Противоэпилептический препарат (ПЭП) топирамат рекомендован в качестве средства для монотерапии эпилепсии у взрослых и детей старше 2 лет, включая пациентов с впервые диагностированной эпилепсией, а также в составе комбинированной терапии пациентам старше 2 лет с фокальными и генерализованными тонико-клоническими приступами, а также для лечения приступов при синдроме Леннокса-Гасто.

Топирамат по химическому составу относится к группе сульфамат-замещенных моносахаридов. Он обладает несколькими механизмами действия: блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона, повышает активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов, модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, а также угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. В целом ряде зарубежных [8-12] и отечественных [1-7] исследований были установлены эффективность и безопасность применения топирамата при лечении большинства форм эпилепсии. В настоящее время продолжается изучение целесообразности применения топирамата у детей, не достигших 2 лет, включая младенцев, и эффекта дозировок, превышающих рекомендуемые 5-10 мг/кг в сутки вплоть до максимально переносимых либо до 60 мг/кг в сутки [11].

Цель исследования - оценка эффективности и безопасности топирамата, применяемого у больных эпилепсией детей и взрослых, в зависимости от возраста и формы эпилепсии.

В исследование были включены 722 пациента, 374 мужского и 348 женского пола, в возрасте от 3 мес до 57 лет, лечившихся топираматом (топамакс). Все они проходили обследование и лечение на кафедре нев­рологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова и в отделении психоневрологии и эпилепсии №2 Российской детской клинической больницы в период с 2002 по 2012 г.

Пациенты в возрасте до 2 лет получали топирамат по жизненно важным показаниям на основании коллегиального решения консилиума врачей и с учетом наличия информированного согласия родителей пациентов.

Всем пациентам для диагностики эпилепсии и оценки качества антиэпилептической терапии проводилось видео-ЭЭГ-мониторирование в динамике, которое наряду с фиксацией состояния бодрствования и проведения стандартных функциональных проб включало также запись сна. Исследования были проведены с использованием приборов видео-ЭЭГ-мониторинга «Энцефалан-видео» РМ-ЭЭГ-19/26 «Энцефалан-РМ» (НПКФ «Медиком МТД», Таганрог), а также Grass-Telefactor Beehive и Aura (США).

Оценка эффективности лечения проводилась по следующим критериям: 1) полное прекращение приступов (наступление клинической ремиссии); 2) высокая эффективность - урежение эпилептических приступов более чем на 50%; 3) низкая эффективность - отсутствие урежения приступов или урежение менее чем на 50%; 4) аггравация - учащение эпилептических приступов более чем в 2 раза или появление новых типов эпилептических приступов, с исчезновением данного эффекта на фоне отмены ПЭП или снижения его дозы (в случае дозозависимой аггравации). Общая эффективность препарата оценивалась суммированием первых двух групп оценок. Оценивалась также комплаентность - удержание на терапии более 1 года.

Среди лечившихся 722 пациентов топирамат оказался эффективным у 465 (64,4%), при этом его эффективность в режиме монотерапии была выше у 127 (72,2%) из 176, чем при комбинированной терапии у 338 (61,9%) из 546 пациентов. Низкая эффективность отмечалась у 198 (27,4%) больных. Аггравация наблюдалась у 59 (8,2%) пациентов. Показатель комплаентности (удержание на терапии более 1 года) составил 60,7% (438 больных). Высокая эффективность у детей до 1 года (58) отмечалась в 32 (55,2%) случаях, низкая эффективность - в 20 (34,5%), аггравация - в 6 (10,3%). В группе детей от 1 года до 3 лет (201) высокая эффективность наблюдалась у 110 (54,8%), низкая - у 64 (31,8%), аггравация - у 27 (13,4%). В популяции детей старше 3 лет (385) высокая эффективность отмечена у 259 (67,3%), низкая - у 101 (26,2%) и у 25 (6,5%) наблюдалась аггравация. Во взрослой популяции, т.е. у лиц старше 18 лет (78), препарат был эффективен у 64 (82,1%), низкая эффективность отмечена у 13 (16,6%) и аггравация наблюдалась лишь у 1 (1,3%). Более подробно возрастное распределение эффекта применения топирамата отражено в табл. 1.

Выявленные формы эпилепсии у пациентов, получавших топирамат, и оценка эффективности его применения в зависимости от формы эпилепсии отражены в табл. 2.

В ходе исследования была проведена также оценка частоты побочных эффектов, возникающих у пациентов на фоне терапии топираматом. Следует подчеркнуть, что аггравационный эффект топирамата оценивался отдельно - не в связи с негативными явлениями, а в структуре оценки эффективности антиэпилептической терапии. С учетом наличия эффекта снижения массы тела в качестве прямого действия топирамата как средства для похудания и коррекции массы тела в качестве побочного действия оценивались лишь анорексия, либо утрата массы тела более чем за рамки двух перцентилей от средней возрастной нормы. Нежелательные явления отмечались у 82 (11,4%) из 722 пациентов, в том числе у 11 на фоне ремиссии и у 27 с существенным урежением эпилептических приступов, а также у 12 пациентов с аггравацией приступов. Они развились у 19 пациентов при монотерапии топираматом, а у 63 - на фоне комбинированной терапии (при использовании 2 препаратов - у 43 пациентов, 3 - у 19 и 4 - у 1). Негативные эффекты отмечались у 5 детей в возрасте до 1 года, у 25 детей в возрасте от 1 года до 3 лет, у 49 пациентов в возрасте от 3 до 18 лет и только у 3 взрослых больных. У 39 пациентов отмечался единственный побочный эффект терапии топираматом, у 43 - несколько побочных эффектов (от 2 до 5). Более подробно негативные эффекты на фоне терапии топираматом и распределение больных по этим эффектам приведено в табл. 3.

Было установлено, что общая эффективность топирамата в нашем исследовании - 64,4% - была несколько ниже, чем в ряде других исследований - 72% [6] и 85% [8]. Это может быть объяснено тем, что большинство больных в исследуемой выборке составляли пациенты, склонные к фармакорезистентности (симптоматические фокальные детские формы эпилепсии и эпилептические энцефалопатии).

В группе ИГЭ топирамат показал наибольшую эффективность у пациентов с изолированными ГСП (клонико-тонико-клоническими) - достижение ремиссии у 18 (94,7%) из 19 пациентов; при этом у 14 больных - в режиме монотерапии и у 4 - в комбинациях с вальпроатом (депакин) (1), суксилепом (1), ламотриджином (ламиктал) (1) и леветирацетамом (кеппра) (1). Высокая эффективность топирамата при ИГЭ (до 100%) подтверждается, в частности, данными, полученными в исследовании К.Ю. Мухина и соавт. [6]. Эффективность топирамата при ЮМЭ была несколько ниже и достигала 80%. На рис. 1 представлены особенности ЭЭГ у больного с ЮМЭ.

Обращает на себя внимание значительное преобладание больных женского пола, получавших топирамат при ИГЭ, что было обусловлено предпочтением выбора именно топирамата девушками, страдающими ИГЭ, из-за эффекта снижения массы тела и коррекции фигуры. Топирамат выгодно контрастирует с такими ПЭП, как вальпроаты, способствующими полноте, а также вызывающими сбой менструального цикла и неблагоприятно влияющими на женские репродуктивные функции. При ДАЭ с ГСП наблюдалась дозозависимая аггравация типичных абсансов при монотерапии топираматом в дозе, превышавшей 6 мг/кг в сутки, однако при этом прослеживался позитивный эффект в контроле над тонико-клоническими приступами.

Существенно более низкая эффективность топирамата отмечалась в группе идиопатических фокальных эпилепсий с эпилептиформными разрядами типа «доброкачественные эпилептиформные разряды детства» - в целом у 22 (57,4%) из 38 детей, а при роландической эпилепсии, наиболее частой форме в данной группе - у 61,1%. Хороший эффект в виде стойкой ремиссии отмечен в случаях аутосомно-доминантной лобной эпилепсии, семейной височной эпилепсии и при идиопатической затылочной форме Гасто. При идиопатической фокальной форме с псевдогенерализованными приступами наблюдался наименьший эффект (25%), равный вероятности аггравации псевдогенерализованных атипичных абсансов. Эффект при синдроме Панайотопулоса был отмечен лишь в половине случаев, а у 1 из 12 пациентов топирамат вызвал аггравацию приступов.

В группе симптоматических/криптогенных фокальных форм эпилепсии эффективность топирамата в целом составила 69,9%, при лобной форме - 64,5%, височной - 77,1%, теменной - 61,5% и затылочной форме эпилепсии - 72,9%. Следует подчеркнуть, что на фоне высокой эффективности топирамата при фокальной лобной эпилепсии у взрослых пациентов и детей старшего возраста, при той же форме у младенцев и детей раннего возраста нередко отмечается аггравация эпилептических приступов (преимущественно по типу псевдогенерализованных миоклонических и атипичных абсансов). Данный факт, вероятно, обусловлен процессами созревания рецепторного аппарата мембран нейронов. В частности, топирамат в группе детей раннего возраста и младенцев нередко аггравировал феномен вторичной билатеральной синхронизации, в то время как у детей более старшего возраста и взрослых, напротив, подавлял данный феномен и являлся препаратом выбора в лечении лобной эпилепсии с вторичной билатеральной синхронизацией при монотерапии, а также в составе рациональной комбинированной терапии. Особенности ЭЭГ в этом случае представлены на рис. 2.

Следует заметить, что топирамат хорошо зарекомендовал себя как ПЭП выбора при церебральных дисгенезиях, включая фокальные корковые дисплазии, а также диффузных аномалиях развития, изолированных и в структуре нейрокожных синдромов. Позитивный эффект применения топирамата при туберозном склерозе был отмечен в исследовании М.Ю. Дорофеевой и соавт. [4]. Препарат играет важную роль для сдерживания приступов у пациентов, являющихся кандидатами на хирургическое вмешательство, так как таким пациентам не рекомендуется терапия вальпроатами с целью снизить вероятность повышенной кровоточивости во время операции. В нашем исследовании у девочки с гемимегалэнцефалией была достигнута клиническая ремиссия на фоне комбинации топамакса и кеппры (рис. 3).

При эпилептических энцефалопатиях топирамат способствовал урежению приступов в 75% случаев синдрома Драве; в составе комбинированной терапии симптоматического варианта синдрома Веста он был эффективен у 76,2% детей, включая 42,9% случаев ремиссии. Эти показатели близки к данным М.Ю. Дорофеевой и соавт. [4], свидетельствующим о 78% эффективности топирамата при резистентных детских формах эпилепсии. В нашем исследовании при синдроме Леннокса-Гасто улучшение клинической картины на фоне комбинированной терапии с применением топирамата наблюдалось у 63,6% пациентов, а при такой фармакорезистентной форме эпилепсии, как тяжелая эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков или синдром Марканда-Блюме-Отахара - у 50,6% детей. Эффективность топирамата в составе комбинированной терапии злокачественных эпилептических энцефалопатий с дебютом в неонатальном периоде ранее была доказана в ходе исследования Л.Ю. Глуховой и соавт. [3].

Аггравация под влиянием топирамата, согласно данным К.Ю. Мухина и соавт. [6], составляла 4%, по данным С.Н. Сивковой и соавт. [7] - 10%. В нашем исследовании эта цифра составила 8,2% (59 из 722 пациентов), при этом у 11 (1,5%) аггравация была дозозависимой, что требовало коррекции дозировки препарата, а не его полной отмены.

Установленная в данном исследовании частота побочных эффектов (11,4%) не превышает показатели, приводимые в других исследованиях - 14% [6], 15% [7] и 17% [4], что свидетельствует о хорошей переносимости препарата большинством больных.

Таким образом, топирамат обладает высокой эффективностью при терапии ИГЭ без абсансов и симптоматических/криптогенных фокальных форм эпилепсии. Также топирамат может быть полезен в качестве дополнительного препарата в терапии эпилептических энцефалопатий. По мере увеличения возраста пациентов наблюдается повышение эффективности топирамата, в то время как аггравационный риск существенно снижается. Пик аггравационного потенциала наблюдается в популяции раннего детского возраста (13,4%), в то время как максимум эффективности (82,1%) - у взрослых пациентов.