Иммуновоспалительные заболевания — это широкий спектр генетических и негенетических клинически разнородных воспалительных заболеваний с общими механизмами патогенеза, характеризующихся сочетанием процессов аутовоспаления и аутоиммунитета. Заболевания поражают органы и системы организма (глаза, суставы, кожу и серозные оболочки) и имеют рецидивирующее течение. В группу иммуновоспалительных заболеваний входит более 100 нозологий, популяционная частота которых составляет 5—7%. Со многими из них приходится иметь дело офтальмологам и ревматологам [1—3].

Иммуновоспалительные заболевания разделяют на две основные категории: аутовоспалительные и аутоиммунные в зависимости от преобладающих механизмов активации иммунитета.

Аутоиммунитет, по определению немецкого ученого Пауля Эрлиха, основоположника иммунологии, является патологическим процессом, связанным с активацией приобретенного (адаптивного) иммунитета и основанным на аберрантном ответе дендритных клеток, B- и T-лимфоцитов в первичных и вторичных иммунных органах. Аутоиммунитет ведет к нарушению толерантности и развитию иммунной реакции против нативных белков (аутоантигенов) собственных тканей, характеризуется образованием аутоантител и сенсибилизированных T-лимфоцитов [4, 5].

Иммунный ответ против множества аутоантигенов, присутствующих во всех тканях (нуклеиновых кислот, нуклеопротеидов, белков плазмы и др.) приводит к развитию генерализованного (системного) воспаления, такого как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, системная склеродермия, антифосфолипидный синдром, саркоидоз, системные васкулиты, аутоиммунный увеит и прочее [2].

Практически на протяжении всего XX века иммунология развивалась преимущественно по пути, указанному П. Эрлихом. В процессе изучения аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с развитием хронического воспаления, идентифицировано более 100 видов аутоантител, многие из которых до сих пор служат лабораторными критериями диагноза аутоиммунных заболеваний. Однако патогенез многих иммунных заболеваний, ассоциированных с развитием хронического воспаления, не укладывается в рамки классических представлений о механизмах аутоиммунной патологии, связанных с активацией адаптивного иммунитета и гиперпродукцией аутоантител [6].

Для некоторых заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника, участие аутоиммунных механизмов ставится под сомнение, но совпадение генетических ассоциаций, выявленных на протяжении последних 20 лет, предполагает общий иммунный патогенез. В то же время данные генетических исследований подтверждают некоторые различия в патогенезе многих из них.

В середине XX столетия опубликованы научные наблюдения, касающиеся воспалительных заболеваний, развитие которых трудно связать с аутоагрессией системы специфического (адаптивного) иммунитета. Открытие молекулярных механизмов периодических наследственных лихорадок позволило по-новому взглянуть на механизмы развития воспаления и на рубеже XX и XXI веков выделить из состава аутоиммунных заболеваний особую этиологическую группу «аутовоспалительные заболевания». Это генетически детерминированные заболевания, возникающие в результате спонтанной активности фагоцитов — клеточных элементов врожденного иммунитета. Концепция аутовоспаления лежит в основе развития как ряда редких наследственных заболеваний (синдромов), так и весьма распространенных воспалительных заболеваний человека.

Основоположником этой концепции является русский ученый Илья Ильич Мечников, который впервые открыл фагоцитарную теорию иммунитета, продемонстрировав роль макрофагов в развитии воспалительных реакций в тканях в ответ на чужеродный антиген в отсутствие сывороточных факторов (аутоантител) [7—9].

В настоящее время механизмы врожденного иммунитета рассматриваются в патогенезе иммуновоспалительных нарушений как центральные. Кроме того, концепция количественных порогов для передачи сигналов иммунных клеток возникла в последнее десятилетие как потенциальный способ понять, как несколько генетических факторов с относительно небольшим воздействием могут сочетаться, чтобы создать состояние восприимчивости к аутоиммунной активации. Новые данные генетических исследований также показали, что идентификация компонентов окружающей среды, которые взаимодействуют с генетическими факторами хозяина, будет иметь решающее значение для развития более глубокого понимания аутоиммунитета [10].

Аутовоспаление — это патологический процесс, связанный с локальными тканевыми факторами, ключевую роль в котором играют рецепторы клеток врожденного иммунитета (Pattern Recognition Acceptor, PRA), к которым в первую очередь относятся Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR), экспрессирующиеся на наружной мембране клеток (эндосоме), а также NOD1- (nucleotide oligomerisation domaine) и NOD2-подобные рецепторы (Nod-like receptor, NLR), нуклеотид-связывающий домен олигомеризации. Семейство NOD-подобных рецепторов (NLR) цитозольных белков играет важную роль в обнаружении воспалительных стимулов и впоследствии опосредует сборку инфламмасом в ответ не только на бактериальную инфекцию, но и на широкий спектр экзогенных и эндогенных неинфекционных стимулов [11].

TLR и NLR способны распознавать молекулярные последовательности, ассоциированные с экзогенными и эндогенными патогенами (Patogen associated molecular pattern, PAMP). Их активация и взаимодействие запускают формирование и усиление функциональной активности инфламмасом — внутриклеточных высокомолекулярных белковых комплексов, которые связывают восприятие микробных продуктов и метаболический стресс с последующим накоплением и выделением клеткой провоспалительных цитокинов. Общей особенностью белков NLR является то, что они, по-видимому, потенциально могут участвовать в инициации и прогрессировании воспалительной реакции при ревматических заболеваниях [12—17].

Цитокины были одними из первых белков, идентифицированных в качестве организаторов лейкоцитарного взаимодействия, образовав класс секретируемых продуктов, известных в настоящее время как интерлейкины (ИЛ). Секреция и активация ИЛ-1 происходит с помощью механизма, зависимого от каспазы-1 (цистеиновой протеазы), в сочетании со сборкой инфламмасом, а также с помощью независимых от каспазы-1 процессов, в которых участвуют протеазы нейтрофилов [18—23]. Одиннадцать членов семейства ИЛ-1 связаны с врожденными иммунными ответами, которые возникают при острых и хронических воспалительных состояниях, таких как ревматические заболевания. Неконтролируемая активация ИЛ-1 является центральным компонентом развития многих воспалительных заболеваний, включая редкие наследственные синдромы с мутациями в генах, связанных с инфламмасомами, или более частые заболевания, характеризующиеся инфильтрацией нейтрофилов. Впервые обнаружено, что генетические мутации в инфламмасомах приводят к аутовоспалительным заболеваниям, которые характеризуются отсутствием как аутоантител, так и аутореактивных T-/B-клеток. В настоящее время все больше внимания уделяется генетическим полиморфизмам, задействованным в компонентах инфламмасом, оказывающих влияние на врожденный иммунитет и, как следствие, на развитие аутовоспалительных заболеваний [24].

После активации ИЛ-1 члены семейства ИЛ-1α и ИЛ-1β действуют как мощные провоспалительные цитокины на местном уровне, вызывая расширение сосудов и привлекая моноциты и нейтрофилы к участкам повреждения тканей и стресса. Важно, что эти цитокины имеют решающее значение для индукции ферментов матрикса и служат мощными медиаторами повреждения тканей, изменяя их гомеостаз [25—27].

При многих ревматических заболеваниях тяжесть состояния может быть результатом баланса между провоспалительными членами семейства ИЛ-1: (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-18, ИЛ-33, ИЛ-36α, ИЛ-36β и ИЛ-36y), которые можно обнаружить во внутрисуставной жидкости при артрите, причем они часто коррелируют со степенью воспаления. ИЛ-1 и ИЛ-18 являются центральными участниками генерализации воспаления [28—32]. При этом гиперпродукция ИЛ-1 и ИЛ-18, несмотря на их родство и сходные эффекты в физиологических условиях, при аутовоспалительных заболеваниях может сопровождаться несколько отличающимися эффектами. Гиперпродукция ИЛ-1 реализует преимущественно симптомокомплекс криопиринопатий, в то время как ИЛ-18 способен индуцировать синдром активации макрофагов.

В последнее время научные изыскания в области аутовоспаления позволили выявить общие механизмы в патогенезе как классических моногенетических, так и многофакторных аутовоспалительных заболеваний [33, 34]. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что при разных аутовоспалительных заболеваниях патологические изменения происходят на разных уровнях: в одних случаях страдает функция рецепции провоспалительных стимулов, в других — передача сигнала, в третьих — мутации непосредственно нарушают эффекторные механизмы реализации провоспалительных стимулов и проявляются спонтанной гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и т.д. Например, при синдроме Блау (ювенильный саркоидоз), который проявляется увеитом, кожной сыпью и артритом, вызванными неказеозными эпителиоидными гранулемами, мутации поражают ген внутриклеточного рецептора NOD2. В этом случае в дендритных клетках нарушается процесс аутофагии (секвестрация белков цитоплазмы с аномальной структурой в фаголизосомах и их последующая деградация), дефектные аутофагосомы цитоплазмы блокируют систему деградации отработавших белков в фагоцитах (неполный фагоцитоз), что сопровождается образованием гранулем [35, 36].

Для интерферонопатий характерно наличие васкулопатий вследствие системной эндотелиальной дисфункции. Практически все аутовоспалительные заболевания сопровождаются нарушениями в системе внутриклеточного гомеостаза белка, при которых протеосомные механизмы не справляются с возросшим потоком аномальных белков, подлежащих деградации. Суммирование процессов нарушенного гомеостаза белков приводит к превышению потенциала аутофагии и становится мощным фактором воспалительной стимуляции, в частности запускает гиперпродукцию IL-23 и, следовательно, ИЛ-17 [37, 38].

Нарушение процесса аутофагии имеет особое значение в развитии полигенных аутовоспалительных заболеваний, к ним относятся такие заболевания, как спондилоартриты, некоторые варианты ревматоидных артритов и прочие. Процессинг антигенов первого класса главного комплекса гистосовместимости (HLA-1 класса) непосредственно связан с использованием аппарата протеасом и аутофагии, поэтому любые нарушения этих процессов приводят к аномальному функционированию HLA-класса 1, особенно при носительстве таких патогенных аллелей, как HLA-B27. Повышенное сродство такого аллельного белка к интерферону-Y (ИФН-Y) является фактором мощной воспалительной стимуляции и причиной внутриклеточного стресса при деградации этого комплекса путем аутофагии.

Таким образом, нарушение процессов протеасомной деградации и аутофагии становится центральным моментом, объединяющим все аутовоспалительные заболевания в единую группу воспаления и амилоидогенеза. Аутовоспалительно-аутоиммунные заболевания — гетерогенная группа клинически разнородных заболеваний с общими механизмами патогенеза, характеризующихся сочетанием процессов аутовоспаления и аутоиммунитета, связанных с генетически детерминированными и индуцированными факторами внешней среды, дефектами активации врожденного и приобретенного иммунного ответа [1, 39].

В идеальном случае классификация аутовоспалительных заболеваний должна учитывать характер рецепторного распознавания провоцирующих патогенов, задействованные пути передачи этого сигнала, ведущие клетки и регуляторы их активности (цитокины, хемокины, простагландины), степень острофазового воспалительного ответа. Это может быть оценено по наличию молекулярных маркеров в очаге воспаления и/или по набору экспрессируемых генов задействованных клеток. Однако в настоящее время сложная сеть динамических взаимосвязей врожденного и адаптивного видов иммунитета очевидна для многих аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваний. Первые связаны с аномальной активацией врожденной иммунной системы без каких-либо традиционных триггеров опасности, а вторые — с потерей самодискриминации/несамодискриминации. Из-за клинического и патофизиологического сходства, придающего решающую роль многофункциональному цитокину ИЛ-1, концепция аутовоспаления расширена и теперь включает ненаследственные коллагеноподобные заболевания, идиопатические воспалительные заболевания и метаболические заболевания (ревматоидный артрит, увеит, болезнь Бехчета, болезнь Стилла и др.) [40, 41].

Поскольку сообщается, что все больше пациентов имеют клинические признаки аутовоспаления и аутоиммунитета, граница между этими двумя патологическими состояниями становится размытой. Научные исследования последних лет показывают, что члены семейства ИЛ-1 играют ключевую роль в дифференцировке и функционировании врожденных и адаптивных лимфоидных клеток. Таким образом, долгое время игнорируемая костимулирующая активность ИЛ-1 теперь подтверждена. Большинство ревматических и скелетно-мышечных заболеваний можно отнести к спектру заболеваний с аутовоспалительными (включая моногенные аутовоспалительные заболевания) и аутоиммунными расстройствами. Большинство аутовоспалительных заболеваний характеризуется активацией врожденного иммунитета и инфламмасом, а классический аутоиммунитет обычно включает в себя адаптивные иммунные ответы, есть некоторые совпадения характеристик аутовоспаления и аутоиммунитета. Лучшее понимание механизмов патогенеза аутовоспаления и аутоиммунитета, а также предпочтительных цитокиновых паттернов, наблюдаемых при этих заболеваниях, могло бы помочь разработать целевые стратегии лечения [39, 42]. Взаимосвязь врожденной и адаптивной иммунных систем указывает на то, что иммунологические нарушения в них действительно имеют общие ключевые патологические механизмы.

C.M. Hedrich (2016 г.) обобщил научные наблюдения на примере нарушений при ювенильном идиопатическом артрите (классическое аутовоспалительное расстройство), псориазе (заболевание смешанного типа) и системной красной волчанке (аутоиммунное заболевание) и предположения, что в зависимости от стадии и/или продолжительности заболевания индивидуальное лечение, нацеленное на врожденные и иммунные механизмы при расстройствах любой части иммунологического спектра, может контролировать активность заболевания [43].

Известно, что многие ревматические заболевания протекают с поражением не только опорно-двигательного аппарата, но и глаз. При этом в патологический процесс вовлекаются сосудистый тракт глаза, а также сетчатка и зрительный нерв. В основе поражения глаз при воспалительных ревматических заболеваниях лежат общие патогенетические механизмы развития воспаления. В большинстве случаев для определенного ревматического заболевания характерен свой тип поражения глаз. В отдельных случаях ревматическое заболевание может дебютировать с глазной симптоматики, что, в свою очередь, может оказать помощь в поисках тех или иных ревматических заболеваний. Известно, что увеит является наиболее частым глазным проявлением многих иммуновоспалительных системных заболеваний, характеризуется он внутриглазным воспалением в разных отделах глазного яблока и в 25% случаев является основной причиной слепоты у людей молодого трудоспособного возраста (см. таблицу) [44—47].

Иммуновоспалительные ревматические заболевания — частота и тип ассоциированных с ними увеитов [адаптировано по 47]

Примечание. ФАГД — флюоресцентная ангиографическая диагностика; ТИНУ — тубулоинтерстициальный нефрит с увеитом; АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела; ВЗК — воспалительные заболевания кишечника; CINCA/NOMID (Chronic Infantile Neurological Cutaneus Arthicular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease) — хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром; TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome) — периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли.

В своем ретроспективном исследовании P. Liberman и соавт. (2015 г.) показали, что увеит, ассоциированный с системными заболеваниями, составляет 40,4% случаев, что значительно превышает количество увеитов, вызванных инфекционными агентами (28,2%), и ниже идиопатического (41%) [46].

Патогенез неинфекционных увеитов

Важными компонентами активации иммунного воспаления при увеите считаются генетическая предрасположенность и повреждение системы иммунной привилегированности глаза (гематоофтальмический барьер). Повреждение этой системы происходит в условиях нарушений функционирования систем, определяющих иммунный гомеостаз, при которых антигены и патологические иммунные комплексы проникают в ткани глаза, где взаимодействуют со специфическими и неспецифическими компонентами иммунной защиты [48, 49].

В норме иммунологически неактивные ткани глаза начинают активироваться под воздействием иммуномедиаторов, и ведущую роль в этом процессе играют провоспалительные цитокины. Известно, что факторы некроза опухоли α (ФНО-α) и ИЛ-1β способны вызывать изменения в эндотелии сосудов гематоофтальмического барьера, повышая его проницаемость и усиливая активность воспалительных процессов в глазном яблоке [50—52]. Представление о роли цитокинов в воспалительных заболеваниях глаз формируется в результате научных исследований как с включением людей, так и на экспериментальных животных. Результаты исследования, выполненного H.A. Hylkema (1988), показали развитие воспаления после введения ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 и ФНО-α в эксперименте на животных [53].

P. Murray и соавторы в 1990 г. впервые сообщили об интраокулярной секреции интерлейкинов при исследовании влаги передней камеры у 24 больных с гетерохромным циклитом Фукса и с увеитом, вызванным возбудителем токсоплазмоза. Полученная в результате исследования концентрация IL-6 многократно превышала таковую у участников контрольной группы [54]. В том же 1990 г. D. Hoekzema, R. Hoekrema и соавторы сообщили о наличии других эндогенных медиаторов воспаления во влаге передней камеры, таких как ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α, которые на тот момент стали считать основными регуляторами местного воспаления у человека [55].

В 1992 г. D. Wakefield и A. Lioyd, W.A. Franks и соавторы опубликовали результаты своих исследований, касающиеся роли цитокинов ИЛ-1 и близкого к нему по биологическим свойствам ИЛ-6, выделенных из внутриглазной жидкости при интраокулярном воспалении (увеите) и выдвинули предположение, что эти цитокины вызывают воспаление и могут действовать как локальные сигналы усиления патологических процессов, связанных с хроническим воспалением глаз [56, 57]. В 1992 г. J.H. De Boer и соавторы доказали на примере исследования внутриглазной жидкости и стекловидного тела, что IL-6 является неспецифическим маркером уровня внутриглазного воспаления при эндогенных увеитах, пролиферативных витреоретинальных заболеваниях и остром некрозе сетчатки, так как его уровень повышается и при других заболеваниях глаз (отслойка сетчатки, диабетическая ретинопатия) [58].

В 2000 г.Y.G. El-Sabrawi и соавторы при исследовании внутриглазной жидкости у пациентов с хроническим увеитом выявили прямую корреляцию матриксных металлопротеиназ 2-го и 9-го типов, способных высвобождать провоспалительные цитокины, с высоким уровнем ИЛ-1β, ИЛ-12 и с антагонистом рецептора ИЛ-1ra [59]. W. Chen и соавторы в 2015 г. при исследовании внутриглазной жидкости на наличие 15 иммунных модуляторов воспаления у 20 пациентов с передним увеитом подтвердили повышение уровня цитокинов практически всех семейств (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17α, ИЛ-17f, ИЛ-21, ИЛ-25, ИЛ-31, ИФН-Y, ФНО-α и sCD40L) при остром идиопатическом и при HLA-B27-ассоциированном увеитах по сравнению с контрольной группой [60].

X. Hao и соавторы в 2016 г. в своем проспективном исследовании отметили повышение содержания ИЛ-1 и ИЛ-6, а также воспалительного белка макрофагов (Macrohpage inflammatory protein, MIP) и снижение содержания ИЛ-2, ИЛ-5 и ИЛ-21 в образцах водянистой влаги и стекловидного тела у 30 пациентов с эндофтальмитом [61]. В своем исследовании О.С. Слепова и соавт. (2002 г.) показали, что повышение ИЛ-1 и ФНО-α в слезной жидкости более выражено при двустороннем увеите, что, по их мнению, может служить прогностическим методом определения риска развития заболевания второго глаза [62].

B. Zhao и соавторы (2015) при оценке профиля экспрессии цитокинов в водянистой влаге глаза с учетом степени воспаления, количества воспалительных клеток во влаге передней камеры глаза или обострения коррелировало с экспрессией ИЛ-1β, ИЛ-1ra, ИЛ-18 и ИЛ-36ra. Самые высокие показатели наблюдали у пациентов с увеитом, ассоциированным с HLA-В27, по сравнению с идиопатическим увеитом и с показателями у пациентов контрольной группы. Анализ цитокинов выявил повышение содержания нескольких членов семейства ИЛ-1 в водянистой влаге у пациентов с передним увеитом по сравнению с пациентами контрольной группы. Самые высокие уровни ИЛ-1 наблюдали у пациентов с увеитом, ассоциированным с HLA-В27, по сравнению с идиопатическим увеитом или с показателями у пациентов контрольной группы [63].

Заключение

Несмотря на патогенетическое разделение иммуновоспалительных заболеваний на аутовоспалительные и аутоиммунные, в большинстве случаев между ними много общего относительно спектра клинических проявлений, пусковых внешнесредовых, эпигенетических и генетических факторов, а также медиаторов воспаления, тканевого повреждения и подходов к фармакотерапии. Ученые предполагают, что гиперпродукция провоспалительного цитокина ИЛ-1 во многом определяет «перекрест» между аутоиммунитетом и аутовоспалением [14, 23, 25].

Аутовоспалительные реакции играют важную роль в патогенезе широко распространенных, ранее считавшихся идиопатическими заболеваний, таких как серонегативные спондилоартропатии, воспалительные заболевания кишечника и прочее. Их объединение стало возможным благодаря пониманию особенностей патогенеза, в котором ведущую роль играют генетически детерминированные нарушения врожденного иммунитета. Кроме того, аутовоспалительные реакции принимают участие в патогенезе таких классических аутоиммунных заболеваний, как, например, ревматоидный артрит и системная красная волчанка [9]. Точный патогенез неинфекционного увеита до конца не изучен, хотя сложные новые технологии, такие как множественные гранулированные тесты для оценки биологических признаков, которые могут играть ключевую роль в его патогенезе, произвели революцию в лечении сложного рефрактерного увеита. Однако предстоит еще пройти долгий путь, чтобы установить причинную связь между этими биомаркерами и патогенезом конкретных заболеваний [64].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.