Биполярное аффективное расстройство (БАР) является хроническим аффективным рецидивирующим заболеванием, которое характеризуется маниакальными, депрессивными и смешанными эпизодами. Симптоматика при этом расстройстве, как правило, полностью редуцируется в периоды ремиссий [1]. Выделяют 2 основные формы БАР — типа I (БАР I) и типа II (БАР II).

Пациенты с БАР вне зависимости от типа течения не менее половины жизни проводят в болезненном состоянии, при этом депрессии доминируют в структуре заболевания как по частоте, так и по продолжительности [2—4]. У больных БАР I симптомы депрессии наблюдаются в 3—4 раза чаще, чем симптомы мании [4], а у пациентов с БАР II — в 39 раз чаще, чем симптомы гипомании [5, 6].

В России диагноз БАР II практически не устанавливается в связи с отсутствием критериев для данной патологии в МКБ-10. Однако, по результатам ранее проведенного нами исследования [7], среди пациентов с диагнозом рекуррентного депрессивного расстройства (РДР) 40,8% случаев соответствуют диагностическим критериям БАР, из них 35,9% — критериям БАР II и 4,9% — БАР I.

Оптимальная фармакотерапия депрессивной фазы БАР продолжает оставаться предметом дискуссий. В рекомендациях разных стран предпочтение отдается различным препаратам, что связано с преимущественно консенсусным, а не доказательным характером современных рекомендаций [8—11]. Недостаточная доказательная база не позволяет разработать отдельные рекомендации для лечения БАР I и БАР II, поэтому в большинстве национальных руководств для лечения депрессии и профилактики депрессивного эпизода больным с обоими типами заболевания рекомендуется одинаковая фармакотерапия. Между тем накапливаются данные об особенностях течения заболевания и реакции на фармакотерапию, которые позволяют предположить, что лечение при БАР I и БАР II требует дифференцированного подхода [12, 13].

Фармакотерапия депрессии у больных БАР II изучена значительно хуже, чем у больных БАР I, а сравнительные исследования разных режимов фармакотерапии практически отсутствуют, что позволяет проводить только косвенное сравнение между препаратами по отношению к плацебо. Последнее чревато серьезными ошибками в связи с различиями ответа на применение плацебо в разных исследованиях [14, 15].

Цель настоящего исследования — сравнение эффективности и переносимости различных вариантов фармакотерапии депрессии у больных БАР II.

Было проведено открытое сравнительное интервенционное рандомизированное исследование, в которое были включены 89 больных БАР II. Их рандомизация проводилась методом случайных чисел. Продолжительность исследования — 7 нед (1 нед — период «wash out» — для пациентов, принимавших психотропные препараты к моменту начала исследования, и 6 нед активной терапии).

Больные были рандомизированы в одну из четырех групп: 1-я — лечившиеся агомелатином; 2-я — получавшие терапию сертралином; 3-я — лечившиеся вальпроатом; 4-я — получавшие комбинированную терапию вальпроатом и сертралином. Исследуемые препараты применялись в соответствии с существующими рекомендациями в среднетерапевтических дозах: агомелатин — 25—50 мг, сертралин — 100—200 мг, вальпроат — 600—900 мг.

Обследование больных проводилось в момент включения и на 7, 14, 21, 28 и 42-й дни терапии. При плановых визитах наряду с клинической оценкой состояния больных проводилась оценка депрессии по шкалам Гамильтона (HAM-D) и общего клинического впечатления (CGI-S) — тяжесть состояния и CGI-I — улучшение состояния по сравнению с исходным. Кроме того, при каждом визите регистрировали нежелательные явления (НЯ). Результаты плановых осмотров больных фиксировали в формализованной клинико-статистической карте.

Основными критериями оценки эффективности терапии было число респондеров (редукция суммарного балла по шкале HAM-D ≥50%) и ремиттеров (суммарный балл — HAM-D ≤7), дополнительными — редукция суммарного балла HAM-D, число респондеров (балл по шкале СGI-S ≤3) и динамика по шкале СGI. Безопасность и переносимость терапии оценивались по шкале UKU [16] и терапевтическому индексу, представлявшему собой интегральный показатель соотношения польза/риск (эффективность/переносимость) каждого варианта терапии.

Статистический анализ данных проводился в статистическом пакете Statistica версия 9.0. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05. Количественные показатели анализировались с помощью критерия Стьюдента, данные представлялись в виде среднего арифметического и среднеквадратического отклонения (SD). Для сравнения бинарных показателей использовали критерий сопряженности Пирсона χ², а в случае, когда ожидаемая частота составляла менее 5, — критерий Фишера. Анализ эффективности проводился с использованием OC-анализа (учет только пациентов, закончивших исследование). Для оценки параметра прерывания терапии использовался анализ выживаемости по Каплану—Мейеру. Для выявления факторов, влияющих на эффективность терапии, использовались ранговый коэффициент корреляции Спирмена.

Среди первоначально скринированных 100 пациентов у 11 суммарный балл HAM-D оказался менее 17, в связи с чем для дальнейшего участия в исследовании были отобраны 89 больных, в том числе 65 (73,03%) женщин и 24 (26,97%) мужчины. Их представленность по 4 группам приведена в табл. 1. Статистически значимых различий по основным клинико-демографическим характеристикам между группами не отмечалось.

Исследование завершили 72 пациента. Причиной преждевременной отмены фармакотерапии явились 5 случаев инверсии фазы при применении антидепрессантов — 1 (3,6%) в группе лечившихся агомелатином и 4 (20%) в группе лечившихся сертралином, а также 1 случай незавершенной суицидальной попытки в группе комбинированной терапии. В группе лечившихся агомелатином была зарегистрирована 1 завершенная суицидальная попытка, но она была совершена в 1-ю неделю после окончания исследования. В других случаях (3,6% в группе лечившихся агомелатином, 14,3% — вальпроатом и 20% — при комбинированной терапии) причиной преждевременного выбывания участников из исследования явилось неблагоприятное соотношение польза/риск, т. е. развитие выраженных или умеренных НЯ у пациентов с низкой эффективностью терапии.

Наибольшая доля выбывших из исследования отмечалась в группе лечившихся антидепрессантами, а наименьшая — в группе монотерапии вальпроатом, однако разница между группами не была статистически значимой. Средняя продолжительность времени до выхода из исследования в группах больных, получавших терапию сертралином, вальпроатом и комбинированную терапию, составила 28 дней, в то время как пациенты, лечившиеся агомелатином, выбывали преимущественно к 21-му дню терапии.

Оценка по шкале HAM-D. При оценке числа респондеров достоверные различия между группами отмечались лишь на 14-й и 21-й дни лечения (рис. 1). На 14-й день 50-процентная редукция по шкале HAM-D была отмечена у 21,4% пациентов в группе агомелатина, в то время как в других группах ни один из пациентов не соответствовал критериям терапевтического ответа (p=0,003). На 21-й день терапии число респондеров в группе агомелатина составило 28,6%, сертралина — 35% по сравнению с 14,3 и 15% в группах вальпроата и комбинации соответственно (р=0,03). В конце исследования (42-й день) наиболее высокое число респондеров отмечалось в группах сертралина (65%) и комбинации (60%), несколько меньшее — в группе вальпроата (57,1%) и наиболее низкое — в группе агомелатина (42,9%), однако различия не достигали уровня статистической значимости (p=0,23).

Число достигших ремиссии пациентов на начальных этапах терапии также было выше в группах антидепрессантов (рис. 2). Статистически значимые различия между группами были получены только на 14-й день терапии между группой агомелатина, где у 3,6% пациентов отмечалось достижение ремиссии, и остальными группами, в которых ремиттеры отсутствовали (p=0,048). К концу исследования наибольшее число пациентов, достигших ремиссии (45%), наблюдалось при использовании комбинированной терапии по сравнению с 33,3% — в группе вальпроата, 32,1% — агомелатина и всего 20% — сертралина, однако различия между группами также не достигали статистической значимости (p=0,35).

С 7-го по 21-й день терапии отмечались достоверные различия в динамике суммарного балла по HAM-D между агомелатином и остальными терапевтическими группами. Так, на 7-й день терапии в группе агомелатина он составил 19±4,2 по сравнению с 21,3±4,0 в группе вальпроата, 21,8±3,8 — сертралина и 22,2±4,0 — комбинации (p=0,019). На 14-й день различия достигали наибольших значений — 14,89±4,5 в группе агомелатина по сравнению с 18,1±3,7 — сертралина, 19±4,9 — вальпроата и 19,1±4,4 (p=0,003) — комбинации. К 21-му дню разница между различными терапевтическими режимами несколько уменьшилась, хотя по-прежнему наиболее низкий средний балл был отмечен в процессе терапии агомелатином — 12±4,1. Для сертралина он составил 14,2±5,2, вальпроата — 15,4±5,1 и комбинации — 15,6±4,8 (p=0,017). Начиная с 28-го дня исследования различия по суммарному баллу между группами значимо не отличались, хотя к концу исследования суммарный балл оказался наиболее низким в группе комбинации 8,69±5,62, а наиболее высоким — в группе сертралина — 11,19±3,51.

Различия в доле респондеров при оценке по шкале CGI-S (балл ≤3) оказались статистически значимыми лишь на 14-й день терапии, когда на лечение агомелатином ответила пятая часть (21,43%) пациентов, в то время как в других группах ответ на лечение отсутствовал. Однако уже к 28-му дню терапии доля респондеров в других группах превысила таковую в группе агомелатина. Эта тенденция сохранилась к концу исследования. В итоге максимальное число респондеров было зарегистрировано в группах сертралина (81,25%) и комбинированной терапии (75, 0%), минимальное — в группе агомелатина (43,48%), однако различия между группами не достигали статистической значимости (p=0,06).

При оценке по шкале CGI-I крайне выраженное улучшение состояния пациентов к концу исследования по сравнению с исходным наиболее часто наблюдалось в группе комбинированной терапии (56,3%), далее следовали группы вальпроата (41,2%), агомелатина (39,2%) и сертралина (18,8%). При этом разница между группами комбинации и сертралина носила достоверный характер (p=0,02). В группах сертралина, вальпроата и комбинированной терапии у всех пациентов в результате лечения наблюдалось улучшение состояния разной степени, в то время как в группе агомелатина у 8,7% больных отмечено незначительное ухудшение.

В связи с небольшим объемом выборок в разных группах статистически значимых различий по отдельным показателям HAM-D не наблюдалось, однако редукция отдельных симптомов, выраженная в процентном соотношении, между группами существенно варьировала. Один из основных показателей HAM-D — гипотимия — изменялся относительно гармонично во всех группах, к концу исследования редукция этого показателя практически не различалась между группами и составила 52,3% для сертралина, 51,7% — для агомелатина и 45,7— для вальпроата и 46,8% для комбинации (рис. 3).

Наибольшую редукцию показателей тревоги и заторможенности вызывал сертралин — тревога редуцировалаcь по сравнению с исходными показателями на 77,27%, заторможенность — на 84,5%. При применении вальпроата отмечалась еще более выраженная редукция тревоги (78,44%), однако редукция заторможенности составила лишь 45,0%. При комбинированной терапии эти показатели составили 54,2 и 57,1% соответственно. Наименьшая редукция тревоги и заторможенности наблюдалась в группе больных, лечившихся агомелатином, 46,8 и 35,6% соответственно. Различия между группами не достигали уровня статистической значимости (p=0,77).

Коэффициент К, отражающий соотношение степени редукции тревоги и заторможенности, к концу исследования в группе больных, лечившихся агомелатином и вальпроатом, был >1,0 (1,3 и 1,74 соответственно), что свидетельствует о преобладании противотревожного действия у этих препаратов. При комбинированной терапии и в группе пациентов, лечившихся сертралином, он был равен 0,9, что указывает на их более сбалансированное действие с небольшим преобладанием активирующего эффекта.

Среди остальных пунктов HAM-D следует отдельно выделить суицидальные намерения. Редукция по этому пункту составила по 99% в группе лечившихся вальпроатом и в случаях применения комбинированной терапии, 80% — при лечении агомелатином и всего 68% — при лечении сертралином. Сертралин существенно меньше влиял на снижение суицидальных мыслей.

Сертралин оказывал также значительно меньшее влияние на нарушения сна по сравнению с остальными видами терапии. Так, редукция ранней бессонницы в группе пациентов, лечившихся этим препаратом, составила 26% по сравнению с 74,6% в группе больных, лечившихся агомелатином, 88,5% — при использовании комбинации препаратов и 90% — при лечении вальпроатом. Редукция бессонницы средней — всего 9,1% (по сравнению с 69,7, 72,2 и 72,5% соответственно) и поздней бессонницы — 26,4% (по сравнению с 66,4, 77,2 и 84,6% соответственно).

Применение комбинированной терапии ассоциировалось с усилением желудочно-кишечных нарушений на 40% и генитальной патологии — на 38,5%, в то время как в остальных группах отмечалась тенденция к их уменьшению.

Таким образом, несмотря на более быстрое развитие реакции на лечение антидепрессантами, при лечении агомелатином и, особенно, сертралином, доля больных, достигших ремиссии, оказалась меньше, чем при терапии вальпроатом и при комбинированной терапии.

Предикторы эффективности терапии. В группе больных, лечившихся агомелатином, достижение ремиссии положительно коррелировало с наличием ранней (r=0,498, p=0,004) и поздней бессонницы (r=0,462, p=0,013), в группе пациентов, лечившихся сертралином, — с более молодым возрастом (r=0,754, p=0,0001) и меньшей длительностью заболевания (r=0,536, p=0,015). Достоверной корреляции ответа на терапию с каким-либо показателем в группах антидепрессантов выявлено не было.

В группе больных, лечившихся вальпроатом, ремиссия положительно коррелировала с заторможенностью (r=0,453, p=0,039), психической (r=0,512, p=0,018) и соматической (r=0,442, p=0,045) тревогой и отрицательно — с ранней бессонницей (r= –0,500, p=0,021). Кроме того, ответ на лечение вальпроатом положительно коррелировал с большим числом эпизодов гипоманий в анамнезе (r=0,436, p=0,0001) и отрицательно — с наличием типичных суточных колебаний настроения (r= –0,447, p=0,042) и с осенней сезонностью заболевания (r= –0,444, p=0,044).

В группе пациентов, получавших комбинированную терапию, ремиссия (r=0,577, p=0,008) и ответ на терапию (r=0,471, p=0,036) положительно коррелировали с полом больных — оба показателя были выше у женщин, чем у мужчин. Они также положительно коррелировали с госпитальным статусом пациентов (r=0,577, p=0,008 и r=0,471, p=0,036 соответственно), существенно нарушенной работоспособностью и активностью (r=0,520, p=0,019 и r=0,589, p=0,006 соответственно) и потерей в массе тела (r=0,529, p=0,017 и r=0,487, p=0,030 соответственно).

Безопасность и переносимость терапии. Все изученные варианты терапии достаточно хорошо переносились пациентами. В целом НЯ были зарегистрированы у 46,1% участников, однако в подавляющем большинстве случаев были легкими (4,5%) или умеренно выраженными (83,25%) и не требовали терапевтического вмешательства.

К числу наиболее часто регистрируемых НЯ относились слабость и сонливость: в группе больных, лечившихся вальпроатом, они наблюдались в 9,5 и 14,3%, при комбинированной терапии — по 15%; при лечении агомелатином — в 7,1 и 10,7%, сертралином — по 5% соответственно. При лечении сертралином была отмечена наибольшая частота (20%) тошноты и рвоты, хотя эти НЯ также достаточно часто встречались при лечении вальпроатом (14,3%) и при комбинированной терапии (10%).

Единственной причиной, потребовавшей отмены сертралина, была инверсия аффективной фазы с развитием гипомании или смешанного состояния — в 20% случаев. Инверсия фазы также наблюдалась у 1 (3,6%) пациента при лечении агомелатином. Редкими (по 1 случаю) НЯ, отмечавшимися только в группе сертралина, были диарея, тахикардия, нарушения мочеиспускания и снижение либидо. При лечении вальпроатом было зарегистрировано 2 случая кожной сыпи (однако в 1 из них связь с препаратом была маловероятной). Головную боль отметили по 1 пациенту во всех группах (кроме комбинированной терапии) и она маловероятно была связана с применением препарата.

Терапевтический индекс среди завершивших исследование пациентов в целом был выше в группе пациентов, находившихся на комбинированной терапии. Выраженный терапевтический эффект при отсутствии НЯ наблюдался у 50% пациентов этой группы по сравнению с 43,5% при лечении агомелатином, с 35,3% — вальпроатом и с 25% — сертралином. Однако следует отметить, что 20% больных из группы комбинированной терапии досрочно выбыли из исследования в связи с неблагоприятным соотношением польза/риск, т. е. наличием слабого терапевтического эффекта в сочетании с серьезными НЯ, в то время как при лечении агомелатином такие пациенты составляли 3,57%, вальпроатом — 14,3%, а при лечении сертралином они отсутствовали.

Полученные в настоящем исследовании результаты позволяют сделать заключение, что все изученные варианты фармакотерапии были относительно эффективны. При оценке по шкалам HAM-D и CGI ответ на лечение наиболее часто наблюдался при лечении сертралином и при комбинированной терапии, наиболее редко — при лечении агомелатином. Доля пациентов, достигших ремиссии, в группе комбинированной терапии (45%) оказалась выше, чем в группах монотерапии, хотя различия по данному показателю носили недостоверный характер. Обращает на себя внимание низкая доля пациентов (20%), достигших ремиссии при лечении сертралином. Таким образом, результаты нашего исследования не позволяют рекомендовать монотерапию агомелатином или сертралином больным БАР II с острым эпизодом биполярной депрессии. Несмотря на быстрое развитие терапевтического ответа, при их применении не удается достичь основной цели лечения — развития ремиссии, а по комплексному показателю, отражающему соотношение эффективности и безопасности лечения (терапевтический индекс), монотерапия антидепрессантами уступает другим изученным режимам фармакотерапии.

Наилучшие результаты были получены при применении комбинации вальпроата с сертралином. Доля пациентов, достигших ремиссии, в группе комбинированной терапии была выше, чем в других группах, а по числу респондеров комбинированная терапия уступала только сертралину. В группе комбинированной терапии наблюдалась тенденция к более выраженной по сравнению с группами монотерапии редукции суммарного балла по шкалам HAM-D и CGI, был наиболее высокий терапевтический индекс и не наблюдалось случаев инверсии фазы.

Вальпроат по показателям реакции на лечение приближался к влиянию комбинированной терапии. Доля пациентов, достигших ремиссии, в группе больных, лечившихся вальпроатом, была несколько ниже, чем в группе больных, получавших комбинированную терапию (33,3% против 45,0%), однако разница не достигала статистической значимости. Крайне выраженного улучшения состояния к концу исследования удалось достичь у 41,2% пациентов, получавших вальпроат.

С учетом предикторов эффективности монотерапию вальпроатом можно рекомендовать прежде всего пациентам с большим числом гипоманиакальных эпизодов в анамнезе и со склонностью к развитию инверсии фазы в процессе терапии антидепрессантами, а его комбинацию с сертралином — при неэффективности монотерапии нормотимиком, особенно пациентам женского пола. Кроме того, комбинированная терапия показана более тяжелым пациентам, с выраженными нарушениями активности и работоспособности и большой потерей массы тела.

К недостаткам нашего исследования относятся открытый дизайн, отсутствие группы плацебо, малый объем выборки (особенно по отдельным группам) и недостаточная статистическая мощность. В связи с этим полученные результаты требуют подтверждения в дальнейших более крупных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Хотя следует заметить, что большинство других исследований, проведенных у больных БАР II, в связи со сложностями диагностики и соответственно набора пациентов также включали небольшое число участников [15]. Кроме того, эксперты рекомендуют проведение сравнительных исследований препаратов разных групп в условиях, максимально приближенных к повседневной практике, поскольку слишком жесткие критерии включения и исключения больных в плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях ограничивают экстраполяцию их результатов на реальную популяцию пациентов [17,18], что мы также пытались учесть при планировании данного исследования.