ЖурналыПодпискаАрхивКнигиПроектыО насРекламаДоставка/ОплатаКонтакты
+7 (495) 482-43-29
  • Главная
  • / Журналы
  • / Вернуться в журнал
  • / Содержание номера
  • / Статья
Болезнь Паркинсона и сахарный диабет 2-го типа: связь механизмов патогенеза и общие терапевтические подходы

Болезнь Паркинсона и сахарный диабет 2-го типа: связь механизмов патогенеза и общие терапевтические подходы

Авторы:
Трошнева А.Ю.,
Аметов А.С.

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2022;122(11-2):12-18.

DOI: 10.17116/jnevro202212211212

Прочитано: 5088 раз

Скачать PDF

Резюме

В обзорной статье рассматриваются эпидемиологические, клинические и патофизиологические аспекты связи болезни Паркинсона (БП) и сахарного диабета 2-го типа (СД2). СД2 увеличивает риск возникновения БП, коррелирует с темпом прогрессирования БП, тяжестью моторного и когнитивного дефицита. При этом ключевым звеном патогенеза обоих заболеваний может служить инсулинорезистентность: периферическая — при СД2, в тканях головного мозга — при БП. В связи с этим применение противодиабетических препаратов в качестве нейропротективных средств открывает возможности для разработки новой стратегии таргетной терапии, модифицирующей течение БП.

Ключевые слова

  • болезнь Паркинсона
  • сахарный диабет
  • инсулинорезистентность
  • нейродегенерация

Дата поступления: 22.07.2022

Дата принятия в печать: 23.07.2022

Дата публикации: 22.11.2022

Болезнь Паркинсона (БП) является наиболее частым расстройством движений, вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием [1]. Число пациентов, страдающих БП, в период с 1990 по 2016 г. увеличилось более чем вдвое, и ожидается, что эта тенденция будет продолжаться в течение следующих 30 лет [2]. Этиология БП все еще остается недостаточно изученной. Около 5—10% случаев БП носят семейный характер, но большинство случаев заболевания являются спорадическими и имеют мультифакториальную природу [3]. Предполагают, что ключевым молекулярным событием в развитии нейродегенерации при БП является нарушение конформации везикулярного белка α-синуклеина с формированием нейротоксичных цитоплазматических агрегатов и телец Леви [3]. Классические двигательные проявления БП (гипокинезия, ригидность, тремор покоя, нарушения ходьбы) преимущественно обусловлены утратой нигростриарных дофаминергических нейронов. Спектр немоторных симптомов более широк и часто связан не только с дегенерацией нигростриарных нейронов и дефицитом дофамина в головном мозге, но и с другими механизмами, включая нейроэндокринные и нейрометаболические нарушения [4]. Сахарный диабет 2-го типа (СД2) — самое распространенное хроническое метаболическое заболевание человека [5]. Многочисленные исследования выявили связь между БП и СД2 [6—12]. В данном обзоре рассматриваются связи эпидемиологии и патогенеза БП и СД2 и ассоциированные с ними новые подходы к терапии БП.

Связь БП и СД2

Согласно эпидемиологическим данным, СД2 увеличивает риск возникновения БП [13, 14]. Более того, клинические исследования показали, что наличие СД2 у пациентов с БП сопровождается увеличением темпа прогрессирования заболевания, более тяжелым моторным и когнитивным дефицитом [14, 15]. Однако не во всех работах эти данные находят подтверждение [16, 17]. В основе патогенеза как СД2, так и БП лежат аберрантное накопление, лизосомальная и митохондриальная дисфункции, хроническое системное воспаление [6, 18, 19].

Отмечено взаимодействие патологических форм белков амилина и α-синуклеина [20], ведущее к их коагрегации как in vitro, так и in vivo, что дает возможность предположить роль α-синуклеина в образовании амилоида β-клеток и возможную роль амилина в формировании агрегатов α-синуклеина в клетках поджелудочной железы [21—23]. Выявлены также такие общие для СД2 и БП изменения, как церебральная микроваскулярная патология, дегенеративная ретинопатия [24, 25]. Однако доказательств, что диабетическая ретинопатия относится к независимым факторам риска БП, обнаружено не было [26]. Накапливаются данные о том, что конечные продукты гликирования и их предшественник метилглиоксаль также связаны с изменениями дофаминергической системы. По данным исследования Y.-Q. Lv и соавт., нейровоспаление, вызванное гипергликемией, способствует нигростриарной дегенерации и усугубляет прогрессирование БП [27].

Тем не менее E. de Pablo-Fernández и соавт. [28] показали, что более быстрое прогрессирование и повышение смертности у пациентов с БП на фоне СД2 не связаны с вкладом сосудистой патологии или усилением отложения α-синуклеина в ключевых областях мозга. Авторы предположили, что течение БП может усугубляться за счет хронической инсулинорезистентности (ИР) в мозге.

Роль инсулинорезистентности при БП

Инсулин играет важную роль в процессах роста и регенерации нейронов, оказывает нейротрофическое, нейромодулирующее действие, способствует нейропластичности [29—33]. С другой стороны, нарушение передачи сигналов инсулина в клетках головного мозга может способствовать нейродегенерации.

ИР — состояние, сопровождающееся нарушением биологического ответа периферических тканей организма на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина. В широком смысле понятие ИР отражает реакцию периферических тканей на все эффекты инсулина, включая его воздействие на жировой и белковый метаболизм, однако клинический термин ИР характеризует это состояние как нарушение ответа тканей на сахароснижающее действие инсулина [34]. ИР является одним из ключевых звеньев патогенеза СД2.

Многочисленные исследования указывают на высокий уровень аномальной толерантности к глюкозе у пациентов с БП [35, 36]. В то же время клинически явное нарушение метаболизма глюкозы встречается примерно у 20% пациентов с БП. Предполагается также, что метаболический синдром (МС) можно рассматривать как новое немоторное последствие вегетативной недостаточности, связанной с БП [37, 38].

В бо`льшей степени ИР характерна для пациентов с избыточной массой тела, что часто встречается на ранних стадиях БП из-за снижения физической активности, а также вследствие побочного действия лекарств или стимуляции глубинных отделов мозга [38—42]. С другой стороны, ИР выявляется также у 40% больных БП с относительно низкой массой тела. E. Hogg и соавт. [43] показали, что почти у 2/3 пациентов с БП без СД2 выявляется ИР на фоне нормального уровня глюкозы натощак и во многих случаях при нормальном уровне гликированного гемоглобина (HbA1c) [43].

Центральная инсулинорезистентность и БП

Длительное время считалось, что инсулин оказывает исключительно периферическое действие. Однако в последнее десятилетие стало известно, что инсулин может преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и влиять на многие аспекты клеточного метаболизма не только на периферии, но и в головном мозге [29, 44—46]. Соответственно, процесс, аналогичный периферической ИР, происходит в головном мозге пациентов с БП [34].

При БП отмечена тесная взаимосвязь между центральной ИР, поражением ГЭБ [47, 48], нарушением синаптической передачи [11, 18] и аутофагии [49], дисфункцией митохондрий и системным воспалением [50, 51]. Показано, что ИР тканей головного мозга у пациентов с БП не зависит от периферической ИР. Важно отметить, что ИР может быть как причиной, так и следствием нейродегенерации [52—54].

Инсулиновая сигнальная система включает два пути: PI3K/Akt (комплекс протеинкиназы В) и пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Снижение инсулиновой передачи ослабляет активность Akt, модулируя активность киназ, включая мишень рапамицина (mTOR), киназу гликогенсинтазы 3β (GSK-3β) и фактор транскрипции FoxO1, которые регулируют процессы, участвующие в патогенезе БП [6], такие как деградация α-синуклеина, митохондриальный биогенез и модуляция путей воспалительного и окислительного стресса [18, 33, 55, 56].

Влияние инсулинорезистентности на клинические проявления БП

По данным ряда исследований, МС и СД2 коррелируют с тяжестью моторного дефицита [15, 37, 57], при этом высокий уровень триглицеридов оказывает защитный эффект, тогда как высокое артериальное давление и низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности связаны с ухудшением моторной функции и повышением риска падений [58]. Кроме того, в ряде исследований показано, что не только высокий, но и низкий уровень HbA1c может быть связан с ухудшением двигательной симптоматики при БП [59].

СД2 усугубляет постуральную неустойчивость и нарушение ходьбы при БП через механизмы, не связанные с нигростриарной дофаминергической денервацией [14, 57, 60], в то время как увеличение степени брадикинезии, скорее всего, связано с усугублением дофаминергической дисфункции [61, 62]. Увеличение частоты и тяжести когнитивного дефицита у пациентов с БП на фоне МС и СД2 неоднократно отмечено в литературе [62—64]. Показано, что у пациентов с БП и СД2 нарушение внимания и регуляторных функций выражено в бо`льшей степени, чем у больных БП без СД2. На основе метаанализа обсервационных исследований H. Chohan и соавт. [63] получили убедительные доказательства взаимосвязи СД2 с более быстрым прогрессированием двигательных симптомов и когнитивным снижением у пациентов с БП.

В нескольких клинических и экспериментальных исследованиях была установлена связь между когнитивными нарушениями и ИР головного мозга [65]. При этом когнитивное снижение у пациентов с ИР было обусловлено именно нарушением инсулиновой сигнальной системы в головном мозге, а не изменением секреции инсулина или гипергликемией. Важным явилось установление связи между деменцией у пациентов с БП и ИР: при наличии деменции ИР выявлялась в 2 раза чаще, чем у когнитивно сохранных пациентов [66—68]. При сочетании в мозге альцгеймеровской патологии и изменений по типу болезни телец Леви деменция особенно тесно связана с центральной ИР [67]. Отмечена связь МС/СД2 и с развитием депрессии [69, 70]. Однако при БП нет убедительных доказательства связи депрессии с СД2 и ИР [71—75].

J. Roh и соавт. показали, что МС увеличивает риск БП прямо пропорционально увеличению количества компонентов МС [76]. В исследовании G. Nam и соавт. абдоминальное ожирение, высокое артериальное давление, низкий уровень липопротеинов высокой плотности, высокий уровень триглицеридов и высокий уровень глюкозы в крови натощак увеличивали частоту БП. При этом присутствие 5 компонентов МС в целом удваивало риск возникновения БП [77]. В то же время в другом исследовании высокий уровень триглицеридов в плазме крови снижал риск заболеваемости БП, особенно у мужчин [78].

Общие подходы к лечению СД2 и БП

На сегодняшний день не существует препаратов, нейропротективные эффекты которых в отношении БП и способность модифицировать ее течение были бы доказаны. С учетом описанного выше влияния ИР на течение БП возможности немедикаментозного или медикаментозного восстановления чувствительности тканей к инсулину у пациентов с БП представляют большой интерес.

Известно, что низкокалорийная диета и физические упражнения, восстанавливающие чувствительность тканей к инсулину, благотворно влияют на течение БП. Совсем недавно было показано, что средиземноморская диета, по-видимому, также играет нейропротективную роль, снижая риск БП [79], хотя не все эпидемиологические исследования подтверждают положительную роль средиземноморской диеты в отношении нейродегенеративных заболеваний [80]. Кроме того, есть данные, свидетельствующие о дозозависимой пользе физических упражнений у пациентов с БП, а также, что упражнения высокой интенсивности могут нормализовать возбудимость моторной коры на ранних стадиях БП [81]. Актуальным направлением современных исследований является изучение возможности медикаментозной коррекции ИР у пациентов с БП препаратами для лечения СД2.

Инсулин

С учетом описанных выше нейропротективных свойств инсулина его применение может быть полезным при БП. Инсулин можно вводить интраназально, чтобы избежать воздействия на уровень глюкозы в крови. На моделях грызунов было показано, что интраназальный инсулин улучшает активацию и восстановление нейрональных стволовых клеток, способствует разрастанию дендритов, противодействует окислительному стрессу [82]. Двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование у пациентов с болезнью Альцгеймера показало, что интраназальное введение инсулина улучшает память и сохраняет другие когнитивные функции [83]. Однако следует отметить, что регулярное использование инсулина может способствовать десенситизации соответствующих рецепторов в головном мозге [18].

Агонисты рецептора GLP-1

Среди многообещающих подходов к лечению БП — применение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R), которые не действуют на рецепторы инсулина и, таким образом, предотвращают снижение чувствительности к инсулину с течением времени [84, 85]. Они обладают способностью повторно сенсибилизировать передачу сигналов инсулина [86], не влияют на уровень глюкозы в крови у людей с нормогликемией [87], поэтому их можно безопасно назначать пациентам с БП без СД2 [11]. В центральной нервной системе GLP-1R в основном экспрессируется на поверхности пирамидных нейронов коры или гиппокампа, клетках Пуркинье в мозжечке, нейронах черной субстанции [88].

Синтетические агонисты GLP-1R имеют более длительный период полужизни по сравнению с эндогенным GLP-1 [89]. Эти препараты связываются с GLP-1R и активируют путь PI3K/Akt, что приводит к инактивации микроглиальных клеток, снижению продукции медиаторов воспаления, торможению агрегации α-синуклеина и апоптоза [90, 91].

Через путь MAPK агонисты GLP-1R также активируют экспрессию генов, участвующих в росте и репарации клеток [82]. Исследования, проведенные с использованием агониста GLP-1R эксенатида, показали способность препарата замедлять прогрессирование заболевания на моделях БП у мышей [92]. Открытое клиническое испытание выявило значимое уменьшение моторных и когнитивных проявлений БП [93].

При этом через год после прекращения лечения эксенатидом положительные эффекты терапии все еще присутствовали [94]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании подтвердилась концепция, согласно которой агонисты GLP-1 могут нормализовывать передачу сигналов инсулина в головном мозге и тормозить прогрессирование заболевания. В настоящее время продолжаются еще три клинических испытания: препаратов ликсисенатид (идентификатор клинических испытаний NCT03439943), лираглутид (NCT02953665) и семаглутид (NCT03659682) у пациентов с БП [11, 18, 95].

Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы (ТЗД) — пероральные антигипергликемические средства, показавшие значительное снижение риска БП при применении у пациентов с СД2 [96, 97]. Они действуют в первую очередь на рецептор γ-активатора пролифератора пероксисом (PPAR-γ), модулируя транскрипцию генов, отвечающих за чувствительность к инсулину [7, 98]. Кроме того, согласно экспериментальным данным, они подавляют активацию микроглии и уменьшают окислительный стресс в нейронах, улучшая функцию митохондрий и предотвращая нейродегенерацию [99]. Однако недавнее двойное слепое клиническое исследование фазы 2 показало, что применение пиоглитазона в течение одного года не привело к значительному улучшению в отношении прогрессирования БП по сравнению с плацебо [100].

Эффективность ТЗД как потенциального варианта лечения БП также может быть ограничена побочными эффектами, включая сердечно-сосудистые осложнения, риск переломов и связь с раком мочевого пузыря [6].

Метформин

Метформин обладает плейотропным действием и помимо антидиабетических свойств потенциально замедляет старение, воздействуя на митохондриальный метаболизм, передачу сигналов инсулина [101]. Недавние исследования показали, что метформин может быстро проникать через ГЭБ, обеспечивать нейропротективный эффект при инсульте, болезни Гентингтона и предотвращать деменцию [102, 103]. Метформин может снижать фосфорилирование и агрегацию α-синуклеина, влиять на клеточные процессы, включая нейровоспаление и аутофагию, восстанавливать физиологические молекулярные функции, нарушенные генетическими мутациями, связанными с БП (Parkin, PINK1, DJ1, SNCA и LRRK2), позитивно влиять на когнитивные функции. Недавнее исследование в США среди пожилых ветеранов с СД2 показало, что снижение риска БП достигается лишь длительной терапией метформином [103]. В то же время, длительное употребление метформина приводит к дефициту витамина B12, что способно негативно влиять на клиническую картину у больных БП [104—106].

Агонисты рецепторов GIP и GLP-1/GIP

Предпринимаются попытки воздействовать и на другие медиаторы инсулинового пути. Один из них — глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP). GIP — это инкретин, гормон, участвующий в снижении уровня глюкозы в крови, который запускает различные нисходящие пути инсулина, способствуя его биосинтезу и секреции [84]. При тестировании на модели БП у мышей аналог GIP уменьшал хронический воспалительный ответ в головном мозге, снижал окислительный стресс, оказывал нейропротективное действие в отношении дофаминергических нейронов черной субстанции [11].

Перспективной является разработка двойных агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 GLP-1/GIP, которые обладают сродством к активации рецепторов GLP-1 и GIP, способны преодолевать ГЭБ и оказывать нейропротективное действие [107]. По сравнению с одиночными агонистами GLP-1R двойной агонист рецептора GLP-1/GIP более эффективен в отношении стимуляции передачи сигналов инсулина [108] и обладает меньшим количеством побочных эффектов [109]. Двойной агонист рецепторов GLP-1/GIP снижает активацию микроглии, что способствует выработке дофамина и обеспечивает защиту дофаминергических нейронов [110]. Кроме того, сообщалось о снижении нейровоспаления и восстановлении чувствительности к инсулину на МРТР-модели грызунов после лечения агонистом рецепторов GLP-1/GIP [111].

Заключение

СД2 увеличивает риск возникновения БП и ускоряет темп ее прогрессирования, что во многом опосредовано инсулинорезистентностью. Применение противодиабетических препаратов, восстанавливающих чувствительность к инсулину, в качестве нейропротективных средств позволяет разработать новую стратегию таргетной терапии, модифицирующей течение БП.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References
  1. Mhyre TR, Boyd JT, Hamill RW, Maguire-Zeiss KA. Parkinson’s disease. SubcellBiochem. 2012;65:389-455. https://doi.org/10.1007/978-94-007-5416-4_16
  2. GBD 2016 Parkinson’s Disease Collaborators. Global, regional, and national burden of Parkinson’s disease, 1990-2016: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 [published correction appears in Lancet Neurol. 2021 Dec;20(12):e7]. Lancet Neurol. 2018;17(11):939-953. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30295-3
  3. Иллариошкин С.Н. Современные представления об этиологии болезни Паркинсона. Неврологический журнал. 2015;20(4):4-13. https://doi.org/10.18821/1560-9545-2015-20-4-4-13
  4. Верюгина Н.И., Левин О.С., Ляшенко Е.А. Нейроэндокринные и метаболические нарушения при болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2020;120(10-2):67-73. https://doi.org/10.17116/jnevro202012010267
  5. Hassan A, Sharma Kandel R, et al. Diabetes Mellitus and Parkinson’s Disease: Shared Pathophysiological Links and Possible Therapeutic Implications. Cureus. 2020;12(8):e9853. https://doi.org/10.7759/cureus.9853
  6. Athauda D, Foltynie T. Insulin resistance and Parkinson’s disease: A new target for disease modification? Prog Neurobiol. 2016;145-146:98-120. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2016.10.001
  7. Aviles-Olmos I, Limousin P, Lees A, Foltynie T. Parkinson’s disease, insulin resistance and novel agents of neuroprotection. Brain. 2013;136(Pt 2): 374-384. https://doi.org/10.1093/brain/aws009
  8. Santiago JA, Potashkin JA. Shared dysregulated pathways lead to Parkinson’s disease and diabetes. Trends Mol Med. 2013;9:176-186. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2013.01.002
  9. Craft S, Watson GS. Insulin and neurodegenerative disease: Shared and specific mechanisms, Lancet Neurol. 2004;3:169-178. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(04)00681-7
  10. Biosa A, Outeiro TF, Bubacco L, Bisaglia M. Diabetes mellitus as a risk factor for Parkinson’s disease: A molecular point of view. Mol Neurobiol. 2018;55:8754-8763. https://doi.org/10.1007/s12035-018-1025-9
  11. Hölscher C. Brain insulin resistance: role in neurodegenerative disease and potential for targeting. Expert OpinInvestig Drugs. 2020 Apr;29(4):333-348. Epub 2020 Mar 16. https://doi.org/10.1080/13543784.2020.1738383
  12. Kabir M, Ferdous Mitu J, Akter R, et al. Therapeutic potential of dopamine agonists in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Environmental Science and Pollution Research. 2022;29(31):46385-46404. https://doi.org/10.1007/s11356-022-20445-1
  13. Pagano G, Polychronis S, Wilson H, et al. Diabetes mellitus and Parkinson disease. Neurology. 2018;90(19):e1654-e1662. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000005475
  14. Ben-Joseph A, Haque T, Gallagher D, et al. Type 2 diabetes mellitus may worsen severity of motor symptoms in people with Parkinson’s disease [abstract]. Mov Disord. 2020;35(Suppl 1):S153. https://doi.org/10.1002/mds.28268
  15. Hussein M, Khamis A, Soliman R, Ali S. Metabolic syndrome and insulin resistance in Parkinson’s disease: could they affect motor or cognitive symptoms? [abstract]. Mov Disord. 2019;34(Suppl 2). Accessed September 18, 2021. https://doi.org/10.1002/mds.v34.s2
  16. Palacios N, Gao X, McCullough ML, et al. Obesity, diabetes, and risk of parkinson’s disease. Movement Disorders. 2011;26(12):2253-2259. https://doi.org/10.1002/mds.23855
  17. Lu L, Fu D, Li H, et al. Diabetes and Risk of Parkinson’s Disease: An Updated Meta-Analysis of Case-Control Studies. PLoS One. 2014;9(1):e85781. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085781
  18. Cheong J, de Pablo-Fernandez E, Foltynie T, Noyce A. The Association Between Type 2 Diabetes Mellitus and Parkinson’s Disease. J Parkinsons Dis. 2020;10(3):775-789. https://doi.org/10.3233/jpd-191900
  19. De Iuliis A, Montinaro E, Fatati G, et al. Diabetes mellitus and Parkinson’s disease: dangerous liaisons between insulin and dopamine. Neural Regen Res. 2022;17(3):523-533. https://doi.org/10.4103/1673-5374.320965
  20. Martinez-Valbuena I, Valenti-Azcarate R, Amat-Villegas I, et al. Mixed pathologies in pancreatic β cells from subjects with neurodegenerative diseases and their interaction with prion protein. Acta Neuropathol Commun. 2021;9(1):Article 64. https://doi.org/10.1186/s40478-021-01171-0
  21. Delamarre A, Rigalleau V, Meissner W. Insulin resistance, diabetes and Parkinson’s disease: The match continues. Parkinsonism Relat Disord. 2020;80: 199-200. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2020.10.013
  22. Mollenhauer B, Zimmermann J, Sixel‐Döring F, et al. Baseline predictors for progression 4 years after Parkinson’s disease diagnosis in the De Novo Parkinson Cohort (DeNoPa). Movement Disorders. 2018;34(1):67-77. https://doi.org/10.1002/mds.27492
  23. Mucibabic M, Steneberg P, Lidh E, et al. α-Synuclein promotes IAPP fibril formation in vitro and β-cell amyloid formation in vivo in mice. Sci Rep. 2020;10(1):Article 20438. https://doi.org/10.1038/s41598-020-77409-z
  24. Elabi OF, Cunha JPMCM, Gaceb A, et al. High-fat diet-induced diabetes leads to vascular alterations, pericyte reduction, and perivascular depletion of microglia in a 6-OHDA toxin model of Parkinson disease. J Neuroinflammation. 2021;18(1):175. https://doi.org/10.1186/s12974-021-02218-8
  25. Larsen MEC, Thykjaer AS, Pedersen FN, et al. Diabetic retinopathy as a potential marker of Parkinson’s disease: A register-based cohort study. Brain Commun. 2021;3(4):fcab262. https://doi.org/10.1093/braincomms/fcab262
  26. Mauricio D, Vlacho B, Barrot de la Puente J, et al. Associations Between Diabetic Retinopathy and Parkinson’s Disease: Results From the Catalonian Primary Care Cohort Study. Front Med (Lausanne). 2022;8:800973. Published 2022 Jan 18. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.800973
  27. Lv Y-Q, Yuan L, Sun Y, et al. Long-term hyperglycemia aggravates α-synuclein aggregation and dopaminergic neuronal loss in a Parkinson’s disease mouse model. Transl Neurodegener. 2022;11(1):14. https://doi.org/10.1186/s40035-022-00288-z
  28. De Pablo‐Fernández E, Courtney R, Rockliffe A, et al. Faster disease progression in Parkinson’s disease with type 2 diabetes is not associated with increased α‐synuclein, tau, amyloid‐β or vascular pathology. Neuropathol Appl Neurobiol. 2021;47(7):1080-1091. https://doi.org/10.1111/nan.12728
  29. Milstein J, Ferris H. The brain as an insulin-sensitive metabolic organ. Mol Metab. 2021:101234. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101234
  30. Fiory F, Perruolo G, Cimmino I, et al. The Relevance of Insulin Action in the Dopaminergic System. Front Neurosci. 2019;13:Article 868. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00868
  31. Spinelli M, Fusco S, Grassi C. Brain Insulin Resistance and Hippocampal Plasticity: Mechanisms and Biomarkers of Cognitive Decline. Front Neurosci. 2019;13:788. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00788
  32. Duarte A, Moreira P, Oliveira C. Insulin in Central Nervous System: More than Just a Peripheral Hormone. J Aging Res. 2012;2012:1-21. https://doi.org/10.1155/2012/384017
  33. Pomytkin I, Pinelis V. Brain Insulin Resistance: Focus on Insulin Receptor-Mitochondria Interactions. Life (Basel). 2021;11(3):262. https://doi.org/10.3390/life11030262
  34. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014:1032. ISBN 978-5-9704-2829-0. Ссылка активна на 30.09.2021. Режим доступа: по подписке. https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970428290.html
  35. Woert M, Mueller P. Glucose, insulin, and free fatty acid metabolism in Parkinson’s disease treated with levodopa. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 1971;12(2 Part 2):360-367. https://doi.org/10.1002/cpt1971122part2360
  36. Sandyk R. The Relationship Between Diabetes Mellitus and Parkinson’s Disease. International Journal of Neuroscience. 1993;69(1-4):125-130. https://doi.org/10.3109/00207459309003322
  37. Marques A, Dutheil F, Durand E, et al. Glucose dysregulation in Parkinson’s disease: Too much glucose or not enough insulin? Parkinsonism Relat Disord. 2018;55:122-127. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2018.05.026
  38. Vikdahl M, Carlsson M, Linder J, et al. Weight gain and increased central obesity in the early phase of Parkinson’s disease. Clinical Nutrition. 2014; 33(6):1132-1139. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2013.12.012
  39. Morales-Briceño H, Cervantes-Arriaga A, Rodríguez-Violante M, et al. Overweight is more prevalent in patients with Parkinson’s disease. Arq Neuropsiquiatr. 2012;70(11):843-846. https://doi.org/10.1590/s0004-282x2012001100004
  40. Petroni M, Albani G, Bicchiega V, et al. Body composition in advanced-stage Parkinson’s disease. Acta Diabetol. 2003;40(0):s187-s190. https://doi.org/10.1007/s00592-003-0062-6
  41. Femat-Roldán G, Gaitán Palau M, Castilla-Cortázar I, et al. Altered Body Composition and Increased Resting Metabolic Rate Associated with the Postural Instability/Gait Difficulty Parkinson’s Disease Subtype. Parkinson’s Disease. 2020;2020:1-9. https://doi.org/10.1155/2020/8060259
  42. Barichella M, Marczewska A, Mariani C, et al. Body weight gain rate in patients with Parkinson’s disease and deep brain stimulation. Movement Disorders. 2003;18(11):1337-1340. https://doi.org/10.1002/mds.10543
  43. Hogg E, Athreya K, Basile C, et al. High Prevalence of Undiagnosed Insulin Resistance in Non-Diabetic Subjects with Parkinson’s Disease. J Parkinsons Dis.2018;8(2):259-265. https://doi.org/10.3233/jpd-181305
  44. Clegg DJ, Gotoh K, Kemp C, et al. Consumption of a high-fat diet induces central insulin resistance independent of adiposity. PhysiolBehav. 2011;103:10-16. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2011.01.010
  45. Prasuhn J, Davis R, Kumar K. Targeting Mitochondrial Impairment in Parkinson’s Disease: Challenges and Opportunities. Front Cell Dev Biol. 2021;8. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.615461
  46. Салмина А.Б., Яузина Н.А., Кувачева Н.В. и др. Инсулин и инсулинорезистентность: новые молекулы-маркеры и молекулы-мишени для диагностики и терапии заболеваний центральной нервной системы. Бюллетень сибирской медицины. 2013;12(5):104-118. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2013-5-104-118
  47. Rhea EM, Banks WA. Role of the Blood-Brain Barrier in Central Nervous System Insulin Resistance. Front Neurosci. 2019;13:521. Published 2019 June 04. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00521
  48. Wu YC, Sonninen TM, Peltonen S, Koistinaho J, Lehtonen Š. Blood-Brain Barrier and Neurodegenerative Diseases-Modeling with iPSC-Derived Brain Cells. Int J Mol Sci. 2021;22(14):7710. Published 2021 July 19. https://doi.org/10.3390/ijms22147710
  49. Hou X, Watzlawik J, Fiesel F, Springer W. Autophagy in Parkinson’s Disease. J Mol Biol. 2020;432(8):2651-2672. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2020.01.037
  50. Liu XL, Wang YD, Yu XM, et al. Mitochondria-mediated damage to dopaminergic neurons in Parkinson’s disease (Review). Int J Mol Med. 2018;41(2):615-623. https://doi.org/10.3892/ijmm.2017.3255
  51. Sripetchwandee J, Chattipakorn N, Chattipakorn SC. Links Between Obesity-Induced Brain Insulin Resistance, Brain Mitochondrial Dysfunction, and Dementia. Front Endocrinol (Lausanne).2018;9:496. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00496
  52. Tagliati M, Hogg E, Wu T, et al. Central Insulin Resistance Index is Independent of Peripheral Insulin Resistance in Parkinson’s disease [abstract]. Mov Disord. 2019;34(Suppl 2). Accessed September 06, 2021. https://doi.org/10.1002/mds.v34.s2
  53. Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, et al. Insulin resistance in brain alters dopamine turnover and causes behavioral disorders. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2015;112(11):3463-3468. https://doi.org/10.1073/pnas.1500877112
  54. Gao S, Duan C, Gao G, Wang X, Yang H. Alpha-synuclein overexpression negatively regulates insulin receptor substrate 1 by activating mTORC1/S6K1 signaling. Int J Biochem Cell Biol.2015;64:25-33. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2015.03.006
  55. Iravanpour F, Dargahi L, Rezaei M, et al. Intranasal insulin improves mitochondrial function and attenuates motor deficits in a rat 6‐OHDA model of Parkinson’s disease. CNS Neurosci Ther. 2021;27(3):308-319. https://doi.org/10.1111/cns.13609
  56. Sharma SK, Chorell E, Steneberg P, et al. Insulin-degrading enzyme prevents α-synuclein fibril formation in a nonproteolytical manner. Sci Rep. 2015;5:12531. https://doi.org/10.1038/srep12531
  57. Cereda E, Barichella M, Cassani E, et al. Clinical features of Parkinson disease when onset of diabetes came first: A case-control study. Neurology. 2012;78(19):1507-1511. https://doi.org/10.1212/wnl.0b013e3182553cc9
  58. Chan H, Cheung Y, Chau D, et al. Metabolic syndrome: its link with motor function of Parkinson’s disease [abstract]. Mov Disord. 2017;32(Suppl 2): Abstract 522. https://doi.org/10.1002/mds.27087
  59. Zittel S, Uyar M, Lezius S, et al. HbA1c and Motor Outcome in Parkinson’s Disease in the Mark‐PD Study. Movement Disorders. 2021;36(8):1991-1992. https://doi.org/10.1002/mds.28689
  60. Kotagal V, Albin R, Müller M, et al. Diabetes is associated with postural instability and gait difficulty in Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19(5):522-526. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2013.01.016
  61. Sharma T, Kaur D, Grewal AK, Singh TG. Therapies modulating insulin resistance in Parkinson’s disease: A cross talk. Neurosci Lett.2021;749:135754. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2021.135754
  62. Meléndez-Flores J, Castillo-Torres S, Cerda-Contreras C, et al. Clinical features of metabolic syndrome in patients with Parkinson’s disease. Revista de Neurología. 2021;72(01):9-15. https://doi.org/10.33588/rn.7201.2020323
  63. Chohan H, Senkevich K, Patel R, et al. Type 2 Diabetes as a Determinant of Parkinson’s Disease Risk and Progression. Movement Disorders. 2021;36(6):1420-1429. https://doi.org/10.1002/mds.28551
  64. Ashraghi MR, Pagano G, Polychronis S, et al. Parkinson’s disease, diabetes and cognitive impairment. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. 2016;10:11-21. https://doi.org/10.2174/1872214810999160628105549
  65. Bergantin LB. A Link Between Brain Insulin Resistance and Cognitive Dysfunctions: Targeting Ca2+/cAMP Signalling. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2020;20(2):103-109. https://doi.org/10.2174/1871524920666200129121232
  66. Willmann C, Brockmann K, Wagner R, et al. Insulin sensitivity predicts cognitive decline in individuals with prediabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(2):e001741. https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2020-001741
  67. Yoo H, Chung S, Lee P, et al. The Influence of Body Mass Index at Diagnosis on Cognitive Decline in Parkinson’s Disease. Journal of Clinical Neurology. 2019;15(4):517. https://doi.org/10.3988/jcn.2019.15.4.517
  68. Kim H, Oh E, Lee J, et al. Relationship between changes of body mass index (BMI) and cognitive decline in Parkinson’s disease (PD). Arch Gerontol Geriatr. 2012;55(1):70-72. https://doi.org/10.1016/j.archger.2011.06.022
  69. Lorefalt B, Ganowiak W, Palhagen S, et al. Factors of importance for weight loss in elderly patients with Parkinson’s disease. Acta Neurol Scand. 2004;110(3):180-187. https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.2004.00307.x
  70. Wills A, Li R, Pérez A, et al. Predictors of weight loss in early treated Parkinson’s disease from the NET-PDLS-1 cohort. J Neurol. 2017; 264(8):1746-1753. https://doi.org/10.1007/s00415-017-8562-4
  71. Yang L, Wang H, Liu L, Xie A. The Role of Insulin/IGF-1/PI3K/Akt/GSK3β Signaling in Parkinson’s Disease Dementia. Front Neurosci. 2018;12:Article 73. https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00073
  72. Bosco D, Plastino M, Cristiano D, et al. Dementia is associated with insulin resistance in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 2012 Apr 15; 315(1-2):39-43. https://doi.org/10.1016/j.jns.2011.12.008
  73. Ганькина О.А., Левин О.С., Ильясова Ф.Н. Когнитивные нарушения у пациентов с метаболическим синдромом. Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. 2016;29(3):16-20. Ссылка активна на 30.09.2021. https://umedp.ru/upload/iblock/2a8/endo_03_2016.pdf
  74. Bergmans R, Rapp A, Kelly K, et al. Understanding the relationship between type 2 diabetes and depression: lessons from genetically informative study designs. Diabet Med. 2020;38(2):e14399. https://doi.org/10.1111/dme.14399
  75. Riederer P, Bartl J, Laux G, Grünblatt E. Diabetes Type II: A Risk Factor for Depression-Parkinson-Alzheimer? Neurotox Res. 2010;19(2):253-265. https://doi.org/10.1007/s12640-010-9203-1
  76. Roh J, Lee S, Yoon J. Metabolic Syndrome and Parkinson’s Disease Incidence: A Nationwide Study Using Propensity Score Matching. Metab Syndr Relat Disord. 2021;19(1):1-7. https://doi.org/10.1089/met.2020.0060
  77. Nam G, Kim S, Han K, et al. Metabolic syndrome and risk of Parkinson disease: A nationwide cohort study. PLoS Med. 2018;15(8):e1002640. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002640
  78. Sääksjärvi K, Knekt P, Männistö S, et al. Prospective study on the components of metabolic syndrome and the incidence of Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2015;21(10):1148-1155. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2015.07.017
  79. Maraki MI, Yannakoulia M, Stamelou M, et al. Mediterranean diet adherence is related to reduced probability of prodromal Parkinson’s disease. Mov Disord. 2019;34(1):48-57. https://doi.org/10.1002/mds.27489
  80. Cassani E, Barichella M, Ferri V, et al. Dietary habits in Parkinson’s disease: Adherence to Mediterranean diet. Parkinsonism RelatDisord.2017;42:40-46. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2017.06.007
  81. Fisher BE, Wu AD, Salem GJ, et al. The effect of exercise training in improving motor performance and corticomotor excitability in people with early Parkinson’s disease. Arch Phys Med Rehabil. 2008;89(7):1221-1229. https://doi.org/10.1016/j.apmr.2008.01.013
  82. Hölscher C. First clinical data of the neuroprotective effects of nasal insulin application in patients with Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2014;10(1 Suppl):S33-S37. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2013.12.006
  83. Hölscher C. Insulin Signaling Impairment in the Brain as a Risk Factor in Alzheimer’s Disease. Front Aging Neurosci. 2019;11:Article 88. https://doi.org/10.3389/fnagi.2019.00088
  84. Yu YW, Hsueh SC, Lai JH, et al. Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide Mitigates 6-OHDA-Induced Behavioral Impairments in Parkinsonian Rats. Int J Mol Sci. 2018;19(4):1153. https://doi.org/10.3390/ijms19041153
  85. Vaccari C, Grotto D, Pereira T, et al. GLP-1 and GIP receptor agonists in the treatment of Parkinson’s disease: Translational systematic review and meta-analysis protocol of clinical and preclinical studies. PLoS One. 2021;16(8):e0255726. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0255726
  86. Zhou M, Chen S, Peng P, et al. Dulaglutide ameliorates STZ induced AD-like impairment of learning and memory ability by modulating hyperphosphorylation of tau and NFs through GSK3β. BiochemBiophys Res Commun. 2019;511(1):154-160. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.01.103
  87. Wadden TA, Hollander P, Klein S, et al. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study [published correction appears in Int J Obes (Lond). 2013 Nov;37(11):1514] [published correction appears in Int J Obes (Lond). 2015 Jan;39(1):187]. Int J Obes (Lond). 2013;37(11):1443-1451. https://doi.org/10.1038/ijo.2013.120
  88. Hamilton A, Hölscher C. Receptors for the incretin glucagon-like peptide-1 are expressed on neurons in the central nervous system. Neuroreport. 2009 Aug 26;20(13):1161-6. https://doi.org/10.1097/WNR.0b013e32832fbf14
  89. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.03.054
  90. Zhang L, Li L, Hölscher C. Semaglutide is Neuroprotective and Reduces α-Synuclein Levels in the Chronic MPTP Mouse Model of Parkinson’s Disease. J Parkinsons Dis. 2019;9(1):157-171. https://doi.org/10.3233/jpd-181503
  91. Grieco M, Giorgi A, Gentile M, et al. Glucagon-Like Peptide-1: A Focus on Neurodegenerative Diseases. Front Neurosci. 2019;13:Article 1112. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.01112
  92. Liu W, Jalewa J, Sharma M, et al. Neuroprotective effects of lixisenatide and liraglutide in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson’s disease. Neuroscience.2015;303:42-50. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.06.054
  93. Aviles-Olmos I, Dickson J, Kefalopoulou Z, et al. Exenatide and the treatment of patients with Parkinson’s disease. J Clin Invest. 2013;123(6):2730-2736. https://doi.org/10.1172/JCI68295
  94. Aviles-Olmos I, Dickson J, Kefalopoulou Z, et al. Motor and cognitive advantages persist 12 months after exenatide exposure in Parkinson’s disease. J Parkinsons Dis. 2014;4(3):337-344. https://doi.org/10.3233/JPD-140364
  95. Athauda D, Maclagan K, Skene S, et al. Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. 2017;390(10103):1664-1675. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(17)31585-4
  96. Zhu Y, Pu J, Chen Y, Zhang B. Decreased risk of Parkinson’s disease in diabetic patients with thiazolidinediones therapy: An exploratory meta-analysis. PLoS One. 2019;14(10):e0224236. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0224236
  97. Brakedal B, Flønes I, Reiter SF, et al. Glitazone use associated with reduced risk of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2017;32(11):1594-1599. https://doi.org/10.1002/mds.27128
  98. Wu HF, Kao LT, Shih JH, et al. Pioglitazone use and Parkinson’s disease: A retrospective cohort study in Taiwan. BMJ Open. 2018;8(8):e023302. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-023302
  99. Saunders A, Burns D, Gottschalk W. Reassessment of Pioglitazone for Alzheimer’s Disease. Front Neurosci. 2021;15:Article 666958. https://doi.org/10.3389/fnins.2021.666958
  100. NINDS Exploratory Trials in Parkinson Disease (NET-PD) FS-ZONE Investigators. Pioglitazone in early Parkinson’s disease: A phase 2, multicentre, double-blind, randomised trial [published correction appears in Lancet Neurol. 2015 Oct; 14(10):979]. Lancet Neurol. 2015;14(8):795-803. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(15)00144-1
  101. Valencia W, Palacio A, Tamariz L, Florez H. Metformin and ageing: improving ageing outcomes beyond glycaemic control. Diabetologia. 2017;60(9):1630-1638. https://doi.org/10.1007/s00125-017-4349-5
  102. Łabuzek K, Suchy D, Gabryel B, et al. Quantification of metformin by the HPLC method in brain regions, cerebrospinal fluid and plasma of rats treated with lipopolysaccharide. Pharmacological Reports. 2010;62(5):956-965. https://doi.org/10.1016/s1734-1140(10)70357-1
  103. Shi Q, Liu S, Fonseca V, et al. Effect of metformin on neurodegenerative disease among elderly adult US veterans with type 2 diabetes mellitus. BMJ Open. 2019;9(7):e024954. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-024954
  104. Sportelli C, Urso D, Jenner P, Chaudhuri K. Metformin as a Potential Neuroprotective Agent in Prodromal Parkinson’s Disease — Viewpoint. Front Neurol. 2020;11:Article 556. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.00556
  105. Aroda V, Edelstein S, Goldberg R, et al. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2016;101(4):1754-1761. https://doi.org/10.1210/jc.2015-3754
  106. Christine C, Auinger P, Saleh N, et al. Relationship of Cerebrospinal Fluid Vitamin B12 Status Markers With Parkinson’s Disease Progression. Movement Disorders. 2020;35(8):1466-1471. https://doi.org/10.1002/mds.28073
  107. Hunter K, Hölscher C. Drugs developed to treat diabetes, liraglutide and lixisenatide, cross the blood brain barrier and enhance neurogenesis. BMC Neurosci. 2012;13(1):Article 33. https://doi.org/10.1186/1471-2202-13-33
  108. Yuan Z, Li D, Feng P, et al. A novel GLP-1/GIP dual agonist is more effective than liraglutide in reducing inflammation and enhancing GDNF release in the MPTP mouse model of Parkinson’s disease. Eur J Pharmacol. 2017;812:82-90. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2017.06.029
  109. Finan B, Ma T, Ottaway N, et al. Unimolecular Dual Incretins Maximize Metabolic Benefits in Rodents, Monkeys, and Humans. Sci Transl Med. 2013;5(209):209ra151-209ra151. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3007218
  110. Ji C, Xue G, Lijun C, et al. A novel dual GLP-1 and GIP receptor agonist is neuroprotective in the MPTP mouse model of Parkinson′s disease by increasing expression of BNDF. Brain Res.2016;1634:1-11. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2015.09.035
  111. Shi L, Zhang Z, Li L, Hölscher C. A novel dual GLP-1/GIP receptor agonist alleviates cognitive decline by re-sensitizing insulin signaling in the Alzheimer icv. STZ rat model. Behav Brain Res. 2017;327:65-74. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2017.03.032
slide-cover
slide-cover
slide-cover
slide-cover

Рекомендуем статьи по данной теме:

Итоги научно-практической конференции с международным участием «Неврология XXI века: актуальные вопросы, достижения и инновации». 26—27 марта 2026 года, Санкт-Петербург.Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2026;126(7):133-137

Этические и клинические аспекты генетического анализа при нейродегенеративных заболеваниях.Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2026;126(7):15-21

Резолюция экспертного совета по вопросам рационального ведения пациентов с диабетической сенсомоторной полинейропатией и нейропатической болью.Профилактическая медицина. 2026;29(6):48-57

Боль и когнитивные нарушения: от сенсорной индифферентности к нейродегенеративному фенотипу.Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2026;126(6):23-28

Кофеин как модулятор нейродегенеративных процессов: молекулярные мишени, дозозависимые эффекты и влияние генетического полиморфизма.Профилактическая медицина. 2026;29(5):85-90

Селективная нейродегенерация при болезни Паркинсона.Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2026;126(2):23-31

Ассоциация индекса триглицериды-глюкоза и продолжительности сна у лиц в возрасте 25—44 лет.Профилактическая медицина. 2026;29(1):94-101

Патофизиологические и нейробиологические основы развития депрессии при болезни Паркинсона.Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2026;126(1):7-12

Нейрогенез при нейродегенерации: мультифакторная регуляция, механизмы нарушения и терапевтические стратегии.Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2025;125(12):14-21

Патоморфологические признаки возрастных изменений головного мозга у нечеловекообразных приматов.Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2025;43(4-2):143-149

Издательство «Медиа Сфера»
РекламаДоставка/ОплатаО насКонтактыОбучение для редакцийПолитика конфиденциальностиПолитика обработки персональных данныхПубличная оферта на реализацию издательской продукции
ЖурналыПодпискаАрхивКнигиПроекты
  • RuStore

© 1998-2026

  • Телефоны издательства:

  • +7 (495) 482-41-18
  • +7 (495) 482-43-29

  • Прямой телефон отдела подписки
    (только по вопросам заказов и доставки журналов)

  • +7 (800) 250-18-12

  • пн-пт с 10:00 до 18:00

  • Telegram
  • VK
info@mediasphera.ru

  • Почтовый адрес:

  • Издательство «Медиа Сфера»,
    а/я 54, Москва, Россия, 127238

  • RuStore

© 1998-2026