунных воспалительных демиелинизирующих заболеваний ЦНС, характеризующихся преимущественным поражением зрительных нервов и спинного мозга. Отличительной чертой ЗСОНМ от рассеянного склероза (РС) является патогенез, связанный с аутоантителами (IgG) в первую очередь к аквапорину-4 (AQP4-IgG), водному каналу астроцитов [1, 2]. За последнее десятилетие понимание ЗСОНМ претерпело значительную эволюцию, что привело к разработке специфических диагностических критериев и появлению таргетных методов лечения [3].

ЗСОНМ — это аутоиммунное астроцитопатическое заболевание, при котором аутоантитела (преимущественно AQP4-IgG) связываются с AQP4 на ножках астроцитов, что запускает каскад патологических реакций: активацию системы комплемента с формированием мембраноатакующего комплекса, лизис астроцитов, вторичную демиелинизацию, олигодендроцитопатию, нейрональную гибель и привлечение воспалительных клеток, включая эозинофилы и нейтрофилы [3—5]. Доказана прямая патогенная роль AQP4-IgG в моделях in vitro и in vivo [6—9]. Важную роль в нарушении гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) играют и другие аутоантитела (например, к GRP78) [10]. В последние годы выделена подгруппа пациентов с антителами к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOG-IgG), имеющая некоторые клинико-радиологические отличия, хотя статус MOGAD относительно ЗСОНМ остается предметом дискуссий [11—13]. Ключевое значение в патогенезе имеют B-клетки (продуценты аутоантител) [14, 15], T-фолликулярные хелперы (Tfh), поддерживающие B-клеточные ответы [16, 17], и микроглия [18, 19].

ЗСОНМ является редким заболеванием. Распространенность оценивается в 0,5—4,4 на 100 тыс. населения, заболеваемость — 0,05—0,4 на 100 тыс. населения в год [3, 13]. Заболевание имеет выраженное преобладание у женщин (соотношение женщины:мужчины у AQP4-IgG+ пациентов — 9:1). Пик заболеваемости приходится на четвертое десятилетие жизни, но может встречаться в любом возрасте. Отмечены этнические различия: заболевание чаще и тяжелее протекает у лиц неевропеоидной расы (азиаты, афроамериканцы) [3]. Специфические крупномасштабные эпидемиологические исследования по ЗСОНМ в России ограничены. Российские клинические рекомендации (Консенсус экспертов) подчеркивают необходимость создания национальных регистров [20]. Имеющиеся данные основаны на отдельных региональных исследованиях и экстраполяции глобальных тенденций, указывая на сходную с мировыми данными эпидемиологическую картину. Распространенность оценивается в 1—2 случая на 100 тыс. населения. Высокая актуальность проблемы в РФ подчеркивается разработкой национального консенсуса по ведению пациентов с ЗСОНМ [20].

Диагностика ЗСОНМ основана на международных критериях D.M. Wingerchuk и соавт. (2015) с обновлениями [11, 21], которые для постановки диагноза требуют сочетания сочетания ключевых клинических синдромов (оптический неврит, острый миелит, синдром area postrema, острый стволовой синдром, симптоматическая нарколепсия/диэнцефальный синдром или симптоматический церебральный синдром с типичными МРТ-признаками ЗСОНМ) и результатов серологического тестирования/МРТ:

— Серология. Обнаружение AQP4-IgG в сыворотке методом клеточного анализа (англ.: Cell-Based Assay, CBA) — высокоспецифичный (>99%) маркер, подтверждающий диагноз у пациента с соответствующим клиническим синдромом [3]. Тестирование на MOG-IgG важно для дифференциальной диагностики и определения подтипа [11, 13]. Серонегативные случаи требуют строгого соответствия клинико-МРТ-критериям [3, 13].

— МРТ. Характерны: продольно-распространенные поражения спинного мозга ≥3 позвоночных сегментов (англ.: Longitudinal Extensive Transverse Myelitis, LETM), часто центрально расположенные, захватывающие серое вещество; поражения зрительных нервов, часто с вовлечением хиазмы/ретробульбарной части; поражения area postrema (дорсальные отделы продолговатого мозга), диэнцефальные, перивентрикулярные (вокруг III и IV желудочков) или обширные гемисферические поражения головного мозга, не характерные для РС [11, 13].

— Анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Обычно показывает плейоцитоз (часто >50 кл/мкл, могут быть нейтрофилы/эозинофилы), нормальный или слегка повышенный белок; олигоклональные IgG-полосы встречаются реже, чем при РС (<30%) [3].

Ключевое значение имеет дифференциальная диагностика с РС, учитывая кардинальные различия в прогнозе и лечении [1, 2].

Лечение

Терапия ЗСОНМ включает купирование острых атак и долгосрочную превентивную (иммуносупрессивную/иммуномодулирующую) терапию для предотвращения обострений [22].

Купирование острых атак (терапия обострения) — глюкокортикостероиды (ГКС): внутривенно метилпреднизолон (1 г/сут в течение 3—7 дней) — терапия первой линии. Однако как монотерапия часто недостаточна при тяжелых атаках [23, 24]. Плазмаферез (PLEX)/иммуноадсорбция (IA) — вторая линия (при неэффективности ГКС) или первая линия при тяжелых/жизнеугрожающих атаках (с развитием параличей, слепоты, бульбарных нарушений). Доказана высокая эффективность применения плазмафереза в восстановлении неврологических функций, особенно при раннем начале (в течение 5—7 дней от начала атаки) по 5—7 сеансов через день [25—29]. Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) — альтернатива PLEX/IA, особенно при наличии противопоказаний к проведению метода или его недоступности. Эффективность ниже, чем у PLEX [30, 31].

Превентивная терапия начинается сразу после подтверждения диагноза (особенно у AQP4-IgG+ пациентов) в связи с высоким риском развития тяжелых обострений [32]. Цель — предупреждение развития обострений ЗСОНМ за счет подавления аутореактивных B-клеток и патогенных аутоантител [15—17]. Препаратами выбора для достижения цели терапии являются моноклональные антитела (мАТ), к которым относятся такие классы препаратов как ингибиторы терминального компонента системы комплемента, ингибиторы интерлейкина-6, анти CD-19, анти CD-20. В России для лечения ЗСОНМ доступны и применяются следующие препараты ингибиторов системы комплемента: экулизумаб (анти-C5) — первое утвержденное мАТ для AQP4-IgG+ пациентов с ЗСОНМ, и равулизумаб — мАТ, разработанный на основе экулизумаба [33]. Экулизумаб демонстрирует высокую эффективность в снижении риска рецидивов (>94%) как при применении в виде монотерапии, так и совместно с иммуносупрессивной терапией [21, 34, 35]. Терапия ингибиторами C5-компонента системы комплемента требует предварительной вакцинации против менингококковой инфекции двумя дозами вакцины с интервалом не менее 3 мес. между введениями [36].

Ингибиторы IL-6R (сатрализумаб и тоцилизумаб) блокируют провоспалительный цитокин IL-6, играющий ключевую роль в патогенезе ЗСОНМ (активация плазматических клеток, нарушение ГЭБ, дифференцировка Th17/Tfh) [37—41]. Препараты этого класса эффективны при терапии AQP4-IgG-позитивных пациентов с ЗСОНМ, убедительных данных по эффективности у AQP4-IgG-негативных пациентов получено не было, в связи с чем препараты не одобрены для применения у этой категории пациентов. Тоцилизумаб показал преимущество перед азатиоприном в исследовании TANGO [40], однако для лечения пациентов с ЗСОНМ не зарегистрирован. Деплетирующие CD19+B-клетки: инебилизумаб (анти-CD19) вызывает глубокую деплецию B-клеток. В клиническом исследовании N-MOmentum было показано, что инебилизумаб значительно снижает риск обострений у пациентов с ЗСОНМ с антителами к AQP4 по сравнению с плацебо. В России на текущий момент препарат не зарегистрирован [42].

Ритуксимаб (анти-CD20) широко использовался off-label как терапия первой линии во многих странах до появления специфических мАТ и продолжает оставаться важной опцией [43—45]. Эффективен в индукции и поддержании ремиссии, в том числе при рефрактерном течении. Мониторинг CD19+/CD27+B-клеток помогает в подборе интервалов инфузий.

Иммуносупрессанты (при недоступности/непереносимости мАТ или как терапия «моста») — азатиоприн, микофенолата мофетил (ММФ) — традиционные препараты первой линии в прошлом. Эффективность умеренная, требуется длительное время для наступления эффекта (3—6 мес.), в связи с чем высок риск развития обострений [45, 46]. ММФ показал эффективность у AQP4-IgG+, MOG-IgG+ и серонегативных пациентов. Метотрексат, циклофосфамид — альтернативные препараты при непереносимости азатиоприна или ММФ или рефрактерном течении ЗСОНМ [45].

Перспективные подходы к терапии пациентов с ЗСОНМ — бортезомиб (ингибитор протеасом), мишенью которого являются плазматические клетки. Препарат показал эффективность у пациентов с высокоактивным рефрактерным ЗСОНМ [47]. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток рассматривается при крайне тяжелых, рефрактерных к стандартной терапии случаев [48]. Ингибиторы тирозинкиназы Брутона потенциально подавляют активацию B-клеток, поэтому могут также рассматриваться как возможный класс препаратов для лечения ЗСОНМ, однако для доказательства эффективности необходимо проведение клинических исследований.

В итоге современная терапия ЗСОНМ переживает революцию: на смену неспецифическим иммуносупрессантам приходят высокоэффективные таргетные биологические препараты (ингибиторы системы комплемента [5, 21, 34], IL-6R [21, 37—39], анти-CD19 [42]), кардинально улучшающие прогноз пациентов и качество их жизни. Российские рекомендации акцентируют внимание на ранней диагностике, агрессивном лечении атак и раннем начале превентивной терапии [20]. Дальнейшие исследования направлены на оптимизацию стратегий лечения, поиск новых мишеней [47—51] и улучшение долгосрочных исходов, особенно у серонегативных пациентов и пациентов с MOG-IgG [11, 13].

Клиническое наблюдение

Пациентка Л., 48 лет, дебют заболевания в ноябре 2022 г. с острым развитием интенсивной головной боли, болей в шейном и грудном отделах позвоночника, онемения и слабости в ногах, повышения АД до 160/100 мм рт. ст., субфебрилитета и нарушения зрения на правый глаз. Через несколько дней присоединились выраженная слабость в нижних конечностях, нарушение функции тазовых органов (острая задержка мочи, отсутствие дефекации), что потребовало экстренной госпитализации. В неврологическом отделении выявлен нижний спастический парапарез, нарушение контроля за функциями тазовых органов, миелопатия на уровне Th₆—Th₈. В анамнезе — перенесенная ОРВИ за несколько дней до дебюта, хронический вирусный гепатит C, артериальная гипертония, аутоиммунный тиреоидит, хронический пиелонефрит, миома матки. Получала стационарное лечение: пульс-терапия метилпреднизолоном (1000 мг/сут, 5 дней), ВВИГ (0,4 г/кг×3), высокообъемный плазмаферез, реабилитация. Отмечалась слабоположительная динамика в виде появления движений в стопах, однако сохранялись невозможность самостоятельного передвижения и тазовые нарушения. Проведены повторные курсы реабилитации, назначен азатиоприн 150 мг/сут и преднизолон 20 мг/сут. Второе обострение заболевания в октябре 2023 г. в виде оптического неврита левого глаза. Проводилась пульс-терапия ГКС с неполным восстановлением остроты зрения, курс ВВИГ.

В неврологическом статусе: сознание ясное, эмоционально лабильна, тревожна. Менингеальной симптоматики нет. Обоняние сохранено. Зрение снижено. Зрачки равны, округлой формы, глазные щели S=D. Горизонтальный нистагм в крайних отведениях. Диплопии нет. Болезненности в точках выхода ветвей тройничного нерва нет. Чувствительность на лице не нарушена. Асимметрии лица нет. Речь, глотание не нарушены. Мягкое небо: не отклонено, глоточный рефлекс сохранен. Язык по средней линии. Мышечная сила в руках не снижена, в правой ноге 4—4—4, в левой ноге 3—3,5—4 балла. Мышечный тонус несколько повышен в ногах по спастическому типу. Сухожильные рефлексы с рук и ног, без четкой разницы сторон. Симптом Бабинского с двух сторон. Пальценосовую пробу выполняет с легкой дисметрией. Пяточно-коленную пробу выполняет с дисметрией и атаксией. Нарушение поверхностной чувствительности с уровня Th₄. Передвигается с двусторонней поддержкой. Нарушение функции тазовых органов по типу задержек мочи и запоров. Значения по шкале EDSS 6,5 баллов.

Результаты лабораторных исследований. AQP4-IgG: положительный, титр 1:80 (январь 2023 г.), 1:160 (май 2023 г.), 1:40 (июнь 2025 г.). Олигоклональные полосы в ЦСЖ — 1-й тип синтеза. Общий анализ крови, биохимия, показатели функции печени и почек — без выраженных отклонений (с учетом сопутствующего гепатита C, под контролем).

МРТ головного мозга: очаги демиелинизации в перивентрикулярном, глубоком белом веществе, в стволе мозга, с динамикой в виде уменьшения размеров в течение двух лет (см. рис. 1, 2 https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Sivertseva_figures.pdf).

МРТ шейного и грудного отделов спинного мозга: протяженные очаги (LETM) на уровнях C₂—Th₂, Th₃—Th₁₁, истончение спинного мозга, зона миелопатии, без признаков активного воспаления (см. рис. 3 https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Sivertseva_figures.pdf).

Зрительные вызванные потенциалы: признаки нарушения проведения по зрительному анализатору с двух сторон.

Оптическая когерентная томография: частичная атрофия дисков зрительных нервов обоих глаз. Компьютерная периметрия: относительные парацентральные скотомы.

Дифференциальный диагноз с рассеянным склерозом, МОГ-ассоциированными заболеваниями, системными аутоиммунными заболеваниями.

Учитывая AQP4-IgG-позитивный статус, течение с обострениями и с неэффективностью стандартной иммуносупрессивной терапии (ГКС, азатиоприн), наличие инвалидизирующих обострений и неврологического дефицита, а также высокий риск дальнейшей инвалидизации, принято решение о назначении таргетной терапии экулизумабом. Перед началом терапии проведена вакцинация против менингококковой инфекции дважды с интервалом три месяца [36].

Терапия начата по стандартной схеме: начальный цикл 900 мг препарата внутривенно капельно в течение 25—45 мин (35±10 мин) 1 раз в нед в течение первых 4 нед; фаза поддерживающей терапии — 1200 мг препарата внутривенно капельно в течение 25—45 мин (35±10 мин) на пятой неделе с последующим введением 1200 мг препарата каждые 14 дней±2 дня.

На момент госпитализации в апреле 2025 г.: сознание ясное, ориентировка сохранена. Легкий нижний спастический парапарез (мышечная сила в ногах 4,5 балла, тонус повышен по пирамидному типу, клонусы стоп), легкий атактический синдром. Синдром чувствительных нарушений умеренной степени (гипестезия по проводниковому типу с уровня Th₄). Нарушение контроля за функциями тазовых органов (самокатетеризация до 6 раз в сутки, эпизоды недержания мочи ночью, запоры). Частичная атрофия дисков зрительных нервов обоих глаз, относительные парацентральные скотомы. Значения по шкале EDSS — 4,5—5 баллов (до терапии экулизумабом — 6,5—7,0).

Динамика состояния на фоне терапии экулизумабом. Инициация терапии: декабрь 2023 г., начальный цикл по стандартной схеме, затем поддерживающая терапия 1200 мг в/в 1 раз в 14 дней. Переносимость терапии удовлетворительная, нежелательных явлений не отмечено. За период наблюдения обострений заболевания не зафиксировано. МРТ-контроль: отсутствие новых очагов, стабилизация процесса (см. рис. 4 https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Sivertseva_figures.pdf). Неврологический статус: снижение выраженности парапареза, улучшение походки (доступна ходьба со скандинавскими палками), снижение выраженности тазовых нарушений, улучшение показателей EDSS с 6,5—7,0 до 4,5—5,0 баллов. Качество жизни существенно улучшилось, пациентка вернулась к частичной самостоятельности, продолжает реабилитацию.

Обсуждение случая в контексте современных знаний

Клиническое наблюдение демонстрирует эффективность экулизумаба у пациентки с AQP4-IgG-позитивным ЗСОНМ с обострениями, резистентным к стандартной иммуносупрессивной терапии. Назначение экулизумаба позволило добиться стойкой ремиссии, предотвратить новые обострения и существенно снизить степень инвалидизации, что соответствует данным крупных клинических исследований и современным рекомендациям по ведению ЗСОНМ. Представленный случай подчеркивает критическую важность раннего перехода к таргетной терапии у пациентов с неблагоприятным течением и подтверждает роль экулизумаба как препарата выбора при AQP4-позитивном ЗСОНМ с обострениями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.