Анкилозирующий спондилит (АС) — хроническое системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся преимущественным поражением позвоночника (спондилит), крестцово-подвздошных суставов (КПС; сакроилиит) с частым вовлечением энтезисов (энтезит) и периферических суставов (артрит) [1].

Увеит — наиболее часто встречающееся и клинически значимое экстраартикулярное проявление АС, развивающееся примерно в 20—40% случаев заболевания и составляющее более 50% в структуре всех внесуставных проявлений АС [2, 3]. Увеит при АС, как правило, ассоциирован с носительством антигена гистосовместимости HLA-B27 и чаще возникает у мужчин молодого возраста [4].

В большинстве случаев увеит манифестирует в первые 10 лет болезни, однако у части пациентов может задолго предшествовать первым проявлениям АС или возникать на фоне малосимптомно протекающего АС [5—8].

В настоящее время группой экспертов Международного общества по оценке спондилоартрита (Assessment of SpondyloArtritis international Society, ASAS) увеит включен в число классификационных критериев аксиального спондилоартрита (СпА), что позволяет учитывать его при ранней диагностике АС [9].

Увеит при АС, как правило, односторонний, одновременное поражение двух глаз нехарактерно. Преобладающей формой увеита при АС является иридоциклит; угрожающие зрению поражения задних отделов глаза (стекловидного тела, хориоидеи, сетчатки и зрительного нерва) наблюдаются редко. Тем не менее у значительной части больных развиваются осложнения, приводящие к снижению зрения (задние и передние синехии, витриит, хориоретинит, кистозный макулярный отек, нейропатия, катаракта, глаукома и атрофия зрительного нерва), что обусловлено частыми (до 5—6 раз в год) рецидивами, являющимися основным фактором неблагоприятного прогноза увеита при АС [4, 7].

Сегодня увеит рассматривается как серьезное клиническое проявление АС, существенно ухудшающее прогноз заболевания. Поэтому активное лечение и предотвращение обострений увеита является одной из важных задач в процессе ведения пациентов с АС.

Лечение увеита состоит из двух этапов: подавления активного воспаления и предотвращения рецидивов. Объем лечебных мероприятий зависит от локализации и выраженности воспалительного процесса. Для купирования острого переднего увеита, типичного для АС, широко используют глюкокортикоиды (ГК) в инъекциях и инстилляциях в сочетании с инстилляциями нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и мидриатиков. Во многих случаях своевременного применения этих препаратов бывает достаточно для купирования увеита. При вовлечении в патологический процесс задних отделов глаза и непосредственной угрозе потери зрения возможно системное назначение ГК. Противорецидивное лечение увеита состоит из системного применения НПВП, которые активно воздействуют не только на позвоночник и суставы, но и на глазное воспаление, а также базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Наиболее часто применяемым БПВП у этих пациентов является сульфасалазин, в случае его неэффективности или непереносимости назначают метотрексат или циклоспорин А.

В последние годы для лечения увеита с успехом используются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), преимущественно ингибиторы фактора некроза опухоли α (иФНО-α).

К настоящему времени опубликовано достаточно много данных, касающихся влияния этих препаратов на течение увеита. Накопленный клинический опыт позволяет в большинстве случаев подтвердить эффективность биологической терапии увеита у больных АС. Представляемые клинические примеры демонстрируют влияние ГИБП на клинические проявления и частоту обострений увеита.

Клиническое наблюдение 1

Пациент Г. 55 лет наблюдался в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» (далее — ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой) с диагнозом «АС, HLA-B27-ассоциированный, поздняя стадия, с внеаксиальными проявлениями (периферический артрит), активность высокая, II функциональный класс, с внескелетными проявлениями (рецидивирующий передний увеит левого глаза), шейно-грудной кифоз».

Из анамнеза известно, что боль в спине воспалительного ритма беспокоит пациента в течение двух десятилетий (с 34 лет), больной эпизодически принимал НПВП. Диагноз АС поставлен через 5 лет после начала болезни на основании выявления двустороннего сакроилиита, ограничения подвижности всех отделов позвоночника, наличия HLA-B27, отмечалось повышение СОЭ. Был назначен сульфасалазин в дозе 2 г/сут в комбинации с НПВП с недостаточным эффектом: боль в спине сохранялась, наблюдался артрит правого коленного сустава. В течение последних 4 лет — рецидивирующий увеит левого глаза, 3—4 атаки в год продолжительностью до 1 мес. На фоне местных инъекций ГК наблюдался кратковременный эффект. В связи с высокой воспалительной активностью спондилита, частыми обострениями увеита в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой инициирована терапия инфликсимабом в дозе 200 мг внутривенно капельно по стандартной схеме. На фоне лечения боль в спине и шее уменьшилась, однако продолжались ежемесячные рецидивы увеита, в связи с чем во время очередной госпитализации инфликсимаб был заменен на адалимумаб в дозе 40 мг подкожно 1 раз в 2 нед. За период лечения адалимумабом до настоящего времени (5 лет) обострений увеита не было, выполнена операция факоэмульсификации с имплантацией интраокулярной линзы на левом глазу (OS), в последующем — лазерная дисцизия вторичной катаракты OS с хорошим эффектом.

Клиническое наблюдение 2

Пациент Д. 1969 года рождения находится под наблюдением в ФГБНУ «НИИ глазных болезней» с 2017 г. с диагнозом «хронический рецидивирующий передний увеит, HLA-B27-ассоциированный, АС». Из анамнеза известно, что пациент страдает хроническим рецидивирующим передним увеитом OS с 22 лет. В том же году в связи с жалобами на боль в позвоночнике и суставах был обследован в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, где поставлен диагноз АС. На фоне лечения сульфасалазином в дозе 2 г/сут и НПВП был достигнут положительный эффект: уменьшилась боль в спине и суставах, атаки увеита наблюдались не чаще 1 раза в год. Через 10 лет отмечены усиление боли в спине, крупных суставах, ограничение подвижности в шейном отделе позвоночника, рецидивы увеита участились до 4—5 раз в год. Доза сульфасалазина была увеличена до 4 г/сут, производилась замена НПВП, атаки увеита купировали местным применением ГК (парабульбарными инъекциями и инстилляциями), местным применением НПВП и мидриатиков. На фоне проводимого лечения отмечался непродолжительный эффект в отношении как проявлений АС, так и течения увеита. С 2013 г. в стационаре ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой была начата терапия адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед, однако через 6 мес из-за недостаточного эффекта препарат был заменен на этанерцепт в дозе 50 мг/нед. На фоне лечения этанерцептом был получен положительный эффект: уменьшилась боль в позвоночнике и суставах, наступила длительная ремиссия увеита, которая продолжалась до 2017 г. В 2017 г. после проведенной факоэмульсификации с имплантацией интраокулярной линзы на OS возобновилась боль в суставах и позвоночнике, отмечено повышение СОЭ и уровня С-реактивного белка, возник рецидив переднего увеита, который был купирован парабульбарным введением и инстилляциями ГК, НПВП. С учетом высокой клинико-лабораторной активности АС и обострения увеита было принято решение о замене ГИБП на голимумаб в дозе 50 мг 1 раз в месяц подкожно. На фоне лечения достигнуты быстрое улучшение глазного статуса (уменьшение количества воспалительных клеток в камерной влаге и стекловидном теле с последующим их исчезновением и, как следствие, повышение остроты зрения), а также клинико-лабораторная ремиссия спондилита и артрита, которая сохраняется до настоящего времени.

Клиническое наблюдение 3

Пациентка З. 1976 года рождения в 2007 г., в возрасте 31 года, обратилась в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой по направлению офтальмолога с жалобами на боль в поясничной области, перемежающуюся боль в ягодицах, боль и припухание голеностопных, правого коленного, правого локтевого суставов, снижение зрения правого глаза (OD).

Из анамнеза известно, что в возрасте 20 лет у пациентки впервые развился артрит правого коленного сустава, через 2 года появились боль воспалительного ритма в позвоночнике, в том числе в ночное время, утренняя скованность. В сентябре 2007 г. (31 год) после переохлаждения почувствовала боль в области OD, покраснение глазного яблока, затуманивание зрения. Одновременно появились боль и припухание голеностопных, правого коленного, правого локтевого суставов.

При обследовании в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой визуально определялась инъекция правого глазного яблока. Движения в позвоночнике были умеренно ограничены, диагностирован артрит голеностопных, правого коленного и правого локтевого суставов. В анализе крови выявлено повышение СОЭ (26 мм/ч по Панченкову), уровня HLA-B27. На рентгенограмме таза отмечались признаки двустороннего сакроилиита 2-й стадии; на рентгенограмме поясничного и грудного отделов позвоночника — квадратизация тел III и IV поясничных позвонков. На МРТ КПС в режиме T2 Fat-Sat в субхондральных отделах тела правой подвздошной кости на уровне нижних отделов сустава была выявлена зона отека костного мозга — активный сакроилиит.

При осмотре офтальмологом в ФГБНУ «НИИ глазных болезней» были отмечены выраженная смешанная инъекция правого глазного яблока, отек роговицы с мелкими преципитатами на эндотелии, отек радужной оболочки, выпот фибрина в области зрачка, прозрачный хрусталик, взвесь воспалительных элементов и деструктивные изменения стекловидного тела. При офтальмоскопии отмечены гиперемия и отек диска зрительного нерва. Поставлен диагноз «АС, HLA-B27-ассоциированный, развернутая стадия, с поражением периферических суставов, активность высокая, I функциональный класс, острый нейроувеит OD».

Назначено лечение сульфасалазином в дозе 2 г/сут, НПВП, вводили дипроспан внутрисуставно. Офтальмологом были назначены инстилляции противовоспалительных препаратов, мидриатиков, парабульбарные инъекции ГК. В результате лечения уменьшились боль в спине и припухание суставов, атака увеита была полностью купирована в течение 1 мес.

В последующие 4 года на фоне постоянного приема сульфасалазина и НПВП увеит рецидивировал 2—3 раза в год, с вовлечением то OD, то OS. С 2012 по 2016 г. в рамках клинического исследования больная получала терапию ингибитором интерлейкина-17 (ИЛ-17) секукинумабом, в результате чего значительно снизилась активность спондилита и артрита. За первые 3 года лечения было отмечено два кратковременных обострения увеита. Дальнейшая терапия секукинумабом существенно не влияла на течение глазного воспаления, обострения увеита (непродолжительные) наблюдали 2 раза в год, купировали применением ГК и НПВП в каплях и парабульбарными инъекциями ГК. По окончании терапии секукинумабом пациентке был назначен адалимумаб, что способствовало длительной ремиссии увеита.

Обсуждение

Представленные наблюдения демонстрируют влияние на течение увеита при АС разных ГИБП: иФНО-α (антител и растворимых рецепторов), ингибиторов ИЛ-17. Данные литературы и клиническая практика позволяют говорить о том, что не только эффективность ГИБП в отношении увеита при АС может отличаться от таковой для опорно-двигательного аппарата, но и у разных пациентов один и тот же препарат может по-разному воздействовать на увеит.

Результаты большинства исследований свидетельствуют о превосходстве адалимумаба над другими препаратами по влиянию на частоту обострений увеита, что послужило основанием официально одобрить его для лечения неинфекционного увеита [10]. Клиническое наблюдение 1 демонстрирует успешное применение адалимумаба после замены им инфликсимаба у пациента с АС и увеитом, приведшее к ремиссии увеита. Данные о воздействии этанерцепта на увеит противоречивы: с этим препаратом чаще были ассоциированы случаи развития увеита de novo, и в целом, согласно данным литературы, он уступал по эффективности антителам к ФНО-α [11, 12]. Тем не менее история болезни пациента Д. (клиническое наблюдение 2) показывает достаточно длительную — почти 5 лет — ремиссию увеита в период применения этанерцепта. Вероятно, манифестации увеита в данном случае способствовало оперативное лечение катаракты, после чего этанерцепт был заменен на голимумаб. Эффективность голимумаба в лечении увеита была подтверждена в ряде исследований при АС и других СпА [13, 14].

Пациентка З. (клиническое наблюдение 3) в течение 5 лет получала терапию секукинумабом. Результаты этого наблюдения позволяют говорить о том, что в данном случае препарат не оказал существенного влияния на течение увеита. Ингибиторы ИЛ-17 вошли в клиническую практику позже иФНО-α. Результаты 2-летнего исследования секукинумаба при АС, в котором эпизоды увеита регистрировались как нежелательные явления, продемонстрировали низкую частоту увеита в период применения секукинумаба — 2 случая на 100 пациенто-лет [15]. Обобщенный анализ данных трех рандомизированных контролируемых испытаний III фазы секукинумаба у 794 пациентов с АС в течение 156 нед показал, что частота эпизодов увеита составила 1,4 на 100 пациенто-лет за период лечения — всего 26 случаев увеита, из них было 14 обострений и 12 случаев увита de novo [16]. Из всех эпизодов увеита 1 был тяжелый, но не привел к прекращению лечения, остальные — средней тяжести и легкие. Полученные данные позволили сделать вывод, что секукинумаб не повышает риск увеита у больных АС.

Тем не менее данных об эффективности секукинумаба в отношении увеита при СпА недостаточно. В рекомендациях Американской академии офтальмологов по лечению неинфекционного увеита (2018) констатировано отсутствие достоверного контроля воспаления и снижения частоты атак увеита на фоне подкожного применения секукинумаба [10].

Заключение

Биологическая терапия активно используется для лечения увеита у больных АС и другими СпА. Приоритет в настоящее время отдается антителам к ФНО-α. Действие на увеит других ГИБП, в том числе ингибиторов ИЛ-17, нуждается в дальнейшей оценке.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.