Одной из актуальных медико-социальных проблем является оптимизация терапии эндогенных аффективных расстройств (АР), как депрессивных, так и маниакальных и смешанных. Все это тяжелые заболевания, часто имеющие хроническое течение с многократными рецидивами. Они широко распространены и встречаются во всех возрастных группах, в том числе среди трудоспособных лиц молодого и среднего возраста. Например, распространенность депрессий в населении достигает 17%, риск их развития в течение жизни — 16—17%. Симптоматика АР включает выраженные нарушения не только эмоциональных, но и ряда когнитивных функций, а также вегетативные расстройства. Кроме того, наличие депрессии осложняет течение многих соматических заболеваний [1].

Доля больных с АР с неудовлетворительным ответом на психофармакотерапию (нонреспондеров) достигает 30—60% [1—4]. Это создает серьезные социальные проблемы в виде снижения работоспособности, ухудшения учебной и семейной адаптации пациентов, имеет крайне неблагоприятные экономические и социально-психологические последствия, а также очень высокий риск суицидальных попыток (8—30%) и процент завершенных суицидов (2—4%) у больных депрессией.

Актуальность проблемы и отсутствие надежных клинических показателей прогноза терапевтического ответа при лечении эндогенных аффективных расстройств обусловливают необходимость клинико-биологических исследований патофизиологических механизмов этих заболеваний с целью выявления и уточнения разных аспектов их патогенеза, а также поиска возможных биологических предикторов индивидуальной эффективности терапии (или, напротив, предикторов относительной фармакорезистентности) у конкретных пациентов. Такой мультидисциплинарный клинико-нейробиологический подход к изучению психических расстройств является традиционным для отечественной психиатрической школы А.В. Снежневского [5].

Среди нейрофизиологических показателей функционального состояния головного мозга в качестве таких возможных предикторов рассматриваются различные количественные параметры электроэнцефалограммы — как исходной фоновой ЭЭГ [6—8], так и изменений ЭЭГ в процессе терапии [9—12]. В этих исследованиях были показаны связи отдельных количественных параметров ЭЭГ (спектральная мощность α-, β-ритма, согласованность (cordance) префронтального θ-ритма, значения когерентности ЭЭГ), а также интегральных «ЭЭГ-профилей» с эффективностью курсовой фармакотерапии ряда психических и неврологических расстройств (депрессия, шизо­френия, последствия тяжелой ЧМТ). Однако эти данные немногочисленны, разрозненны и не всегда поддаются нейрофизиологической интерпретации.

Ранее нами также были выявлены исходные (зарегистрированные до начала курса терапии) параметры спектральной мощности фоновой ЭЭГ, которые достоверно коррелируют с количественными клиническими оценками относительно более низкой эффективности курсовой терапии эндогенных депрессий [13, 14] и аффективно-бредовых состояний [13, 15]. С точки зрения современных представлений клинической нейрофизиологии [16—19], по крайней мере некоторые из этих параметров ЭЭГ (и/или их сочетания) являются коррелятами лобной дисфункции, что указывает на важную роль дисфункции лобных и префронтальных областей коры головного мозга, связанных с осуществлением высших психических функций [20], в патогенезе эндогенных АР.

Цель настоящей работы — установление показателей фоновой ЭЭГ, которые являются коррелятами лобной дисфункции и в перспективе могли бы рассматриваться в качестве индивидуальных предикторов относительной фармакорезистентности (или относительно более низкой эффективности терапии) при разных формах эндогенных АР.

В исследование, проведенное с соблюдением современных норм биомедицинской этики, были включены три группы пациентов с разными формами эндогенных аффективных расстройств.

В 1-ю группу вошли 30 больных 20—50 лет (средний возраст 38,8±9,5 года) с эндогенным депрессивным состоянием в рамках рекуррентной депрессии (F33.1—2 по МКБ-10) или депрессивной фазы биполярного аффективного расстройства (F31.3—4 по МКБ-10). Во 2-ю группу были включены 25 человек 22—48 лет (средний — 33,8±10,7 года) с депрессивно-бредовым состоянием в рамках приступообразной шизофрении (F20.04 по МКБ-10). В 3-ю группу вошли 17 пациентов 22—46 лет (средний — 32,9±11,4 года) с маниакально-бредовым состоянием в рамках приступообразной шизофрении (F20.04 по МКБ-10). Все пациенты получали адекватную, синдромально обусловленную психофармакотерапию.

У всех больных дважды — до начала лечения (визит 1) и через 4—8 нед купирующей терапии на этапе становления ремиссии с выраженным клиническим улучшением (визит 2) количественно оценивали клиническое состояние и регистрировали ЭЭГ-показатели.

Динамику выраженности аффективных расстройств в процессе терапии оценивали по шкале Гамильтона для депрессии (HAM-D) у пациентов 1-й и 2-й групп и шкалы Янга для мании (YMRS) — 3-й группы. Кроме того, у пациентов 2-й и 3-й групп оценивали динамику клинического состояния по шкале позитивных и негативных симптомов (PANSS).

Фоновую ЭЭГ (16 каналов по системе 10—20) записывали в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами с последующим спектральным анализом ЭЭГ и топографическим картированием спектральной мощности ЭЭГ в узких частотных поддиапазонах δ (2—4 Гц), θ-1 (4—6 Гц), θ-2 (6—8 Гц), α-1 (8—9 Гц), α-2 (9—11 Гц), α-3 (11—13 Гц), β-1 (13—20 Гц) и β-2 (20—30 Гц) с помощью аппаратно-программного комплекса Нейро-КМ («Статокин», Россия) и компьютерной программы BrainSys («Нейрометрикс», Россия) [21].

Комплекс количественных клинических и нейрофизио­логических показателей подвергали статистической обработке с использованием пакета программ Statistica for Windows, v.6.0, а также статистических программ, встроенных в пакет программ для анализа ЭЭГ BrainSys. В соответствии с основной целью исследования нейрофизиологические данные, полученные до начала курса терапии (визит 1), сопоставлялись с количественными клиническими оценками, полученными у тех же пациентов на этапе становления ремиссии при выраженном клиническом улучшении после курса купирующей терапии (визит 2).

При анализе количественных клинических показателей динамики состояния пациентов в ходе купирующей курсовой терапии были выявлены статистически достоверные (на уровне p<0,01:0,00001) изменения показателей использованных клинических оценочных шкал, подтверждающие выраженное уменьшение аффективной симптоматики в процессе терапии.

У пациентов 1-й группы после курса купирующей терапии (визит 2) выявлено статистически высокодостоверное снижение среднего по группе значения суммы баллов шкалы HAM-D с 25,6 до 11,9 (p<0,001), что подтверждает уменьшение выраженности симптомов депрессии.

У больных 2-й группы после курса купирующей терапии (визит 2) выявлялось статистически высокодостоверное снижение среднего по группе значения суммы баллов шкалы HAM-D с 32,6 до 5,7 (p<0,01) и среднего значения суммы баллов шкалы PANSS (с 94,1 до 49,1 (p<0,000005), подтверждающее уменьшение выраженности симптомов депрессии, а также позитивных, негативных и общих психопатологических симптомов.

В 3-й группе при визите 2 также было отмечено статистически высокодостоверное снижение среднего по группе значения шкалы Янга для мании с 26,9 до 9,4 (p<0,00001), а также среднего по группе значения суммы баллов шкалы PANSS с 76,0 до 48,8 (p<0,00002), что подтверждает уменьшение выраженности маниакального аффекта, а также позитивных, негативных и общих психопатологических симптомов после курса купирующей терапии.

При выраженном улучшении клинического состояния при визите 2 у пациентов 1-й группы были отмечены изменения ЭЭГ, отражающие улучшение функционального состояния головного мозга. Прежде всего заметно уменьшилась спектральная мощность низкочастотного α-1-компонента (8,0—9,0 Гц) затылочного α-ритма и несколько возросла спектральная мощность высокочастотного α-3-компонента (11,0—13,0 Гц). Уменьшилась выраженность β-активности, особенно в теменно-затылочных областях. Выраженность медленноволновой θ-δ-актив­ности изменилась несущественно, однако акцент δ-активности в лобно-передневисочных областях переместился из левого в правое полушарие, что свидетельствует об улучшении функционального состояния передних отделов левого полушария и усилении тормозных процессов в лобно-височных отделах правого полушария.

У пациентов 2-й группы при визите 2 было отмечено уменьшение спектральной мощности медленноволновой θ-δ-активности в лобно-центрально-теменных отведениях и низкочастотного α-1-ритма в теменно-затылочных отведениях, что отражает улучшение функционального состояния этих отделов мозга. При этом акцент δ-активности в лобных отделах смещался из левого полушария (что отмечалось при визите 1) в правое полушарие. Кроме того, при визите 2 несколько уменьшалась спектральная мощность β-1-активности в центрально-теменных зонах, что указывает на усиление в этих областях процессов торможения.

У больных с маниакально-бредовым состоянием в рамках приступообразной шизофрении (3-я группа) при визите 2 спектральная мощность медленноволновой δ-, θ-1- и θ-2-активности в лобно-центрально-теменных областях, напротив, увеличивалась, а спектральная мощность высокочастотного α-3-ритма в затылочных отведениях и β-2-диапазона (особенно, в левой лобно-передневисочной области) уменьшалась, отражая усиление в этих зонах процессов торможения, нормализующих и организующих интегративную деятельность головного мозга.

Интересны данные о статистических связях между количественными параметрами (значениями спектральной мощности) фоновой ЭЭГ, зарегистрированными у пациентов до начала курса терапии (визит 1), и количественными клиническими оценками состояния больных, определенными после курса купирующей терапии на этапе становления ремиссии (визит 2). Для наглядности эти данные проиллюстрированы топографическими картами распределения значений коэффициентов корреляции Спирмена между исходными (зарегистрированные при визите 1) величинами спектральной мощности ЭЭГ в исследованных узких частотных поддиапазонах и количественными клиническими оценками остаточных симптомов аффективных расстройств (по шкалам HAM-D и YMRS), определенными на этапе становления ремиссии (визит 2), у пациентов трех изученных групп.

У больных с эндогенной депрессией (1-я группа) были выявлены достоверно отличающиеся от нуля (p<0,01) положительные коэффициенты корреляции между значениями спектральной мощности ЭЭГ β-1- и β-2-поддиапазонов, зарегистрированными до начала курса терапии (визит 1) и количественными клиническими оценками выраженности депрессии (по сумме баллов шкалы HAM-D) при клиническом улучшении в результате терапии (визит 2) в большинстве ЭЭГ-отведений (с отчетливым правополушарным акцентом). Корреляции между исходными (визит 1) значениями спектральной мощности всех остальных выделенных поддиапазонов ЭЭГ и количественными клиническими оценками выраженности депрессии при визите 2 в этой группе пациентов не достигли уровня достоверности (p>0,05) (рис. 1).

Поскольку более высокие значения баллов по шкале HAM-D соответствуют большей тяжести депрессии, то, согласно полученным результатам, чем сильнее выражена β-активность ЭЭГ до начала курса лечения (визит 1) у пациента с эндогенной депрессией, тем относительно хуже его индивидуальный краткосрочный прогноз в отношении купирования депрессивной симптоматики под действием терапии. Таким образом, показатели спектральной мощности β-1- и β-2-поддиапазонов исходной (до начала курса терапии) фоновой ЭЭГ могут иметь прогностическое значение в отношении выраженности остаточных симптомов депрессии на этапе становления ремиссии.

В группе пациентов с депрессивно-бредовым состоянием исходные (визит 1) значения спектральной мощности δ- и θ-1-поддиапазонов в левой передневисочной области, низкочастотного α-1-поддиапазона по всем отведениям и β-1- и β-2-поддиапазонов в височных областях (в передневисочных отведениях — с правополушарным акцентом) достоверно положительно (p<0,05:0,01) коррелировали со значениями количественных клинических оценок (по шкале HAM-D) на этапе становления ремиссии (визит 2) (рис. 2).

Таким образом, в этой группе пациентов чем значительнее было снижено функциональное состояние головного мозга (особенно передних отделов левого полушария) и чем более были активированы передние отделы правого полушария (что соответствовало большей тяжести исходного клинического состояния), тем в большей степени сохранялись остаточные симптомы депрессии после курса терапии.

В группе больных с исходным маниакально-бредовым состоянием значения спектральной мощности большинства проанализированных узких поддиапазонов ЭЭГ практически во всех ЭЭГ-отведениях (кроме высокочастотных β-1- и β-2-поддиапазонов), зарегистрированные до начала курса лечения (визит 1), достоверно отрицательно (p<0,05:0,01) коррелировали со средними значениями суммы баллов по шкале YMRS на этапе становления ремиссии после курса терапии (визит 2). Напротив, как и в 1-й и 2-й группах, исходные (зарегистрированные при визите 1) значения спектральной мощности β-1- и β-2-поддиапазонов в лобно-передневисочных зонах (с правополушарным акцентом) достоверно положительно (p<0,05) коррелировали со значениями суммы баллов по шкале YMRS после курса терапии (визит 2) (рис. 3).

Следовательно, в этой группе пациентов чем более десинхронизированной была исходная ЭЭГ и чем сильнее были выражены признаки гиперактивации передних отделов коры (что соответствует дефициту процессов торможения в коре и гиперактивации стволовых структур головного мозга), тем в большей степени сохранялись остаточные симптомы мании после курса терапии.

Приведенные данные показывают, что общим компонентом ЭЭГ в процессе терапии для всех трех исследованных групп пациентов с аффективными расстройствами (несмотря на противоположную полярность аффекта у пациентов 3-й группы по сравнению с 1-й и 2-й группами) является исходно повышенная спектральная мощность β-активности ЭЭГ при визите 1, отражающая дефицит тормозных процессов в коре головного мозга и гиперактивацию стволовых структур, и ее снижение при визите 2, что, по-видимому, связано с уменьшением остроты психического состояния под влиянием успешной терапии. Более того, во всех трех группах пациентов исходные (зарегистрированные при визите 1) значения спектральной мощности β-1- и β-2-поддиапазонов (с акцентом в передних отведениях от правого полушария) достоверно положительно (p<0,05:0,01) коррелировали со значениями клинических оценок остаточной выраженности аффекта (как депрессии, так и мании) после курса купирующей терапии (при визите 2), т.е. проявляли свойства потенциальных ЭЭГ-предикторов относительной фармакорезистентности.

Ранее мы показали [17—19], что повышенное содержание β-активности входит в состав комплекса ЭЭГ-показателей, являющегося ЭЭГ-коррелятом дисфункции лобных и префронтальных областей коры в виде снижения их тормозных влияний на другие корковые зоны и подкорковые структуры мозга, что приводит к нарушению когнитивных функций при ряде эндогенных и органических психических расстройств.

«Традиционные» для клинической электроэнцефалографии ЭЭГ-признаки гипофронтальности в виде исходно повышенного содержания медленноволновой (θ—δ) ЭЭГ-активности в передних областях (с левополушарным акцентом) четко проявились только у пациентов 2-й группы. ЭЭГ-признаки гиперактивации стволовых структур головного мозга в виде генерализованной десинхронизации ЭЭГ и повышенного содержания β-активности в лобных зонах в наибольшей степени проявились в 3-й группе.

Таким образом, выявленные ЭЭГ-показатели тяжести состояния и потенциальные ЭЭГ-предикторы относительной фармакорезистентности при аффективных расстройствах, вероятно, отражают лобную дисфункцию. Важная роль снижения функционального состояния (и даже нейродегенеративные повреждения) этих же отделов коры (особенно левое полушарие), ведущего к «растормаживанию» стволовых структур (в том числе гипоталамо-гипофизарно-адреналовая и гипоталамо-гипофизарная тиреоидная системы), в патогенезе депрессивных расстройств подчеркивается во многих исследованиях [3, 22]. Неблагоприятное прогностическое значение появления β-активности ЭЭГ (вместо α-ритма) в динамике восстановительной терапии после тяжелой черепно-мозговой травмы, отражающее более серьезное повреждение лобной коры, отмечено и у пациентов клиники нейрохирургии [10].

Таким образом, приведенные данные подчеркивают значение измененного функционального состояния передних отделов коры головного мозга (сниженное функциональное состояние лобно-височных отделов левого полушария и гиперактивация правого полушария) в патогенезе депрессивного аффекта, а также роль дефицита процессов коркового торможения и гиперактивации стволовых структур в патогенезе маниакальных состояний. Они также хорошо согласуются с нейрофизиологическими и нейропсихологическими представлениями о преимущественном участии левого полушария в регуляции положительных, а правого — отрицательных эмоций, и антидепрессивным эффектом высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) префронтальной коры левого полушария [23, 24].

Выявленные достоверные корреляции между исходными (до начала курса терапии) значениями спектральной мощности некоторых поддиапазонов ЭЭГ и количественными клиническими оценками степени сохранности остаточных аффективных симптомов на этапе становления ремиссии после курса купирующей терапии свидетельствуют о прогностической информативности параметров ЭЭГ (особенно исходных значений спектральной мощности β-активности) в отношении более низкой эффективности терапии (или относительная фармакорезистентность) у пациентов с аффективными расстройствами.

С учетом клинической оценки исходных синдромальных особенностей психического состояния эти параметры ЭЭГ в перспективе могут рассматриваться в качестве индивидуализированных предикторов относительной фармакорезистентности (или более низкая эффективность терапии) пациентов с аффективными расстройствами.

Приведенные в работе данные подчеркивают значение сниженного функционального состояния передних отделов левого полушария и гиперактивации передних отделов правого полушария коры головного мозга в патогенезе депрессивных и депрессивно-бредовых расстройств, а также роль дефицита процессов торможения в патогенезе маниакально-бредовых состояний. Некоторые количественные параметры исходной фоновой ЭЭГ с учетом клинической оценки исходных синдромальных особенностей психического расстройства в перспективе могут рассматриваться в качестве индивидуализированных предикторов относительной фармакорезистентности (или эффективность терапии) пациентов с эндогенными аффективными расстройствами.

Работа поддержана грантом Российского гуманитарного научного фонда (РГНФ) №12-06-00019а.