Болезнь моямоя (БММ) — хроническое прогрессирующее цереброваскулярное заболевание, характеризующееся стенозом и окклюзией дистальных сегментов внутренних сонных артерий (ВСА) и/или проксимальных сегментов средних (СМА) и передних (ПМА) мозговых артерий. В процессе заболевания происходит постепенная компенсаторная перестройка мозгового кровообращения на систему наружных сонных артерий (НСА) [1, 2]. Впервые БММ была описана японскими исследователями K. Takeuchi и K. Shimizu в 1957 г. в работе «Hypoplasia of the bilateral internal carotid arteries» [3]. На одном из этапов прогрессирования БММ развивается аномальная базальная сосудистая сеть, ангиографически напоминающая «облако дыма» или «клубок сигаретного дыма» (от японского mouamoua) (рис. 1 на цв. вклейке). На основе данного феномена в 1969 г. J. Suzuki и A. Takaku [4] ввели в клиническую практику этот термин.

Рис. 1. Схематическое изображение АММ.

Синдром моямоя (СММ) (квазиболезнь моямоя) — это патогенетически схожее с БММ вторичное поражение сосудов головного мозга, ассоциированное с первичным заболеванием. Из-за сходного патогенеза СММ также именуют как «квазиболезнь моямоя» от латинского quasi — как будто, словно [5].

Термин БММ применим к идиопатической ангиопатии, не связанной с другим заболеваниями; термин СММ используется, когда сосудистые изменения возникают при наличии фоновых заболеваний, таких как атеросклероз, синдром Дауна, нейрофиброматоз 1-го типа, серповидно-клеточная анемия и др. [6].

БММ — чаще двустороннее поражение, но возможно развитие одностороннего поражения с последующим прогрессированием в двустороннее [7]. На данный момент большое количество исследований посвящено изучению предикторов прогрессирования односторонней БММ в двустороннюю [7, 8]. По результатам японского мультицентрового ретроспективного исследования SUPRA (Study of Unilateral Moyamoya Disease Progression and Associated-Gene in Japan), включавшего 122 пациента, выделяют следующие факторы риска прогрессирования односторонней БММ в двустороннюю: мутация R4810K в гене RNF213, мужской пол, молодой возраст начала заболевания, ежедневное употребление алкоголя, наличие первых признаков стеноза контралатеральных ВСА, СМА и ПМА [9]. В китайском одноцентровом ретроспективном исследовании 109 пациентов односторонняя БММ в 16,5% случаев прогрессировала в двустороннюю в среднем за 3,5 года [10].

При СММ чаще встречаются пациенты с односторонним поражением, однако есть наблюдения развития двустороннего СММ у пациентов с синдромом Дауна или синдромом Нуана [11, 12].

В данной статье для общего обозначения БММ и СММ будет использоваться термин «ангиопатия моямоя» (АММ).

Эпидемиология

АММ наиболее распространена в азиатских странах. В результате двух общенациональных эпидемиологических исследований в Японии было установлено, что общее число пациентов с диагнозом АММ увеличилось почти в 2 раза (с 3900 в 1994 г. до 7700 в 2003 г.). На 100 тыс. населения распространенность возросла с 3,16 до 6,03, а заболеваемость — с 0,35 до 0,54. Рост показателей распространенности и заболеваемости в первую очередь обусловлен развитием методов нейровизуализации. Женщины заболевают чаще, чем мужчины, однако соотношение женщин и мужчин в разных странах отличается: 1,8:1 в Японии и 4,25:1 в Европе [1, 13, 14]. Мультицентровое эпидемиологическое исследование АММ, проведенное в 2013 г., показало, что в Японии насчитывается около 6671 пациента с двусторонней БММ, 841 — с односторонней БММ и 430 — с СММ. Ежегодные показатели заболеваемости двусторонней БММ, односторонней БММ и СММ были оценены как 1,13, 0,23 и 0,11 на 100 тыс. соответственно, а показатели распространенности — как 5,22, 0,66 и 0,34 [15]. В Европе, по данным 2020 г., отмечены относительно более низкие показатели заболеваемости АММ (0,07 на 100 тыс. населения) [16]. В России заболеваемость и распространенность АММ, предположительно, соотносятся с европейскими показателями, хотя эпидемиологических исследований, посвященных встречаемости данного заболевания в России, не проводилось. Исходя из европейских эпидемиологических показателей, в России около 10,5 тысяч пациентов с АММ [13, 14, 17].

Этиология и патогенез

В настоящее время этиология АММ до конца не изучена, однако существуют три гипотезы развития данного заболевания: генетическая, цитокиновая и иммуновоспалительная [1].

По данным японского исследования, посвященного генетической гипотезе «A genome-wide association study identifies RNF213 as the first Moyamoya disease gene» от 2011 г., БММ обусловлена полиморфизмом гена RNF213 (Ring finger 213) в локусе 17q25-ter. Вариант гена RNF213 — p.R4810K — был обнаружен у 95% больных с семейной формой заболевания, у 80% — со спорадической и у 1,8% людей из контрольной группы в японской популяции [18].

Согласно цитокиновой теории, одной из причин развития артериального стеноза с последующим неоангиогенезом является гиперпродукция эндотелиальных стимулирующих факторов, в частности основного фактора роста фибробластов (bFGF), трансформирующего и тромбоцитарного факторов (TGF-b1 и PDGF). Повышение bFGF, TGF-b1 и PDGF чаще всего определяется в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у пациентов с АММ [19—21]. В основе неоангиогенеза при АММ лежит сверхэкспрессия ангиогенных факторов — эндоглина и HIF-1 alfa (фактор, индуцируемый гипоксией-1 альфа), что было подтверждено при изучении аутопсийных образцов СМА пациентов с АММ [22].

В основе иммуновоспалительной теории лежат иммунные реакции в стенках патологически суженных и утолщенных артерий. При иммуногистохимическом исследовании сосудов у пациентов с АММ было обнаружено аномальное отложение иммунных клеток (T-клеток и макрофагов) в интиме и разрушение эластической мембраны ВСА и СМА [23, 24].

Патогенез АММ имеет четкую стадийность, на основе которой в 1969 г. была сформулирована классификация J. Suzuki, отражающая весь процесс постепенного прогрессирования заболевания: от стеноза сосудов виллизиева круга до полной перестройки мозгового кровообращения через систему НСА. Классификация J. Suzuki включает 6 стадий (см. таблицу):

Стадии АММ по Suzuki

I стадия — изолированный стеноз в области бифуркации ВСА;

II стадия — начало появления сосудов моямоя в области подкорковых ганглиев;

III стадия — грубые стенозы ВСА/СМА с выраженной интракраниальной сетью, без контрастирования естественных экстра-интракраниальных коллатералей;

IV стадия — критические стенозы/окклюзии артерий виллизиева круга с интракраниальной и экстра-интракраниальной коллатеральными сетями;

V стадия — уменьшение коллатеральной сети в области базальных ганглиев. Выраженная сеть естественных экстра-интракраниальных анастомозов;

VI стадия — окклюзия артерий виллизиева круга. Регресс патологической интракраниальной коллатеральной сети. Кровоснабжение полушарий за счет экстракраниальных коллатералей и корковых анастомозов с бассейном задней мозговой артерии (ЗМА) [4].

Первая стадия, запускающая каскад патологических процессов при АММ, представляет собой изолированный артериальный стеноз без признаков образования коллатеральных сосудов [4]. Стеноз артерий на фоне АММ специфичен, так как имеет особый патогенез и поражает определенные интракраниальные сосуды. Основной причиной АММ является концентрическая фиброзная гиперплазия интимы [22, 25, 26]. Фиброзная гиперплазия характеризуется пролиферацией гладких миоцитов и внеклеточного матрикса в интиме, что приводит к ее прогрессирующему утолщению [27—30]. Внутренняя эластическая мембрана стенозированного сосуда становится волнистой, дуплицируется и фрагментарно подвергается деструкции [24, 28, 31, 32]. Изначально утолщение интимы не способствует изменению внутреннего диаметра сосуда, однако в процессе прогрессирования стеноза происходят гипоплазия среднего слоя и уменьшение внутреннего диаметра сосуда, что видно при ангиографии на поздних стадиях АММ [29, 33]. Со II по VI стадии, согласно классификации J. Suzuki [4], происходят активный неоангиогенез и постепенная полная перестройка мозгового кровотока на систему НСА. Исследование ЦСЖ и арахноидальной оболочки пациентов с АММ доказало, что повышение концентрации ангиогенных факторов в ЦСЖ (bFGF, TGF-b 1 и PDGF), пролиферация фибробластов в арахноидальной оболочке и их последующая дифференцировка в миофибробласты усиливают выработку коллагена, необходимого для ангиогенеза и образования коллатералей. Данные о маркерах неоангиогенеза могут служить прогностическим критерием степени неоангиогенеза при реваскуляризирующих операциях [24].

Клиническая картина и лечение

Клиническая картина АММ разнообразна и зависит от степени поражения магистральных сосудов, локализации, возраста пациента и чаще всего проявляется в виде острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому или геморрагическому типу [34]. Средний возраст манифестации АММ приходится на 35,8 года [35].

В большинстве случаев встречается ишемическая форма АММ, которая проявляется в виде транзиторной ишемической атаки и хронической недостаточности мозгового кровообращения [36]. Геморрагическая форма заболевания возникает в результате разрыва хрупких патологических сосудов моямоя, и в зависимости от их локализации проявляется в виде внутрижелудочкового, субарахноидального, внутримозгового или смешанного кровоизлияния [37]. В 17,8% случаев АММ является случайной находкой. При своевременной перестройке мозгового кровообращения на систему НСА пациенты с АММ могут избежать тяжелых ишемических и геморрагических осложнений. Так, АММ может оставаться асимптомным заболеванием длительный период времени, а иногда и пожизненно [38]. Такие проявления, как головная боль, эпилепсия и нарушение зрения, встречаются реже [39].

В связи с тем, что патогенез АММ до конца не изучен, нет доказательств того, что медикаментозное лечение может задержать или предотвратить прогрессирование заболевания [40]. На сегодняшний день основным методом лечения АММ является хирургическая реваскуляризация головного мозга [41]. Улучшение кровоснабжения мозга с помощью создания новых экстра-интракраниальных путей кровообращения и снижение гемодинамической нагрузки на естественные интракраниальные коллатерали являются главной целью хирургического лечения АММ [41, 42]. Преимущества хирургического лечения перед консервативным в виде снижения риска ишемических и геморрагических осложнений были неоднократно доказаны различными исследованиями [43, 44]. В 2022 г. Y. Wang и соавт. [43] провели сравнительный анализ клинических исходов хирургической реваскуляризации и консервативного лечения взрослых пациентов с АММ. Среди 144 пациентов геморрагические осложнения возникали у 30,8% при консервативном лечении и у 5,4% при хирургическом. По данным X. Liu и соавт. [44], при ретроспективном сравнительном анализе хирургического и консервативного лечения 528 пациентов повторное кровоизлияние встречалось в 41,7% случаев при консервативном лечении и в 2,9% — при хирургическом. В работах S. Miyamoto и соавт. [45] осложнения при консервативном лечении возникали чаще (34,2%), чем при хирургическом (14,3%). По данным исследования X. Deng и соавт. [46], после хирургической реваскуляризации 529 пациентов с АММ в 84,9% случаев отмечено улучшение клинической картины по сравнению с предоперационной.

Показания к хирургическому лечению пациентов с АММ

Абсолютными показаниями к выполнению хирургической реваскуляризации при АММ являются II—V стадии по J. Suzuki и наличие как минимум одного из следующих условий: клиническая симптоматика ишемических/геморрагических поражений мозга или их признаки по данным инструментальных исследований, выраженное снижение мозгового кровотока в бассейне пораженных артерий <40 мл/100 г×мин. Относительным показанием к реваскуляризации при АММ является выявление признаков прогрессирования заболевания в ходе динамического наблюдения (прогрессирование стеноза, снижение церебральной перфузии) при асимптомном клиническом течении [47, 48].

Хирургическая реваскуляризация головного мозга включает два основных метода: прямую реваскуляризацию — выполнение низкопоточного экстра-интракраниального шунтирования (нпЭИКШ), и непрямую реваскуляризацию — формирование синангиозов между корой головного мозга и высоковаскуляризированными мягкими тканями. Как прямая, так и непрямая методики реваскуляризации имеют свои преимущества и недостатки. Классический вариант прямой реваскуляризации представляет собой создание анастомоза между ветвью поверхностной височной артерии и корковой ветвью СМА, реже корковыми ветвями ПМА и ЗМА [49—53]. Преимуществом нпЭИКШ является улучшение кровотока в корковых артериях, которое возникает сразу после формирования шунта [41, 42]. Прямая реваскуляризация эффективна в снижении риска ишемических поражений головного мозга при АММ, что многократно подтверждено различными исследованиями. Прямая реваскуляризация снижает риск ишемического инсульта до 6,7%, что в 4 раза ниже по сравнению с консервативным лечением (25,6%) [52, 53]. Согласно мультицентровому проспективному анализу эффективности нпЭИКШ при геморрагической форме АММ повторные кровоизлияния отмечались у 11,9% пациентов при хирургическом лечении и у 31,6% — при медикаментозном [45]. Несмотря на положительные результаты прямой реваскуляризации, выполнение нпЭИКШ у пациентов с АММ может быть сопряжено с некоторыми техническими трудностями, вызванными гипоплазией донорской или реципиентной артерий, выраженным изменением стенок сосудов или спазмом одной из задействованных артерий [51, 52]. Ограниченная длина донорских артерий (ветвей поверхностной височной артерии) может быть препятствием при реваскуляризации бассейнов ПМА или ЗМА [54]. При прямой реваскуляризации у 38% пациентов с АММ может наблюдаться преходящий синдром гиперперфузии в послеоперационном периоде. Послеоперационные осложнения после проведения прямой реваскуляризации проявляются кровоизлиянием в 1,8% наблюдений и ишемией в 8,15% [55—57].

В качестве альтернативного метода хирургического лечения АММ применяется непрямая реваскуляризация. Непрямая реваскуляризация — это создание условий для формирования новых экстра-интракраниальных коллатералей (синангиозов) путем перемещения высоковаскуляризированных мягких аутотканей пациента на поверхность головного мозга [57]. Методы непрямой реваскуляризации основаны на патогенетической предрасположенности пациентов с АММ к неоангиогенезу [24, 33, 57]. В качестве васкуляризированной донорской ткани при непрямой реваскуляризации используются как отдельные аутоткани, так и их комбинации: височная мышца — энцефаломиосинангиоз; твердая мозговая оболочка — энцефалодуросинангиоз; твердая мозговая оболочка и поверхностная височная артерия — энцефалодуроартериосинангиоз (ЭДАС); твердая мозговая оболочка, поверхностная височная артерия и височная мышца — энцефалодуроартериомиосинангиоз (ЭДАМС); твердая мозговая оболочка и апоневроз — энцефалодурогалеосинангиоз (ЭДГС). К методам непрямой реваскуляризации также относятся краниальная транспозиция сальника, наложение множественных фрезевых отверстий в черепе и перемещения надкостницы [57]. Тенденции непрямой реваскуляризации сводятся к увеличению количества источников коллатеральных сосудов и площади реваскуляризации путем расширенной трепанации [58]. По данным проспективного анализа S. Chou и соавт. [59], у 50 взрослых пациентов после ЭДАС улучшение церебральной перфузии наблюдалось в 90% случаев в течение 2 лет после операции. По данным X. Bao и соавт. [60], у 470 взрослых пациентов с АММ после выполнения непрямой хирургической реваскуляризации риск инсульта составил 10,1% в первые 2 года, а 5-летний риск — 13%. При весомом положительном результате непрямых методов реваскуляризации в долгосрочной перспективе следует учитывать, что для завершения формирования функциональных коллатералей при непрямой реваскуляризации требуется около 4 мес, в связи с чем у пациентов с выраженной цереброваскулярной недостаточностью сохраняется риск ишемического инсульта в раннем послеоперационном периоде [42, 60, 61].

В последнее время тенденции в лечении АММ сводятся к комбинированной реваскуляризации, а именно к сочетанию методов прямой и непрямой реваскуляризации. Поскольку оба метода хирургической реваскуляризации характеризуются некоторыми преимуществами и недостатками, комбинированная реваскуляризация направлена на объединение преимуществ прямого и непрямого шунтирования с целью достижения максимального восстановления мозгового кровотока [62, 63]. В то время как прямое шунтирование между поверхностной височной артерией и СМА приводит к немедленному обеспечению коллатерального кровотока, ЭДАС и ЭДАМС способствуют увеличению площади реваскуляризации головного мозга и обеспечивают дополнительный кровоток в случае недостаточной функции нпЭИКШ [63]. Возможность сочетания методик реваскуляризации у пациентов с АММ положила начало продолжающимся дебатам о наиболее оптимальной стратегии реваскуляризации и привела к разработке различных комбинированных протоколов реваскуляризирующей хирургии [63, 64]. Комбинирование методик реваскуляризации (нпЭИКШ и ЭДАС) способствует лучшим клиническим и ангиографическим результатам [65]. K. Kazumata и соавт. [66] в своих исследованиях продемонстрировали высокую эффективность комбинированной реваскуляризации в отношении снижения риска развития ишемических осложнений. Согласно данным W. Cho и соавт. [67], после сочетания нпЭИКШ с ЭДГС у пациентов с АММ ежегодный риск симптоматического кровоизлияния и инфаркта снижается до 0,4%. Установлено, что преимущество хирургического лечения перед консервативным при геморрагической форме АММ обосновано перестройкой мозгового кровообращения и инволюцией патологических сосудов моямоя, которые чаще всего являются причиной кровоизлияния [45]. При сравнении комбинированной реваскуляризирующей хирургии и консервативного лечения у 322 пациентов с геморрагической формой АММ частота повторного кровоизлияния была значительно ниже в хирургической группе: 14,3% против 27,0% [68]. После оперативного лечения стабилизация заболевания и регресс клинических проявлений отмечались в 98,9% случаев [68, 69]. При наблюдении пациентов в течение 10 лет после выполнения нпЭИКШ и энцефалодуромиоартериопериостеосинангиоз в долгосрочной перспективе в среднем в течение 10,5 года ежегодный риск прогрессирования заболевания составил 1,5% на пациента в год [69].

В качестве клинического примера современного подхода к лечению АММ приводим следующее наблюдение.

Клиническое наблюдение

Пациентка А., 42 лет, поступила в ФГБУ «Федеральный Центр мозга и нейротехнологий» ФМБА РФ в августе 2021 г. с жалобами на частые диффузные головные боли давящего характера, беспокоящие с детства. В июне 2021 г. отметила появление головокружения, сильной головной боли, тошноты. При КТ головного мозга обнаружено нетравматическое субарахноидальное кровоизлияние. По результатам КТ-ангиографии, выявлена окклюзия супраклиноидного отдела левой ВСА и A1-сегмента левой ПМА, окклюзия M1-сегментов обеих СМА. В базальной части головного мозга обнаружена сеть мелких сосудов по типу «облака» (рис. 2 на цв. вклейке). Подобная ангиографическая картина характерна для АММ IV стадии по J. Suzuki.

Рис. 2. КТ-ангиография пациентки А.

а — срез во фронтальной проекции, определяются клубки базальных сосудов моямоя; б — трехмерная реконструкция КТ-ангиографии, визуализируется окклюзия левых A1-сегмента ПМА, интракраниальной части левой ВСА, M1-сегментов обеих СМА.

Для оценки степени цереброваскулярной недостаточности выполнено КТ-перфузионное исследование, при котором выявлен выраженный дефицит перфузии мозга в лобно-теменных областях с двух сторон: снижение церебрального кровотока до 30 мл/мин/100 г×мин, пролонгация времени транзита крови (mean transit time, MTT >6 с) (рис. 3 на цв. вклейке). С целью профилактики повторного внутричерепного кровоизлияния и улучшения перфузии головного мозга пациентке предложено этапное хирургическое лечение. В связи с окклюзией левых СМА и ПМА первым этапом выполнена комбинированная реваскуляризация левого полушария головного мозга: нпЭИКШ + энцефалодуромиосинангиоз.

Рис. 3.

а — КТ-перфузия (Tmax — Time-to-maximum) пациентки А. до операции; б — КТ-перфузия (Tmax) через 3 мес после хирургической реваскуляризации левого полушария; в — КТ-перфузия (Tmax) через 3 мес после хирургической реваскуляризации правого полушария; г — КТ-перфузия (CBF — Cerebral blood flow) до операции; д — КТ-перфузия (CBF) через 3 мес после хирургической реваскуляризации левого полушария; е — КТ-перфузия (CBF) через 3 мес после хирургической реваскуляризации правого полушария; ж — КТ-перфузия (CBV — Cerebral blood volume) до операции; з — КТ-перфузия (CBV) через 3 мес после хирургической реваскуляризации левого полушария; и — КТ-перфузия (CBV) через 3 мес после хирургической реваскуляризации правого полушария.

Из дугообразного разреза в левой лобно-теменно-височной области выполнена широкая костнопластическая трепанация с обнажением твердой мозговой оболочки и сохранением средней оболочечной артерии. Выделена теменная ветвь поверхностной височной артерии. Выполнено радиальное рассечение твердой мозговой оболочки основанием к краям трепанационного окна. Лоскуты рассеченной твердой мозговой оболочки инвертированы к коре головного мозга для формирования энцефалодуросинангиоза. Идентифицирована корковая артерия — M4-сегмент супрасильвиевой группы левой СМА. Выполнены арахноидальная диссекция и подготовка артерий к анастомозу. Теменная ветвь промыта раствором гепарина. Наложены временные клипсы на корковую артерию M4-сегмента СМА. Выполнено формирование анастомоза конец в бок между теменной ветвью поверхностной височной артерии и корковой веткой левой СМА. После формирования анастомоза на кору лобно-височно-теменной области уложена препарированная височная мышца (миосинангиоз), которая фиксирована к краю твердой мозговой оболочки по ее периметру. Во избежание компрессии височной мышцы у ее основания выполнена дополнительная базальная резекция костного лоскута в пределах 1 см. Костный лоскут уложен на место и фиксирован узловыми костными швами.

Оперативное вмешательство пациентка перенесла удовлетворительно. В послеоперационном периоде отметила улучшение общего состояния: увеличилась активность, уменьшились частота и интенсивность приступов головной боли. При контрольном КТ-ангиографическом исследовании через 3 мес после операции визуализирован функционирующий анастомоз, а также по данным КТ-перфузии (рис. 3 на цв. вклейке) — повышение мозгового кровотока по сравнению с дооперационным исследованием.

Поскольку сохранялся перфузионный дефицит в бассейне правой СМА, через 3 мес выполнен второй этап оперативного вмешательства: комбинированная реваскуляризация правого полушария головного мозга, создание одноствольной нпЭИКШ (лобная ветвь правой поверхностной височной артерии и лобная ветвь M4 правой СМА) + энцефалодуромиосинангиоз. Техника оперативного вмешательства не отличалась от таковой на первом этапе.

При контрольных КТ-ангиографии (рис. 4 на цв. вклейке) и КТ-перфузии после операции визуализированы функционирующие анастомозы с двух сторон, а также зафиксировано улучшение параметров перфузии — восстановление времени транзита крови в области кровоснабжения СМА до нормальных значений, значительное повышение объема церебрального кровотока по сравнению с дооперационным исследованием. В катамнезе отмечено улучшение состояния в виде отсутствия эпизодов острых нарушений мозгового кровообращения. По данным контрольного МРТ-исследования, через 3 мес после второй операции вновь выявлена прогрессия основного заболевания вплоть до окклюзии обеих ВСА, СМА, ПМА. Однако благодаря функционирующим нпЭИКШ с двух сторон, а также вновь образованным лептоменингеальным коллатералям произошла полная компенсация кровоснабжения головного мозга до нормальных значений 55—65 мл/100 г/мин без межполушарной асимметрии.

Рис. 4. КТ-ангиография в 3D-реконструкции.

а — функционирующий экстра-интракраниальный шунт через 3 мес после реваскуляризации левого полушария; б — функционирующий экстра-интракраниальный шунт через 3 мес после реваскуляризации правого полушария.

Заключение

Хирургическое лечение БММ является доказанным методом, снижающим риск возникновения ишемических и геморрагических проявлений заболевания [43—46, 68—78]. Хирургическая реваскуляризация головного мозга признана наиболее целесообразным методом лечения АММ во всем мире. В Японии с 2008 г. и в США с 2019 г. реваскуляризирующая хирургия внесена в клинические рекомендации как стандарт лечения АММ [70, 71]. Консервативная терапия как самостоятельное лечение АММ является малоэффективным методом лечения, однако применяется как вспомогательная к хирургическому лечению [52, 79].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.