В литературе имеются сведения о том, что непереносимость глютена (НГ) наряду с желудочно-кишечными нарушениями может проявляться и другими расстройствами, в том числе психическими.

Согласно современным представлениям выделяют три формы Н.Г. Наиболее изученной является целиакия — хроническая иммуноопосредованная форма энтеропатии, вызванная употреблением глютена у генетически восприимчивых лиц. Ее распространенность в разных странах мира, по разным данным, составляет 0,3—2% населения. Кроме целиакии, выделяют также аллергию на глютен и так называемую чувствительность к глютену (ЧГ) — неаутоиммунную неаллергическую НГ [1—3]. Пока единственным вариантом эффективной терапии всех трех форм НГ является строгая безглютеновая диета (БГД), купирующая симптомы заболевания [4].

Целиакию называют «великий мим» за множество вариантов развития клинической картины. На сегодняшний день более изучены симптомы и особенности течения типичной (желудочно-кишечная) формы, но при атипичной форме манифестация может быть в том числе в виде неврологических и психических нарушений — мозжечковой атаксии, эпилепсии с церебральной кальцификацией, нейропатии [5—7]. В группу риска по возникновению целиакии входит и относительно частая хромосомная аномалия — синдром Дауна (СД), при котором она встречается у 2,6—19% детей. Это позволяет рассматривать синдром как ассоциированное с целиакией заболевание [8, 9] и для своевременной диагностики и назначения БГД нуждающимся в ней детям рекомендуется проводить скрининг на целиакию среди детей с СД [8]. Таким же «великим мимом» является и ЧГ, развитие которой сопровождается множеством кишечных и внекишечных проявлений. Примечательно, что на III Международном совещании экспертов в области глютен-ассоциированных расстройств в Салерно (2014 г.) в число редких проявлений ЧГ включены нарушения сна, чувствительности, настроения, галлюцинации, аутизм, шизофрения.

Клиническая практика показывает существование определенной связи между нарушениями пищеварения и изменениями в психической сфере. Есть основания полагать, что в основе такой связи могут лежать опосредующие их аутоиммунные процессы. Это относится, в частности, к расстройствам аутистического спектра (РАС) [10—12]. Установлено наличие общего аутоиммунного ответа (ANCA и ASCA) у детей с РАС и НГ [13].

С целью терапии РАС иногда применяются специальные диеты [11]. Так, P. Whiteley и соавт. [14] представили результаты исследования ScanBrit, которое было посвящено применению БГД и безказеиновой диеты при лечении детей с РАС. На фоне соблюдения БГД была отмечена положительная динамика течения аутизма. Однако исследователи справедливо подчеркивают, что имеются случаи и отсутствия эффекта при соблюдении БГД. Существуют исследования [15], отражающие связь РАС не с целиакией (генетически детерминированная форма НГ), а с Ч.Г. Однако достоверных обобщенных данных по этому вопросу на сегодняшний день нет, поэтому диагностика различных форм НГ у пациентов с РАС остается одной из актуальных задач, от решения которой зависит выработка клинически обоснованных рекомендаций по включению БГД в лечение РАС и СД.

Цель настоящего исследования — изучение серологических и генетических маркеров непереносимости глютена у детей и подростков с РАС и СД.

В исследование был включен 41 ребенок в возрасте от 2,5 до 15 лет, проживающие на территории Воронежской области. Из них диагноз РАС имели 33 человека (1-я группа) и СД — 8 (2-я группа). Мальчиков было 27 в 1-й группе и 5 во 2-й, девочек — 6 и 3 соответственно. Большинство пациентов находились на обычном питании, и только 4 ребенка с РАС соблюдали БГД в течение 1—4 лет, а также безказеиновую диету.

Кроме детей, обследовали также их родителей. В этих случаях использовали специально разработанную анкету, включающую вопросы об информированности родителей о БГД как способе терапии заболевания, состоянии ребенка до и после начала диеты, сложностях применения БГД в комплексе лечебных мероприятий.

Всем пациентам проводили исследование известных на сегодня маркеров, используемых в диагностике различных форм Н.Г. Определяли гаплотипы HLA-системы DQ2 (DQA1*501 DQB1*201) и DQ8 (DQA1*301 DQB1*302), указывающие на генетическую предрасположенность к целиакии. Использовали метод полимеразной цепной реакции наборами ООО «ДНК-Технология». Метод характеризуется высокой прогностической значимостью отрицательного результата, т. е. отсутствие данных гаплотипов позволяет с высокой вероятностью исключить целиакию. Это исследование было проведено 31 ребенку из 33 с РАС.

Проводилось также определение методом иммуноферментного анализа серологических маркеров: 1) антител к глиадину класса IgG (AntiGliadin IgG), которые, согласно современным представлениям, не являются диагностически значимыми при целиакии, но выявляются у 50% пациентов с ЧГ, референсный интервал 0—25 Ед/мл; 2) антител к деамидированным пептидам глиадина класса IgА (AntiGliadin IgA), характеризующихся высокой специфичностью (86—93%) и чувствительностью (81—95%) для диагностики целиакии, референсный интервал 0—10 Ед/мл;

У всех пациентов исследовали также общий уровень IgA для исключения достаточно распространенного среди детей (1:100) селективного дефицита IgA, из-за чего возможны ложноотрицательные результаты серологических тестов. Для ИФА использовали наборы фирмы ЗАО «Вектор-Бест-Юг».

Материалом для исследования служила венозная кровь пациентов, взятая из локтевой вены.

Статистический анализ выполняли при помощи статистических программ Statistica 6.0. Использовали методы описательной статистики (относительные величины, выраженные в процентах, определение медианы и интерквартильного размаха — 25—75%).

Все стадии исследования соответствовали законодательству РФ, международным этическим нормам и нормативным документам исследовательских организаций. Проводимое исследование было одобрено этическим комитетом при Воронежском государственном медицинском университете им. Н.Н. Бурденко. Родители давали письменное информированное согласие на участие в исследовании и обследование детей.

Содержание антител класса иммуноглобулинов, А к деамидированным пептидам глиадина у всех пациентов, включенных в исследование, не превышало референсного интервала. Отсутствие их повышения позволило исключить наличие целиакии у 36 больных. Как указывалось ранее, 4 ребенка находились на длительной БГД, при которой у больных целиакией происходит снижение уровня всех специфических антител до нормальных значений в случае строгого соблюдения этой диеты и хорошей приверженности к ней. Важно, что ни одному из пациентов перед началом диетотерапии не было проведено исследования с целью определения каких-либо серологических маркеров НГ. У 1 ребенка был выявлен селективный дефицит IgA (абсолютное значение показателя 0,01 мг/мл при референсном интервале 0,7—4,5 мг/мл). Это затруднило решение вопроса о наличии у этих 5 детей целиакии по серологическим тестам, а потенциальная возможность имелась у 3 пациентов с выявленными генетическими маркерами предрасположенности (по 1 ребенку с гаплотипами DQ2/ DQ8, DQ8 и DQ2).

В 1-й группе, т. е. у детей с РАС, повышенный уровень антиглиадиновых антител IgG был выявлен у 12,1% (4 человека из 33) в целом, а среди не соблюдающих БГД — у 13,8% (4 из 29), что указывает на наличие у них Ч.Г. Нормальная концентрация данных антител в сыворотке крови 4 детей на длительной БГД, безусловно, связана со строгим и длительным ее соблюдением. Поэтому, несмотря на отрицательный результат обследования, на основании клинической эффективности диетотерапии, по мнению родителей (именно поэтому они ее соблюдают), у этих детей также можно диагностировать чувствительность к глютену. Следует отметить, что именно клинический подход рекомендован упоминавшимся выше Международным совещанием экспертов в Салерно для диагностики ЧГ, учитывая отсутствие надежных лабораторно-инструментальных тестов. Этот подход заключается в оценке динамики клинических симптомов у больного при переходе на БГД, а затем при провокации глютеном. Вопрос проведения провокации пациентам с психоневрологическими расстройствами, по нашему мнению, неоднозначен и требует обсуждения и консенсуса. Таким образом, на основании серологических и клинических данных ЧГ диагностирована у 24,2% (8 человек из 33). Однако истинная частота ЧГ при РАС у детей больше. Необходимо учесть два обстоятельства. Во-первых, антитела к глиадину IgG при ЧГ выявляются только у 50% обследованных, а во-вторых, 80—85% включенных в исследование детей с аутизмом не использовали пробную БГД. По нашему мнению, с учетом этого можно предполагать наличие ЧГ у 40—50% детей с РАС.

Согласно исследованиям N. Lau и соавт. [15], у детей с РАС обнаруживаются значительно более высокие уровни IgG антител к глиадину по сравнению со здоровыми братьями и сестрами (контрольная группа) (р<0,01). Также отмечено, что уровень IgG-антител к глиадину был достоверно выше (р<0,01) у детей, страдающих аутизмом и имеющих желудочно-кишечные симптомы, по сравнению с теми, у кого жалоб на расстройство желудочно-кишечного тракта не было. При этом выявлено, что значения антител к деамидированным пептидам глиадина не отличались между пациентами и контролем.

Из 31 ребенка 1-й группы, у которых определялись генетические маркеры HLA DQ2/DQ8 предрасположенности к целиакии, они были выявлены у 14 (41,9%) человек. Для сравнения приведем известные данные по частоте их встречаемости: в целом в популяции — у 30%, при ЧГ — у 50%, при целиакии — у 95—98% больных [2, 5]. Гаплотип DQ2 имели 9 (64,3%) человек, DQ8 — 4 (28,6%), сочетание DQ2/DQ8 — 1 (7,1%). Выявленная частота гаплотипов соответствует данным о преобладании DQ2 среди детей с непереносимостью глютена, но без РАС, как в Воронежской области, так и в других регионах [16, 17]. Следует подчеркнуть, что обнаружение HLA-молекул DQ2/DQ8 свидетельствует еще не о наличии целиакии у этих детей, а только о предрасположенности к возникновению данного заболевания.

У пациентов 2-й группы — с СД — повышение антител класса G к глиадину было диагностировано у 4 (50%) из 8 детей при отсутствии антител к деамидированным пептидам глиадина IgA. Гаплотип DQ2 имелся у 3 (37,5%) пациентов, DQ8 не был выявлен. У 2 детей наличие DQ2 сопровождалось повышением уровня антител к глиадину IgG, а у 1 — нормальным значением антител. Таким образом, у детей с СД целиакии не было выявлено, а лабораторные признаки ЧГ отмечались у каждого 2-го больного. Учитывая небольшое число пациентов в группе, приводим лишь полученные фактические данные, которые, по нашему мнению, свидетельствуют о необходимости продолжения исследований по вопросу НГ у детей с СД.

Полученные данные представляют интерес для решения вопроса о назначении БГД детям с РАС. Анкетирование родителей показало, что из 33 детей с РАС диетотерапии придерживались в различные годы 8 (24,2%) пациентов. Все 8 родителей, детям которых включали диетотерапию в комплекс лечения аутизма, сообщили об улучшении их психического состояния в течение первых 2—6 мес после начала соблюдения БГД. Так, по оценке родителей, дети стали проявлять интерес к сверстникам, четче соблюдать инструкции при обучении, улучшился сон, повысилась концентрация внимания. Наблюдалась нормализация желудочно-кишечных нарушений, если они отмечались, в частности появился регулярный оформленный стул. Родителей, которые не отмечали эффекта от диетотерапии, в нашем исследовании не выявлено. Тем не менее только 4 ребенка продолжают соблюдать БГД, остальные прервали ее. Среди причин отказа — противоречивая информация об эффективности БГД, дополнительная психологическая нагрузка на ребенка и членов семьи, высокая стоимость и ограниченная доступность безглютеновых продуктов. Следует отметить, что родители детей, имеющих целиакию, сталкиваются с теми же проблемами при соблюдении диетотерапии [18], однако для ребенка и семьи больного с РАС эти трудности усугубляются проявлениями самого заболевания.

На основании полученных результатов могут быть сделаны следующие выводы: 1. У детей с РАС антитела к глиадину (IgG) выявляются у 12,1—13,8%, гаплотипы DQ2/DQ8 — у 41,9%; при СД указанные антитела и гаплотипы — у каждого 2-го и 3-го пациента. Антител класса, А к деамидированным пептидам глиадина у пациентов обеих групп не выявлено. 2. Преобладающей формой непереносимости глютена у детей с РАС является чувствительность к нему, которая может встречаться у 40—50% больных. Целиакия может быть в единичных случаях, хотя предрасположенность к ней имеется у 41,9%. 3. Перед началом БГД пациентам необходимо проведение лабораторных тестов с целью диагностики различных форм непереносимости глютена и дальнейшего применения безглютеновой диеты. 4. На сегодняшний день нет достаточных оснований для включения БГД в протоколы РАС, однако аспекты патогенетического значения непереносимости глютена в развитии РАС требуют дальнейшего изучения, уточнения и индивидуализации.

Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Президента Р.Ф. для молодых российских ученых — кандидатов наук №МК-114.2017.7.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: i-bavikina@yandex.ru