Диабетический витреопапиллярный тракционный синдром (ВПТС) — это вариант течения диабетической ретинопатии (ДР), который при далекозашедшей стадии может привести к потере зрения. Понимание механизмов, лежащих в основе этого заболевания, является ключевым для разработки новых подходов к его диагностике и лечению. Длительное время, описывая изменения на глазном дне пациентов с ДР, офтальмологи чаще всего не замечали само стекловидное тело (СТ). Даже при пролиферативной ДР (ПДР) основное внимание обычно обращают на изменения поверхности сетчатки или вблизи нее, и только при гемофтальме отмечают нарушение прозрачности СТ. В основном это связано с тем, что изменения СТ при диабете считали (и считают) вторичными, происходящими вследствие патологических изменений в сетчатке.
В то же время современные знания свидетельствуют о важной роли самого СТ в патофизиологии ДР. Так, в эксперименте доказано, что неизмененное СТ ингибирует ангиогенез [1]. Ряд экспериментальных работ продемонстрировали стимулирующее влияние СТ животных с СД на рост клеток [2, 3].
Ранние изменения биохимических показателей СТ при СД, происходящие еще до клинических проявлений ДР, стало возможно изучать in vivo с помощью современных методов исследования. Так, применение протонной магнитно-резонансной спектроскопии у пациентов с диабетом, но без признаков ДРП, выявило значительное повышение у них концентрации лактата в СТ по сравнению с группой здоровых лиц. В группе пациентов с ДРП эти показатели были еще выше, что говорит об усилении тканевого ацидоза и анаэробного гликолиза, впоследствии это вызывает перекисное окисление и повреждение тканей свободными радикалами [4].
В свою очередь, применение протеомного анализа позволило выявить присутствие в СТ конкретных белковых молекул, специфичных для различных стадий ДР, в сравнении с данными у пациентов с ДР, но без клинических проявлений ДРП. Ученые из нескольких медицинских центров Бостона (США) применили наноразмерную жидкостную хроматографию в комбинации с масс-спектрометрией при изучении образцов СТ от пациентов без диабета и с диабетом без признаков ДР и с различными ее стадиями. Эти исследования показали, что в СТ у пациентов с диабетом без ДР уже регистрируются белки, концентрация которых значительно возрастает в СТ при ДРП, но эти белки отсутствуют в СТ пациентов без диабета. Это свидетельствует о том, что биохимические и молекулярные изменения СТ при диабете происходят задолго до появления клинической картины ДР [5].
По мнению J. Sebag (1989), при ПДР коллагеновые волокна СТ, подвергнутые биохимическим изменениям, становятся жесткими и плотными и выступают как остов для фиброваскулярной пролиферации [5]. Несомненно, развитию этих изменений предшествуют биохимические изменения, описанные нами выше. Именно биохимическая перестройка коллагеновых структур СТ при СД [5, 6] объясняет уплотнение СТ при этой патологии. Увеличение же перекрестной сшивки продольных пучков коллагена в СТ у больных СД вследствие неферментативного гликозилирования приводит к появлению некоторой жесткости ткани, к затруднению скольжения фибрилл относительно друг друга при инерционных движениях СТ и ограничению подвижности его структур. При этом указанные изменения структур СТ носят необратимый характер. Кросслинкинг витреального коллагена приводит к структурным изменениям и уплотнению геля [7]. Наличие же патологической витреоретинальной и витреопапиллярной адгезии приводит к сосредоточению вектора тракционного воздействия в области диска зрительного нерва (ДЗН). Этому способствуют особенности топографической анатомии данной зоны.
Традиционно к вторичным изменениям СТ при диабете относят его разжижение, дестабилизацию геля и коллапс с формированием частичной задней отслойки стекловидного тела (ЗОСТ) [8]. Но при проведении витреоретинальной хирургии у пациентов с ПДР нами всегда визуализируется густое малоподвижное СТ, при этом чем более выражен пролиферативный процесс, тем плотность СТ выше, особенно по направлению к корковым его слоям. Подтверждением этому служат уникальные исследования, выполненные в 80—90-х годах прошлого века офтальмологами из Базельского университета — J. Faulborn и S. Bowald, в которых им удалось детально оценить макро- и микроскопически структуру СТ пациентов с ДР [9]. Применение многокомпонентной и длительной подготовки энуклеированного глазного яблока для световой микроскопии, трансмиссионной и сканирующей электронной микроскопии позволило ученым сохранить структуру СТ и изучить его взаимоотношения с сетчаткой. В настоящее время этот метод применяют редко, в его основе лежит проводка препарата через формалин, дегидратация в глицероле, заливка в 8% целлоидин на 4 нед с «закалкой» хлороформом и терпинеоловым спиртом. Полученные препараты можно изучать макроскопически, а последующая заливка в парафин позволяет приготавливать сверхтонкие срезы ткани для микроскопических исследований. Похожие заливки (по Меркулову, Ромейсу) применяются и в отечественной гистологии. Такая подготовка материала позволила исследователям сохранить и изучить структуру СТ различной консистенции и плотности с его лакунами. При изучении энуклеированного глаза молодой женщины с диабетом без признаков отслойки СТ авторы отметили необычно плотные прекортикальные слои СТ. Ими впервые было зафиксировано наличие микропролифераций и вновь образованных капилляров в кортикальных слоях СТ, прилегающих к сетчатке, при отсутствии таковых на поверхности сетчатки.
В 1998 г. они же публикуют результаты исследования уже 25 глаз 19 больных сахарным диабетом 2-го типа длительностью в среднем 17 лет. В результате было сделано обоснованное заключение: СТ больных диабетом отличается от СТ лиц такого же возраста, но без диабета, повышенной плотностью и агрегацией коллагеновых волокон, особенно в его кортикальных слоях [10]. Возрастное разжижение СТ у этих пациентов, характерное для лиц, не больных диабетом и такого же возраста, выражено слабее и не затрагивает прекортикальные и кортикальные слои. В прекортикальных уплотненных слоях авторы обнаружили большое количество клеток с отростками в виде волосков — измененные гиалоциты. По их мнению, увеличение числа гиалоцитов в кортикальных слоях витреума служит доказательством усиления метаболической активности СТ. Результаты электронной микроскопии, представленные авторами, подтверждают данные световой микроскопии: фибриллярная структура СТ у пациентов с диабетом выглядит более плотной и грубой. Прекортикальные слои — переходная зона между кортикальными и центральными отделами — выглядят более широкими, в виде многочисленных иррегулярных утолщенных волокон, собранных в пучки. В этих местах авторами отмечены перестройка фибрилл СТ, их укорочение, что может быть причиной начала ЗОСТ и тракционного их воздействия на зрительный нерв и соответствующие участки сетчатки. Авторы подчеркивают, что характерные отличия морфологии СТ больных диабетом — повышенная плотность, увеличение числа гиалоцитов, перестройка фибрилл витреума — свидетельствуют об активном первичном его участии в патогенезе ПДР. В заключение авторы называют такие изменения термином «диабетическая витреопатия». Важный вывод авторов состоит в том, что увеличение плотности кортикальных слоев СТ с признаками микропролиферации в преретинальных слоях у пациентов с диабетом происходит до развития ЗОСТ.
По нашим данным, при ПДР пролиферативные изменения в области ДЗН с формированием ВПТС могут развиваться до клинических проявлений пролиферации на поверхности сетчатки (29% наблюдений) [11]. Этому способствуют особенности кровоснабжения ДЗН [12—14] и топографическая анатомия этой зоны (наличие оптико-цилиарного канала) [15].
Как известно, перфузия преламинарной части ДЗН осуществляется в основном за счет задних коротких цилиарных артерий (ЗКЦА), артериолы центральной артерии сетчатки принимают участие только в кровоснабжении поверхности ДЗН [16]. Значительные вариации в анатомии сосудистой системы ЗКЦА определяют возможность развития пролиферативного процесса на поверхности зрительного нерва на одном глазу. По нашим наблюдениям, у 38% пациентов с ВПТС клинические проявления отмечены только на одном глазу [17]. Патоморфологические исследования выдающегося офтальмолога индийского происхождения S.S. Hayreh (2001) показали, что препараты 100 кадаверных глаз отличались не только количеством ЗКЦА, но и характером сосудистого русла ЗКЦА, причем эти различия были характерны и для парных глаз одного и того же человека [12, 16]. Результаты этих исследований позволили ему утверждать, что задние цилиарные артерии являются единственным источником питания преламинарного и решетчатого отделов ДЗН, а также главным (а в ряде случаев — единственным) источником питания и его ретроламинарного отдела [12, 14]. Таким образом, нарушение автономного кровоснабжения ДЗН с его вариациями вполне объясняет возможность одностороннего нарастания ишемии с последующим локальным развитием пролиферации на его поверхности.
Также особенностью развития пролиферативного процесса в области ДЗН является участие в нем астроцитов. Как известно, поверхность ДЗН покрыта слоем астроглии, который носит название «пограничная мембрана Эльшнига». Основными клетками, образующими эту мембрану, являются астроциты, они же формируют каркас ДЗН [18, 19]. В экспериментальной модели диабета у животных исследователи отмечали пролиферацию астроцитов на фоне достоверного снижения кровотока в ДЗН и значительного повышения проницаемости капилляров уже через 3 мес от начала заболевания [20]. Под воздействием различных повреждающих факторов (ишемия, биомеханическое воздействие со стороны изменяющихся структур СТ, инфекция) астроциты становятся реактивными, при этом меняются их морфология и функция. По данным R. Foos и соавт. (1972), наличие «окна» в пограничной мембране Эльшнига дает доступ пролиферирующим астроцитам в СТ [21].
В развитии локальной пролиферации на поверхности ДЗН с последующим формированием фиброваскулярного стебля важную роль также играет такая анатомическая особенность, как наличие оптико-цилиарного канала, который имеет мембраноподобную структуру [22]. Ограничение подвижности структур СТ, в том числе оптико-цилиарного канала, являющегося каркасом для формирования фиброваскулярного стебля, можно считать признаком нарастающего биомеханического воздействия на ДЗН. Это еще один из основных факторов, определяющих развитие пролиферативного процесса на поверхности ДЗН.
С нашей точки зрения, в основе этого лежит явление механической трансдукции, что подтверждено целым рядом исследований [23—25], в которых доказано, что тракционное воздействие влияет на пролиферацию клеток. Патологические изменения в области ДЗН происходят на фоне возрастающей плотности кортикальных слоев СТ. Как уже нами отмечалось выше, J. Faulborn и соавторы в своих исследованиях обращали внимание на увеличение числа гиалоцитов в уплотненных кортикальных слоях СТ. Исследования показали, что гиалоциты обладают способностью размножаться и трансдифференцироваться в фенотип клеток, похожих на миофибробласты, которые могут быть ответственны за образование фиброзной ткани [26, 27]. Как известно, гиалоциты относятся к клеточной популяции макрофагов, что и соответствует их описанию: «многоотростчатая форма, микроворсинки на поверхности клеток». Соответственно, они обладают функцией макрофагов — клеток, принимающих активное участие в воспалении. Кроме того, экспериментальные исследования группы японских ученых подтвердили секрецию гиалоцитами VEGF-фактора в условиях гипоксии и под воздействием фактора некроза опухоли α [28—30]. Все вышесказанное позволяет говорить о том, что гиалоциты при ПДР являются интравитреальным источником VEGF [31]. Таким образом, можно сделать вывод, что вследствие увеличивающегося количества активных гиалоцитов в кортикальных слоях СТ происходит их уплотнение.
В свою очередь, увеличивающаяся плотность наружных слоев СТ при ДРП играет определяющую роль для клеток сетчатки и ДЗН в зоне их контакта. Как известно, само СТ является для клеток сетчатки внеклеточным матриксом [32]. Ученые из Франции (J. Bomo и соавт., 2016) продемонстрировали в экспериментальных исследованиях, что усиление пролиферации клеток, их рост и дифференцировка могут быть индуцированы за счет увеличения плотности коллагеновой подложки (внеклеточного матрикса), на которой они культивировались [33]. Похожие результаты зарегистрированы и в эксперименте: у мышей фиброз стромы печени повышает риск развития новообразований [34]. Этими же авторами доказано, что пролиферация нормальных гепатоцитов усиливалась в жестких гелях. Скорость и индекс пролиферации были выше, когда печеночные клетки культивировали на жестких трехмерных коллагеновых гелях.
В проведенных исследованиях патогенеза рака молочной железы было доказано, что жесткий внеклеточный матрикс способствует активации и пролиферации опухолеассоциированных стромальных клеток. Все эти факторы могут поддерживать рост и прогрессирование карциномы в целом и особенно в плотных тканях молочной железы [23], т.е. увеличение трехмерной жесткости (плотности) внеклеточного матрикса способствует развитию пролиферации. Таким образом, вполне обоснованно можно говорить, что нарастание плотности СТ служит биомаркером предстоящей ЗОСТ. Получение Нобелевской премии 2021 г. в области физиологии Ardem Patapoutian подтвердило решающую роль механотрансдукции в биологических процессах, в том числе и пролиферации на молекулярном уровне. Восприятие механических сигналов клетками различных тканей в организме происходит через механорецепторы на их поверхности, и это имеет фундаментальное значение в процессах, регулирующих пролиферацию.
Таким образом, биохимические и структурные изменения СТ у пациентов с диабетом обусловливают изменение его биомеханических свойств с наибольшим локальным их проявлением в области ДЗН. Последнее объясняется особенностями топографической анатомии этого пространства, а также индивидуальной системой микроциркуляции для каждого зрительного нерва в месте его выхода из глаза. Активация астроцитов в этих условиях определяет особый характер пролиферативного процесса, внешние проявления которого — формирование фиброваскулярного стебля — определяются наличием оптико-цилиарного канала.
В заключение следует отметить, что изучение биомеханики СТ при ПДР, в том числе при диабетическом ВПТС, является важным направлением исследований. Понимание изменений в структуре и свойствах СТ может привести к разработке новых методов диагностики и оптимизации лечения такого осложнения сахарного диабета.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Д.Б., М.Ш.
Сбор и обработка материала: Д.Б.
Написание текста: Д.Б.
Редактирование: М.Ш., Р.Ф.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.