Спонтанная диссекция сосудов шеи (СДСШ) — одна из основных причин ишемических инсультов в молодом возрасте, развившихся вследствие гипоперфузии и/или тромбоэмболии, причем, по последним данным, именно тромбоэмболии отводится ведущая роль [1].

Частота СДСШ в общей популяции, по данным ряда авторов, составляет около 2,6 случаев на 100 000 в год [2]. Эта патология является одной из основных причин ишемического инсульта у молодых до 40—50 лет [3, 4], приводя к развитию 10—25% ишемических инсультов в этой возрастной группе [5]. Истинная распространенность СДСШ, вероятно, неизвестна, так как случаи с легкими клиническими признаками не всегда диагностируются, в части случаев диссекция может разрешаться спонтанно [4]. В популяционных исследованиях средний возраст диагностики СДСШ составляет примерно 45 лет, кроме того, определяется некоторая тенденция к большей частоте развития среди мужчин [6, 7].

Наиболее распространенным типом СДСШ является диссекция экстракраниального сегмента внутренней сонной артерии (ВСА), обычно — на 2—3 см выше бифуркации, которая составляет до 70—80% всех случаев СДСШ, являясь причиной 2,5—5% ишемических инсультов в общей популяции [8]. Прогноз для жизни в большинстве случаев благоприятный, летальный исход наблюдается примерно в 5% случаев и наступает при обширных инсультах мозга, обусловленных диссекцией интракраниального отдела ВСА [9].

Пациентка К., 30 лет, обратилась амбулаторно к терапевту с жалобами на приступообразные боли в правой половине головы, сопровождающиеся онемением пальцев левой кисти на протяжении 2 нед.

За 2 мес до визита к терапевту на фоне относительного благополучия, стабильного психоэмоционального состояния у пациентки впервые развился приступ преходящей слепоты на правый глаз в течение нескольких минут. За медицинской помощью не обращалась. Через 2 мес в рабочее время впервые появились интенсивная боль в груди, одышка, сердцебиение, онемение пальцев левой кисти, по поводу чего была вызвана бригада скорой помощи. При осмотре выявлена артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт.ст.), проведена терапия с положительным эффектом в течение 30 мин (устранение указанных жалоб, нормализация АД), были рекомендованы контроль АД, активное наблюдение участкового терапевта. В течение последующих 2 нед АД оставалось стабильно низко нормальным без антигипертензивной терапии на уровне 100—110/70—80 мм рт.ст., однако впервые появились приступообразные боли в правой половине головы, сопровождающиеся онемением пальцев левой кисти, в связи с чем пациентка обратилась за медицинской помощью.

Кроме того, из анамнеза известно, что пациентка К. наблюдалась кардиологом в течение 2 предшествующих лет по поводу жалоб на эпизоды сердцебиения, колющие боли в области сердца, головную боль, общую слабость при снижении АД до 100/60 мм рт.ст. с диагнозом «вегетососудистая дистония, дисплазия. Дисплазия соединительной ткани (ДСТ), малая аномалия развития сердца (аномально прикрепленная хорда левого желудочка)». Получала курсовую терапию препаратами магния, препаратами группы «антигипоксанты/антиоксиданты» (этилметилгидроксипиридина сукцинат), анксиолитическими, вегетотропными средствами (тофизопам), а также проходила курсы лечебной физкультуры, массажа с положительным эффектом (последний курс массажа — более 6 мес назад). У пациентки не было отягощенного наследственного (в том числе тромботического) анамнеза, она не имела вредных привычек, повышенных физических нагрузок (работала экономистом), не принимала оральные контрацептивы. Обращает на себя внимание наличие 2 беременностей, неразвившихся на сроке около 6 нед (в течение 3 предшествующих лет), дообследований по этому поводу проведено не было.

При осмотре были отмечены следующие особенности объективного статуса: высокий рост (170 см), низкая масса тела (ИМТ 18,7), астенический тип конституции, тонкая, гиперэластичная кожа, килевидная деформация грудной клетки, долихостеномелия, сколиоз грудного отдела позвоночника 1-й степени, «готическое небо», гипермобильность локтевых, коленных суставов, АД 100/70 мм рт.ст., ЧСС 90 уд/мин, выслушивался шум над правой внутренней сонной артерией. По данным лабораторного обследования определялась умеренная тромбоцитопения (168∙10⁹/л); по данным электрокардиографии— нарушение процессов реполяризации (инверсия зубца T в V1—V5), желудочковая экстрасистолия по типу бигеминии; по данным ангиографии почечных артерий выявлено удвоение почечной артерии справа; при фиброгастродуоденоскопии — дуодено-гастральный рефлюкс, рефлюкс-эзофагит.

При проведении УЗДГ сосудов головы и шеи (Pioneer TC8080, «EME/Nicolet», США) была обнаружена выраженная асимметрия линейной скорости кровотока (ЛСК) по ВСА (слева — 55,0 см/с, справа — 106,0 см/с), в устье правой ВСА зарегистрирован стенотический турбулентный допплерографический паттерн кровотока, что было расценено как признак стеноза правой ВСА (редукция просвета более 50%). В каротидных бассейнах — асимметрия ЛСК по передней мозговой артерии (ПМА) (ниже ЛСК в правой ПМА); в вертебрально-базилярной системе регистрировалась слабовыраженная асимметрия ЛСК по позвоночной артерии (ПА) (выше ЛСК в правой ПА); наблюдались косвенные признаки венозной церебральной дисциркуляции: нерезко увеличена линейная скорость венозного кровотока в венах Розенталя и в прямом синусе (табл. 1).

При дуплексном сканировании с помощью кардиоваскулярного ультразвуковой сканера экспертного класса VIVID S5 («General Electric», США) был выявлен стеноз 50—60% устья правой сонной артерии за счет частичного тромбоза с нарушением целостности комплекса интима—медиа (признаки диссекции). Сосудистая стенка в общих сонных артериях (ОСА) не изменена. Толщина комплекса интима—медиа в ОСА — 0,5—0,6 мм. Другие экстракраниальные артерии полностью проходимы, без признаков стенозирования (табл. 2, рис.

При проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) (рис. 2)

По результатам обследования пациентка была в неотложном порядке госпитализирована в отделение сосудистой хирургии Областной клинической больницы. Клинический диагноз — «Спонтанная диссекция правой внутренней сонной артерии. Транзиторная ишемическая атака в правой каротидной системе».

Пациентке было проведено комплексное обследование (определение волчаночного антикоагулянта в повторных пробах, антикардиолипиновых антител IgG и IgM, антител к β-2-гликопротеину 1 IgG и IgM), отсроченный его результат (изолированная персистенция циркулирующего волчаночного антикоагулянта) подтвердившие наличие антифосфолипидного синдрома. При молекулярно-генетическом обследовании определили, что пациентка является носителем ДНК-полиморфизмов нескольких генов-кандидатов, продемонстрировавших ассоциации со значимыми клиническими состояниями (табл. 3).

С учетом особенностей клинического течения (отсроченность обращения за медицинской помощью, транзиторный характер ишемии, подозрение на наличие антифосфолипидного синдрома) была начата консервативная антитромботическая терапия с применением варфарина с переводом в дальнейшем на прием ацетилсалициловой кислоты по 125 мг/сут. В краткосрочном периоде наблюдения рецидива диссекции и тромбоэмболических осложнений не отмечалось.

Клинической триадой СДСШ являются: головная, лицевая/шейная боль, синдром Горнера и зрительные нарушения [10]. Боль локализуется на стороне поражения, чаще — в лобно-височно-теменной области, по передней поверхности шеи, в области глазниц. Боль предшествует ишемическому инсульту за несколько часов или суток, возникает вследствие раздражения чувствительных рецепторов сосудистой стенки гематомой. По характеру боль тупая, давящая, реже пульсирующая или стреляющая [10]. Синдром Горнера является типичным проявлением диссекции ВСА и присутствует у ½ пациентов вследствие повреждения периартериального симпатического сплетения; носит односторонний характер и включает 2 из 3 симптомов, чаще — блефароптоз и миоз. Синдром Горнера обычно сочетается с головной/шейной болью или зрительными нарушениями, описаны единичные случаи СДСШ, которые проявлялись клинически только синдромом Горнера [11].

Однако не все пациенты имеют вышеописанные симптомы, в некоторых случаях глазные нарушения являются первичными или даже единственными проявлениями СДСШ. У 1/3 пациентов за 5—7 дней до развития ишемического инсульта наблюдаются только глазные нарушения [12]. Все глазные симптомы можно разделить на 3 категории: визуальные симптомы, паралич глазного яблока и паралич глазодвигательных нервов. Визуальные симптомы, вызванные CДСШ, могут варьировать от временной монокулярной до полной потери зрения [10]. Согласно данным литературы, монокулярные нарушения зрения встречается в 38% случаев и проявляется в виде «мигающих огней», «ярких пятен», «мерцания», «движущегося пламени свечи в темноте». Такие симптомы возникают при нестабильной гемодинамике, вызванной СДСШ, и гипоперфузии. Подтверждением этих механизмов служит описание пациентами появления симптомов при смене положения, попытке сесть [13]. В 4% случаев у пациентов молодого возраста (33—51 год) с СДСШ отмечается ишемическая оптическая нейропатия, которая клинически сопровождается выраженной глазной болью и предшествующими эпизодами временной монокулярной слепоты, длящейся в среднем 5 сут [14]. У 6—12% пациентов с СДСШ встречается паралич глазодвигательного нерва [15]. В приведенном клиническом наблюдении у пациентки К. эпизод монокулярной слепоты был кратковременным и значительно отсроченным от появления основной жалобы на головную боль.

Известно, что СДСШ часто развивается у пациентов без клинических проявлений атеросклероза, тромбофилии, сахарного диабета. У части больных наблюдаются умеренная артериальная гипертония, сниженное содержание холестерина и пониженная масса тела. В анамнезе пациентов с СДСШ встречаются указания на головные боли, напоминающие мигрень, прием контрацептивов у женщин и предшествующую острую инфекцию [16, 17]. В ряде работ описаны случаи СДСШ при травме головы или шеи, легкой физической нагрузке в виде наклонов, запрокидывания, поворота головы, на фоне мануальной терапии [18]. Однако все вышеописанные факторы и внешние условия являются триггерами, а в основе СДСШ лежат диспластические изменения стенки артерий. При гистологическом исследовании артериальной стенки ВСА у пациентов с СДСШ были выявлены истончения внутренней эластичной мембраны, расщепление и ее отсутствие, снижение эластических волокон, нарушение их ориентации [19]. Нахождение видоизмененных коллагеновых фибрилл и фрагментированных эластических волокон при электронно-микроскопическом исследовании образцов биопсии кожи более чем у ½ пациентов с СДСШ является дополнительным аргументом в пользу гипотезы о том, что дисплазия соединительной ткани (ДСТ) может играть ведущую роль в патогенезе диссекции, по крайней мере у части пациентов [20].

В литературе описаны случаи СДСШ при синдроме Марфана, Элерса-Данло, Лойса-Дитца, несовершенном остеогенезе [21, 22]. Однако согласно данным A. Giossi и соавт. [20], при анализе результатов у пациентов двух групп, сопоставимых по возрасту и полу, в группе с СДСШ были выявлены минимум 1—2 признака ДСТ у каждого пациента (р=0,001). Наиболее часто наблюдались тонкая, гиперэластичная кожа, сколиоз, гипермобильность суставов, миопия различной степени, также исследователи отмечали низкую массу тела, астенический тип конституции в группе с СДСШ. Полученные результаты косвенно свидетельствуют о наличии нарушений в структуре сосудистой стенки и при несиндромных проявлениях ДСТ. Структурные отклонения в основных компонентах соединительной ткани, коллагене и эластических волокнах способствуют нарушению механической устойчивости и эластичности артериальной стенки, предрасполагая к диссекции в точках малой резистентности. Еще одним аргументом в пользу этой гипотезы является низкая распространенность клинических признаков ДСТ у пациентов с травматической формой диссекции церебральных артерий, в отличие от спонтанных случаев [20].

Развитие спонтанной диссекции ВСА у пациентки К. с фенотипическими признаками несиндромной формы ДСТ следует рассматривать как еще одно свидетельство в пользу многофакторного генеза этого варианта сосудистой патологии с заинтересованностью генов соединительнотканных белков. Следует подчеркнуть, что дополнительными факторами риска СДСШ в настоящем клиническом наблюдении может быть носительство в гомозиготной форме неблагоприятных полиморфизмов.

Учитывая акушерский анамнез пациентки, результаты исследования носительства вариантов полиморфных генов метаболизма фолиевой кислоты и свертывающей системы крови следует трактовать как возможные дополнительные факторы привычного невынашивания беременности (ПНБ). Так, существуют данные, что гомозиготный генотип 677Т/Т повышает риск развития ПНБ в 4—10 раз. В сравнении с общей популяцией частота носительства генотипа 4G/4G гена PAI-1, аллели 2756G гена MTR достоверно выше у женщин с ПНБ и преждевременными родами соответственно. Полиморфизм 4G/5G гена PAI-1 ассоциирован с активностью PAI-1 в крови и риском развития тромбозов, мертворождения и т. д. Аллель 4G связана с более высоким уровнем PAI-1 [23].

Кроме того, по данным систематического обзора, гомозиготный вариант 677ТT гена MTHFR ассоциирован с развитием СДСШ в различных популяциях [24, 25]. Метионинсинтетаза-аредуктаза — один из основных ферментов, вовлеченных в метаболизм гомоцистеина: отсутствие энзима может быть причиной гипергомоцистеинемии. Механизм связи между MTHFR и гомоцистеином при СДСШ был изучен в других исследованиях, но по-прежнему остается не до конца понятным. В отдельных исследованиях гипергомоцистеинемия была связана с эндотелиальным повреждением и тенденцией к артериальному тромбозу мелких и крупных сосудов, нарушением эластичности стенки сосудов, повышенной эластолитической активностью вследствие активации металлопротеиназ и сериновых эластаз [25].

Следует отметить, что при первичном обследовании пациентки К. уровень гомоцистеина был в норме, однако при дальнейшем наблюдении в течение 3 лет периодически регистрировалась умеренная гипергомоцистеинемия с максимальным уровнем гомоцистеина 16,04 мкмоль/л (при норме 4,44—13,56 мкмоль/л). Гомозиготный вариант 4G полиморфизма гена PAI-1 является фактором риска развития тромбозов и тромбоэмболий. Ген PAI-1 кодирует белок — эндотелиальный ингибитор активатора плазминогена типа 1 (ИАП-1), подавляющий работу тканевого активатора плазминогена и урокиназы, которые в свою очередь активируют переход плазминогена в плазмин, расщепляющий фибрин тромбов. Носительство аллели 4G приводит к повышенной экспрессии гена и увеличенному уровню PAI-1 в крови, снижению активности тромболитической системы и возрастанию риска тромбообразования. В частности, более высокий уровень PAI-1 может быть независимым фактором риска ишемического инсульта [26]. Гомозиготный вариант 4G/4G, по некоторым данным, ассоциирован с наиболее высоким уровнем PAI-1 [27], хотя существуют наблюдения, не выявившие достоверной ассоциации между гомозиготным вариантом 4G/4G и повышенным уровнем PAI-1 [26].

Аллель 5А гена MMР-3 с повышенной частотой встречается у пациентов с семейной формой диссекции сонной артерии при наличии признаков ДСТ и отсутствии гистологических и генетических признаков синдрома Элерса-Данло [21]. ММП-3 — один из основных энзимов, регулирующих тканевое ремоделирование. ММП-3 не только напрямую участвует в деградации экстрацеллюлярного матрикса, но и является активатором других ММП, в частности 1-го и 9-го типов. Протеолитическая активность ММП-3 (стромелизин 1) распространяется на достаточно широкий спектр компонентов экстрацеллюлярного матрикса — коллагены типов II, IV, IX, протеогликаны, ламинин, фибронектин, желатины, эластин. Известно, что аллель 5А в промоторном регионе гена ММП-3 в 2 раза повышает уровень транскрипции гена в сравнении с аллелью 6А и, соответственно, уровень ММП [28]. Генотипы 5А/5А и 5А/6А ассоциированы с повышением деградации протеинов экстрацеллюлярного матрикса [29]. ММП-9 является цинкзависимым протеолитическим ферментом, участвующим в деградации и ремоделировании внеклеточного матрикса, который обладает прямой эластолитической активностью. Кроме того, ММП-9 опосредованно, через активность ММП-1, может участвовать в разрушении коллагена внеклеточного матрикса. Существуют сведения о роли ММП-9 в патогенезе аневризм брюшной аорты, накапливаются данные о роли ММП-9 при развитии аневризм и диссекций грудной аорты. Так, однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) −8202A/G ММР-9 обнаруживается с высокой частотой среди пациентов с аневризмой и/или диссекцией восходящего отдела грудной аорты [30, 31]. Его функциональное значение точно неизвестно, предположительно этот ОНП может приводить к увеличению продолжительности жизни ММП-9, быть причиной потери репрессора, увеличивая транскрипцию ММР-9, либо находиться во взаимодействии с другими участками, регулирующими экспрессию ММП-9 [30]. Существуют противоречивые данные о частоте аллелей −8202G и −8202А в популяции пациентов с указанной патологией аорты [30, 31]. В доступной литературе не было найдено сведений об ОНП у пациентов с СДСШ. Тем не менее, учитывая настоящее клиническое наблюдение и потенциально возможные ассоциации ОНП с патологией сосудов, исследование в этом направлении представляет безусловный интерес.

Понимание патогенеза СДСШ — основа для планирования лечебных и профилактических мероприятий. Несмотря на разнообразие этиопатогенетических факторов, включающих в том числе генетическую предрасположенность, синдромные и несиндромные формы ДСТ, формирующих риск спонтанной диссекции, который потенциально сохраняется в течение всей жизни пациента, подходы к лечебно-профилактическим вмешательствам при диссекции сосудов шеи различного генеза универсальны (табл. 4),

До настоящего момента зарегистрированы лишь ограниченные случаи клинических наблюдений, анализ эффективности и, самое главное, безопасности применения тромболизиса у пациентов с СДСШ и ишемическим инсультом, отсутствуют результаты рандомизированных контролируемых исследований. Существует мнение, что тромболизис эффективен и безопасен в течение первых 4,5 ч развития инсульта, вызванного диссекцией сосудов шеи [32].

Несмотря на то, что в обзорных исследованиях были представлены достаточно высокие показатели благоприятного исхода и реперфузии при применении эндоваскулярных процедур при диссекции сосудов шеи, в частности, ВСА с проявлениями сопутствующей проксимальной окклюзии, и сделан вывод, что механическая тромбэктомия полезна у пациентов с окклюзией крупных сосудов, количество наблюдений недостаточно и требуются дальнейшие исследования [33, 34].

Наиболее широко применяемым вариантом лечебных вмешательств, безусловно, является медикаментозная антитромботическая терапия (антиагрегантная или антикоагулянтная терапия). Цель антитромботической терапии — предотвратить внутричерепные микроэмболические события, частота которых при диссекции сосудов шеи, по данным транскраниального допплеровского исследования, достаточно высока. После ишемического события антитромботическую терапию необходимо начинать немедленно. Продолжительность антитромботической терапии обычно составляет 3—6 мес, реже— более 6 мес. Нет четких рекомендаций относительно показаний к прекращению антитромботического лечения — как правило, все определяется особенностями клинического течения [32].

Антикоагулянтная терапия включает гепаринотерапию с переходом на применение варфарина, антиагрегантная терапия подразумевает применение антиагрегантов — одного препарата или комбинации двух (аспирин, дипиридамол, клопидогрель по отдельности или в комбинации) [32]. На сегодняшний день абсолютное большинство аналитических работ (метаанализы, обзоры литературы), клинических исследований содержат вывод об отсутствии различий в эффективности и безопасности между антиагрегантной и антикоагулятной терапией [35—40]. По предложению некоторых экспертных групп у симптомных пациентов с диссекцией сосудов шеи лечение может осуществляться по следующему плану: исходная внутривенная терапия гепарином, далее — пероральная антикоагулянтная терапия варфарином с достижением МНО около 2—3 в течение 3—6 мес, затем — длительное применение аспирина или клопидогреля в качестве антитромбоцитарной терапии [41].

Таким образом, СДСШ представляет собой многофакторное заболевание. Оно может быть результатом синергического взаимодействия между исходно измененным состоянием сосудистой стенки, обусловленным в том числе дисморфогенезом соединительной ткани, генетической предрасположенностью и внешними факторами. В настоящее время отсутствуют крупные рандомизированные контролируемые исследования по сравнению эффективности антиагрегантных и антикоагулянтных препаратов для профилактики повторного инсульта у больных с СДСШ, а также по эффективности/безопасности применения тромболизиса и эндоваскулярных вмешательств у пациентов с СДСШ. Клиницисты должны выбирать варианты лечения, основываясь на клинических особенностях конкретного наблюдения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Друк И.В. — https://orcid.org/0000-0001-8317-7765; e-mail: drukinna@yandex.ru

Дрокина О.В. — https://orcid.org/0000-0002-3637-3146; e-mail: amans@bk.ru

Смяловский Д.В. — https://orcid.org/0000-0002-0084-2756; e-mail: smyalovskiy@gmail.com

Смяловский В.Э. — https://orcid.org/0000-0001-9067-2289; e-mail: smialowski_vadim@mail.ru

Шилова М.А. — https://orcid.org/0000-0002-7185-4324; e-mail: marinauka@mail.ru

Корсаков М.В. — https://orcid.org/0000-0003-3348-0410; e-mail: harrikor89@mail.ru

Гольтяпин В.В. — https://orcid.org/0000-0001-7010-684

Автор, ответственный за переписку: Друк Инна Викторовна — e-mail: drukinna@yandex.ru