Современные возможности консервативного лечения онкологических заболеваний включают использование фармакологических средств, действие которых направлено на подавление дифференцировки злокачественных клеток. К таким препаратам относятся, в частности, ингибиторы протеинкиназы. Одним из представителей данной фармакологической группы является вемурафениб — низкомолекулярный ингибитор серин-треонинкиназы, кодируемой геном BRAF. Он применяется в виде монотерапии перорально у взрослых пациентов при лечении неоперабельных или метастатических меланом с мутацией BRAF V600 [1—3].

В основе механизма лечебного действия вемурафениба лежит мощное ингибирующее влияние BRAF-киназ на рост и прогрессирование опухоли [4, 5]. Однако данное вещество обладает и токсическим действием, мишенью которого могут являться нормальные клетки различных тканей организма. Особо отмечен риск его негативного влияния на структуры глаза. В зарубежной литературе представлены многочисленные подобные наблюдения. В частности, описано развитие сухости и отечности конъюнктивы, затуманивания зрения, формирования субконъюнктивальных кровоизлияний, отека макулярной области и диска зрительного нерва (ДЗН), увеита, окклюзий ретинальных вен [6—16]. В отечественной литературе мы нашли лишь единичные упоминания о глазных осложнениях при проведении подобной терапии [17].

Учитывая, что терапия злокачественных опухолей с применением ингибиторов протеинкиназы проводится в последние годы в онкологической практике все чаще, мы решили поделиться собственным клиническим наблюдением.

Пациентка Л. 48 лет, 23.07.2020 обратилась в диагностический отдел Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (далее — Филиал) с жалобами на снижение зрения обоих глаз, «плавающие» помутнения перед глазами. Эти жалобы беспокоят ее с октября 2019 г. За месяц до обращения в Филиал она была консультирована по месту постоянного проживания, где ей был поставлен диагноз: «вялотекущий увеит с отеком макулы неясного генеза на обоих глазах». Проведено интравитреальное введение имплантата «Озурдекс» (Allergan, Ирландия) на оба глаза.

При поступлении в Филиал острота зрения: OD = 0,1 sph –1,5 cyl 1,5 ax 75 = 0,7; OS = 0,3 sph –0,5 cyl 1,0 ax 83 = 0,7. Уровень внутриглазного давления (ВГД) составил: OD = 20 мм рт.ст.; OS = 22 мм рт.ст.

При внешнем осмотре глазные щели обычные, положение глазных яблок в орбите правильное, объем их движений не ограничен. По данным биомикроскопии, правый глаз спокоен, отсутствует болезненность при пальпации в проекции цилиарного тела, роговица прозрачная, глубина передней камеры 3,0 мм, равномерная. Влага передней камеры прозрачная, отсутствует феномен Тиндаля, зрачок овальной формы 6×3 мм, в условиях медикаментозного мидриаза подтянут к 13 часам в связи с наличием единичной пигментной задней синехии по краю зрачка. Ядро хрусталика уплотнено, в стекловидном теле определяется незначительная клеточная взвесь (+), визуализируется имплантат «Озурдекс». Офтальмоскопически: ДЗН розового цвета, с четкими границами, артериолы умеренно сужены, венулы умеренно расширены, их диаметр равномерен. В верхней части макулярной области парафовеально виден мелкий ватоподобный экссудат, в верхненаружном секторе периферии сетчатки также просматривается ватоподобный округлый очажок светлого цвета до ¹/₄ диаметра ДЗН.

Левый глаз спокоен, при пальпации в проекции цилиарного тела болезненности не отмечается, роговица прозрачная, передняя камера равномерная, 3,0 мм. Феномен Тиндаля отсутствует, зрачок округлой формы, до 3 мм, ригидный, круговая пигментная задняя синехия. Ядро хрусталика уплотнено, в стекловидном теле определяется незначительная клеточная взвесь (+), виден имплантат «Озурдекс». ДЗН розового цвета, с четкими границами. В макулярной области определяются дополнительные световые рефлексы от задней гиалоидной мембраны. На экваторе и периферии сетчатки видно множество мелких округлых ватоподобных очажков светлого цвета.

По данным оптической когерентной томографии (ОКТ; томограф CIRRUS HD OCT, Carl Zeiss, Германия; протокол Macular Cube 512×128), толщина сетчатки правого глаза — 270 мкм, левого глаза — 269 мкм. Отмечается субфовеальная отслойка нейроэпителия (рис. 1).

Рис. 1. Толщина сетчатки в макулярной области обоих глаз пациентки при первичном обращении.

а — правый глаз (270 мкм); б — левый глаз (269 мкм). Субфовеальная отслойка нейроэпителия.

Пациентке был поставлен предварительный диагноз: «хронический двусторонний вялотекущий увеит неуточненной этиологии, неполная клиническая ремиссия, состояние после интравитреального введения имлантата «Озурдекс», пресбиопия, миопия слабой степени с астигматизмом обоих глаз».

При углубленном сборе анамнеза удалось выяснить, что в 2010 г. у пациентки была обнаружена меланома кожи правой голени и сразу же была выполнена ее хирургическая эксцизия. Затем в 2013 г. онколог назначил два последовательных курса химиотерапии. Однако в 2017 г. были обнаружены метастазы в паховые лимфатические узлы, по поводу которых пациентке была выполнена хирургическая бедренно-пахово-подвздошная лимфодиссекция по Дюкену—Мельникову. С 2018 г. онкологами была назначена длительная терапия вемурафенибом в дозе 960 мг внутрь два раза в сутки. На момент осмотра пациентка продолжала принимать вемурафениб по рекомендованной схеме.

Учитывая наличие ремиссии увеита на обоих глазах на фоне действия имплантата «Озурдекс», дополнительного лечения ей не требовалось. Пациентке было рекомендовано продолжить наблюдение и лечение по месту жительства.

Спустя 4 мес (06.11.2020) пациентка вновь обратилась в Филиал с жалобами на прогрессирующее снижение зрения, усиление «плавающих» помутнений перед обоими глазами.

По данным визометрии, максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) на обоих глазах резко снизилась: OD = 0,15; OS = 0,2. Уровень ВГД составил: OD = 17 мм рт.ст.; OS = 18 мм рт.ст.

При проведении биомикроскопии отмечалась умеренная перикорнеальная инъекция правого глаза, роговица прозрачна, на эндотелии роговицы видны множественные мелкие светлые преципитаты. Влага передней камеры прозрачная, феномен Тиндаля отсутствует. В стекловидном теле определяется клеточная взвесь (++), в макулярной области — высокий кистовидный отек. На периферии сетчатки видны мелкие множественные ватоподобные беловатые очажки с нечеткими контурами. ДЗН розовый, с четкими контурами, ход и калибр ретинальных сосудов не изменен.

На левом глазу: умеренная перикорнеальная инъекция, роговица прозрачна, на ее эндотелии — множественные мелкие светлые преципитаты, феномен Тиндаля отсутствует. По краю зрачка определяется круговая пигментная синехия, в стекловидном теле — клеточная взвесь (++), в макуле просматривается высокий кистовидный отек. На периферии — мелкие множественные ватоподобные беловатые очажки с нечеткими контурами. ДЗН розового цвета, с четкими контурами.

По данным ОКТ, на обоих глазах определяется высокий диффузный кистозный макулярный отек (МО) с отслойкой нейроэпителия до 603 мкм на правом глазу и до 557 мкм на левом глазу (рис. 2).

Рис. 2. Результаты ОКТ макулярной зоны обоих глаз пациентки через 4 мес после первичного осмотра.

Протокол Macular Cube 512×128. Высокий диффузный кистозный МО с отслойкой нейроэпителия высотой до 603 мкм на правом глазу (а), до 557 мкм — на левом глазу (б).

На основании полученных данных обследования был поставлен диагноз: «рецидив хронического двустороннего увеита неуточненной этиологии, кистозный МО обоих глаз».

Пациентке было проведено лечение в виде местного и системного введения нестероидных и стероидных препаратов в период с 24 ноября по 3 декабря 2020 г. Она была консультирована аллергологом-иммунологом и ревматологом, которые исключили аутоиммунный генез заболевания.

После проведенного курса лечения интенсивность клеточной взвеси в стекловидном теле обоих глаз снизилась до (+), произошла частичная редукция высоты МО на обоих глазах до 320 и 315 мкм. МКОЗ повысилась, составив: OD = 0,4; OS = 0,2.

Учитывая отсутствие аутоиммунного генеза двустороннего рецидивирующего увеита с диффузным МО, был проведен углубленный анализ возможных причин его возникновения.

В описании в фармакологическом справочнике «Видаль» в числе побочных действий вемурафениба указан риск формирования увеита, отчего мы предположили наличие взаимосвязи между двусторонним увеитом с МО и длительным приемом вемурафениба. Онколог полностью подтвердил наше предположение. При назначении вемурафениба пациенту рекомендуется регулярно наблюдаться у врача-офтальмолога во избежание нежелательных офтальмологических реакций. Данный препарат был срочно отменен.

Через 2 мес (03.02.2021) пациентка была вновь осмотрена в Филиале. Хотя она и отмечала жалобы на сниженное зрение обоих глаз, «плавающие» помутнения перед глазами исчезли. По данным визометрии, МКОЗ обоих глаз составила 0,2. Уровень ВГД составил: OD = 17 мм рт.ст.; OS = 16 мм рт.ст.

Передние отрезки обоих глаз спокойны, роговица прозрачна, на ее эндотелии определялись единичные мелкие точечные пигментированные преципитаты. Влага передней камеры прозрачная, под задней капсулой хрусталика сформировалось помутнение, в стекловидном теле исчезла клеточная взвесь. В макулярной области офтальмоскопически отмечается частичная редукция МО. На периферии видны мелкие участки перераспределения пигмента. По данным ОКТ, отмечена положительная динамика в виде уменьшения высоты отека до 508 мкм на правом глазу и до 360 мкм на левом глазу, полностью прилегла отслойка нейроэпителия (рис. 3).

Рис. 3. Результаты инфракрасной лазерной офтальмоскопии и ОКТ макулярной области в горизонтальной и вертикальной проекциях обоих глаз через 3 мес после курса консервативного лечения.

Отмечается положительная динамика: уменьшение высоты отека до 508 мкм на правом глазу (а), до 360 мкм — на левом глазу (б). Отслойка нейроэпителия прилегла.

В связи с наличием на правом глазу более высокого МО 04.02.2021 пациентке было проведено введение суспензии триамциналона ацетонида 40 мг в субтеноново пространство правого глаза. Спустя 1,5 мес (14.04.2021) МКОЗ на правом глазу несколько повысилась — до 0,4, на левом глазу она осталась прежней — 0,2. Уровень ВГД обоих глаз составил 16 мм рт. ст. Отмечена редукция кистозного МО на обоих глазах, что было обусловлено отменой приема препарата. Толщина фовеолярной сетчатки правого глаза снизилась до 231 мкм, левого глаза — до 210 мкм. Однако в связи с сохранением единичных интраретинальных кистозных полостей (рис. 4) было введено 40 мг суспензии триамциналона ацетонида в субтеноново пространство левого глаза.

Рис. 4. Результаты инфракрасной лазерной офтальмоскопии и ОКТ макулярной области в горизонтальной и вертикальной проекциях обоих глаз через 4,5 мес после курса консервативного лечения.

Редукция кистозного МО, толщина сетчатки правого глаза — 231 мкм (а), левого глаза — 210 мкм (б). Сохраняются единичные кистозные полости.

Через 2 мес (14.07.2021) при контрольном осмотре пациентка отметила повышение остроты зрения на обоих глазах. МКОЗ: OD = 0,5, OS = 0,4. Уровень ВГД: OD =20 мм рт.ст.; OS = 21 мм рт.ст. Передние отрезки обоих глаз были спокойны, роговица прозрачная, свежих преципитатов не обнаружено. В стекловидном теле отсутствует клеточная взвесь. В макулярной зоне отмечена полная редукция МО; по данным ОКТ, толщина сетчатки на правом глазу снизилась до 235 мкм, на левом глазу — до 210 мкм (рис. 5).

Рис. 5. Результаты инфракрасной лазерной офтальмоскопии и ОКТ макулярной области в горизонтальной проекции обоих глаз к концу наблюдения.

Толщина сетчатки на правом глазу — 235 мкм (а), на левом глазу — 210 мкм (б). МО отсутствует.

Пациентке рекомендовано продолжить диспансерное наблюдение у офтальмолога и онколога, назначена дата плановой операции по удалению катаракты.

Обсуждение

Методы консервативного лечения злокачественных опухолей в настоящее время доступны и достаточно эффективны. При этом медикаментозные препараты могут оказывать токсическое воздействие на нормальные клетки в различных тканях организма. В зарубежной литературе представлены многочисленные подобные наблюдения. Так, C. Choe и соавторы (2014) среди 568 человек, получавших вемурафениб, выявили 22 пациента с развившимся увеитом. После отмены препарата во всех случаях признаки его полностью купировались без дополнительного назначения глюкокортикоидов [18].

По данным D. Draganova и соавторов, при использовании препаратов, содержащих дабрафениб и траметиниб, у пациентки 55 лет после 3 нед их приема было отмечено формирование двустороннего тяжелого негранулематозного панувеита. Он сопровождался утолщением хориоидеи, формированием серозной отслойки сетчатки. После отмены данных препаратов и местной терапии глюкокортикоидами произошло полное купирование увеита с восстановлением остроты зрения на обоих глазах [19].

Заключение

Описанный нами клинический случай продемонстрировал формирование двустороннего увеита с МО на фоне длительной терапии вемурафенибом. Его клинические признаки хорошо купировались применением глюкокортикоидов, однако сохранялась склонность к рецидивированию. Лишь полная отмена вемурафениба обеспечила достаточно длительную ремиссию. Поэтому при назначении длительной терапии вемурафенибом необходимо не только периодическое наблюдение у онколога, но и обязательное динамическое наблюдение офтальмологом. Тандемное взаимодействие смежных специалистов позволит избегать подобных тяжелых окулярных осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Е.С., Л.Д.

Сбор материала: Е.У., А.Ф.

Статистическая обработка: Е.У., А.Ф.

Написание текста: Е.У., А.Ф.

Редактирование: Е.С., Л.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.