Глаукома — это хроническая прогрессирующая оптическая нейропатия, которая объединяет группу заболеваний с характерными морфологическими изменениями головки зрительного нерва при отсутствии другой офтальмопатологии [1]. Медленную и незаметно прогрессирующую дегенерацию зрительного нерва, как правило, связывают с хроническим повышением уровня внутриглазного давления (ВГД), поэтому именно нормализация показателей ВГД играет ключевую роль в терапии глаукомы. В большинстве случаев лечение начинается с применения препаратов местной гипотензивной терапии.
В настоящее время в арсенале офтальмолога имеется множество антиглаукомных препаратов. При выборе медикаментозной терапии следует учитывать такие факторы, как безопасность и эффективность применения, механизм действия, возможные побочные эффекты, противопоказания, переносимость, качество жизни, приверженность лечению, его стоимость.
По мнению большинства отечественных и зарубежных глаукоматологов, препаратами первого выбора для лечения пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) являются аналоги простагландинов F2α за счет высокого профиля эффективности, безопасности и удобства применения [1—3]. Эти вещества являются селективными агонистами простагландиновых FP-рецепторов. Основным в механизме действия препаратов этого ряда является усиление увеосклерального оттока, обусловленное взаимодействием со специфическими рецепторами, переходом неактивных матриксных протеаз ресничной мышцы в активную форму, разрушением протеазами коллагеновых фибрилл экстрацеллюлярного матрикса, уменьшением толщины цилиарной мышцы и сопротивлением оттоку водянистой влаги [4]. К аналогам простагландинов относится и биматопрост, так как по химической структуре он сходен с простагландином F2a. В отличие от типичных простагландинов биматопрост является синтетическим простамидом, производным анандамида, а не арахидоновой кислоты. Биматопрост не реализует свои эффекты ни через один из известных простагландиновых рецепторов, а воздействует на простамидные рецепторы, которые до конца не изучены. Снижение ВГД при применении биматопроста происходит как за счет увеличения увеосклерального оттока внутриглазной жидкости (ВГЖ), так и вследствие оттока через трабекулярную сеть. Поэтому при сходном или более выраженном гипотензивном эффекте он лишен побочных эффектов, свойственных типичным простагландинам [5, 6].
При продвинутых стадиях глаукомы для эффективного снижения ВГД требуется применение комбинированной терапии, при этом предпочтение следует отдавать фиксированным комбинациям (ФК). Сочетание двух действующих веществ в одном флаконе позволяет снизить необходимое количество инстилляций в сутки до одной-двух (при этом для достижения необходимого эффекта достаточно одной капли), что значительно повышает приверженность лечению, а также уменьшает неблагоприятное воздействие консервантов на глазную поверхность.
На мировом рынке офтальмологических препаратов с 2006 г. представлена ФК биматопрост 0,03% + тимолол 0,5%. В зарубежных исследованиях было показано, что данный препарат обеспечивает большее снижение уровня ВГД, чем биматопрост и тимолол, используемые в виде монотерапии [7—9]. Проспективные клинические исследования также выявили, что данная ФК, назначенная при недостаточной эффективности предшествующей комбинированной терапии, обеспечивает большее снижение ВГД, чем ФК травопрост 0,004% + тимолол 0,5%, латанопрост 0,005% + тимолол 0,5% и дорзоламид 2% + тимолол 0,5% [10—15].
Появление на отечественном офтальмологическом рынке антиглаукомных капель новой ФК биматопрост 0,03% + тимолол 0,5% расширяет арсенал и доступность популярной, эффективной и безопасной группы гипотензивных препаратов для лечения пациентов с ПОУГ. В связи с этим для клинической оценки эффективности и безопасности нами было проведено исследование препарата «Бимоптик Плюс» (Rompharm Company, Румыния). Входящие в состав препарата биматопрост 0,03% и тимолол 0,5% снижают уровень ВГД за счет сочетанного действия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности [7—9].
Цель работы — исследование гипотензивной эффективности и безопасности применения препарата «Бимоптик Плюс» (биматопрост 0,03% + тимолол 0,5%) у пациентов с развитой стадией ПОУГ.
Материал и методы
В исследование включены 30 пациентов (45 глаз), в том числе 19 женщин и 11 мужчин, в возрасте от 57 до 72 лет (в среднем 64,9±3,8 года), с развитой стадией ПОУГ. Общесоматическими критериями исключения были: гиперчувствительность к препарату «Бимоптик Плюс» или к любому из его компонентов, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада 2-й и 3-й степени, артериальная гипотензия, брадикардия, хроническая сердечная недостаточность IIБ—III стадии, острая сердечная недостаточность, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, вазомоторный ринит, болезнь Рейно, клинически значимые стенозы сосудов бассейна сонных артерий. В исследовании не принимали участие пациенты с наличием возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, сосудистых окклюзий, миопии/гиперметропии более 3 дптр, афакии, артифакии с разрывом задней капсулы хрусталика или переднекамерной интраокулярной линзой, известными факторами риска развития макулярного отека или ирита/увеита, любой патологии роговицы или других состояний, препятствующих проведению точной тонометрии (включая выполненную ранее рефракционную хирургическую операцию), лазерных или хирургических вмешательств в течение предшествующих исследованию 6 мес.
Пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 15 пациентов (24 глаза), у которых впервые была диагностирована развитая глаукома с умеренно повышенным и высоким уровнем ВГД и препарат был назначен в качестве стартовой терапии. Больным 2-й группы (15 пациентов, 21 глаз) препарат «Бимоптик Плюс» был назначен при недостаточной эффективности монотерапии аналогами простагландинов.
Препарат рекомендовали закапывать 1 раз в день утром. Период наблюдения составил 6 мес.
Всем пациентам проводили комплексное обследование, включавшее оценку глазных симптомов и глазных признаков, визометрию, рефрактометрию, тонометрию, биомикроскопию, гониоскопию, офтальмоскопию, динамическую и компьютерную статическую периметрию, морфометрию зрительного нерва, оптическую когерентную томографию (ОКТ) макулярной области. Также, учитывая средний возраст пациентов, проводили измерение артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС).
При оценке переносимости во время каждого планового визита учитывали субъективные офтальмологические симптомы по данным опроса (раздражение/жжение/острая боль, зуд, ощущение инородного тела, слезотечение, ощущение сухости глаз, затуманивание зрения). Степень проявления симптомов оценивали по степени выраженности: 0 — отсутствие, 1 балл — легкая, 2 балла — умеренная, 3 балла — выраженная, 4 балла — сильно выраженная.
Регистрировали местные (гиперемия конъюнктивы, усиление роста ресниц, изменение цвета радужки, признаки блефарита) и общие побочные эффекты (артериальная гипотензия, брадикардия, головная боль, головокружение, бессонница/сонливость, диспепсические расстройства и другие нежелательные явления). Проводили оценку слезопродукции (проба Ширмера) и времени разрыва слезной пленки (проба Норна) на старте терапии, через 3 и 6 мес от начала лечения.
Уровень ВГД измеряли бесконтактным тонометром-пахиметром Nidek NT-530P (Nidek, Япония) при каждом плановом осмотре (старт терапии, через 2 нед, 1, 3 и 6 мес от начала исследования) в 10:00, 12:00, 14:00 и 16:00. Учитывали автоматически скорректированное (с учетом данных пахиметрии) ВГД. Гипотензивный эффект оценивали по степени снижения уровня ВГД по сравнению с исходным значением.
Статическую периметрию проводили с использованием Heidelberg Edge Perimeter (Heidelberg Engineering, Германия) по программе SAP-II 30-2. Оценивали общепринятые индексы: среднее отклонение или средний дефект (mean deviation, MD); стандартное отклонение паттерна или вариабельность дефектов (pattern standart deviation, PSD); глаукомный тест половин полей зрения (GHT) исходно и через 6 мес от начала лечения.
Динамику морфометрических клинически значимых параметров диска зрительного нерва (ДЗН), таких как площадь нейроретинального пояска (НРП; rim area, мм2), объем НРП (rim volume, мм3), средняя толщина слоя нервных волокон сетчатки (mean RNFL thickness, мм), соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН (linear cup/disk ratio), средняя глубина экскавации (mean cup depth, мм), оценивали по данным конфокальной сканирующей томографии (офтальмологический диагностический ретинальный томограф HRT3, Heidelberg Engineering, Германия) во время начального и финального визитов.
Оценку толщины сетчатки в заднем полюсе и оценку асимметрии полушарий и межокулярной асимметрии проводили с использованием оптического когерентного томографа Spectralis OCT2 с модулем ОКТ-ангиографии (Heidelberg Engineering, Германия) при каждом плановом визите.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы SPSS Statistics 20 с расчетом среднего значения показателя и среднего отклонения (M±σ), при сравнении параметров в пределах групп использовали непараметрический метод сравнения двух независимых выборок — U-критерий Манна—Уитни. Достоверными считали различия при уровне значимости менее 0,05.
Результаты
Средний уровень ВГД, измеренного во время начального визита, в 1-й группе составил 25,88±1,78 мм рт.ст. (23,8—28,6 мм рт.ст.), во 2-й группе — 22,8± 1,26 мм рт.ст. (21,2—25,4 мм рт.ст.).
На фоне лечения препаратом «Бимоптик Плюс» в 1-й группе статистически достоверное (p<0,05) снижение офтальмотонуса на 8,1±1,52 мм рт.ст. (на 31,3%) от исходного отмечалось уже на 2-й неделе исследования. Максимальное снижение было зафиксировано на 1-м месяце исследования и составило 8,34±1,47 мм рт.ст. (32,2%) от исходного. В сроки 3 и 6 мес данный показатель составил 7,93±1,35 мм рт.ст. (30,6%) и 7,9±1,42 мм рт.ст. (30,5%) соответственно (рис. 1).
Рис. 1. Динамика средних значений ВГД у пациентов 1-й группы.
У пациентов 2-й группы при смене простагландинов на «Бимоптик Плюс» также получено статистически достоверное (p<0,05) снижение уровня ВГД во все сроки наблюдения. Уровень дополнительного снижения офтальмотонуса в сроки 2 нед, 1, 3, 6 мес от начала лечения составил 4,68±1,24 мм рт.ст. (20,5%), 4,94±1,18 мм рт.ст. (21,7%), 4,55±1,23 мм рт.ст. (20%), 4,5±1,26 мм рт.ст. (19,7%) соответственно (рис. 2).
Рис. 2. Динамика средних значений ВГД у пациентов 2-й группы.
В обеих группах выявлена общая тенденция — выраженный гипотензивный эффект через 2—4 нед после назначения препарата «Бимоптик Плюс». В дальнейшем отмечена стабилизация этих показателей в течение периода наблюдения продолжительностью 6 мес. Суточные колебания офтальмотонуса (при измерении в 10:00, 12:00, 14:00 и 16:00) укладывались в физиологическую норму и во все контрольные сроки наблюдения не превышали значения 3,2±0,89 мм рт.ст. у пациентов 1-й группы, 3,4±0,92 мм рт.ст. — во 2-й группе. Полученные данные свидетельствуют о достаточно устойчивой гипотензивной эффективности при применении препарата «Бимоптик Плюс» как в качестве стартовой терапии, так и при переключении с монотерапии аналогами простагландинов.
Кроме контроля офтальмотонуса для оценки эффективности препарата «Бимоптик Плюс» уделяли внимание наблюдению за сохранностью зрительных функций и состояния ДЗН. В течение всего периода наблюдения у пациентов обеих групп не обнаружено ухудшения центрального зрения, а также статистически значимых изменений периметрических индексов и морфометрических показателей ДЗН, что подтверждает стабилизацию глаукомного процесса за время проведения исследования (табл. 1).
Таблица 1. Динамика показателей центрального поля зрения и морфометрических показателей ДЗН у пациентов на фоне лечения
| Параметры контроля | 1-я группа | 2-я группа | ||
| исходно | через 6 мес | исходно | через 6 мес | |
| MD, дБ | –2,96±0,85 | –3,02±0,96 p=0,82 | –3,08±1,06 | —3,16±0,98 p=0,81 |
| PSD, дБ | 2,48±0,68 | 2,46±0,84 p=0,93 | 2,30±0,82 | 2,34±0,88 p=0,88 |
| Площадь НРП, мм2 | 1,258±0,418 | 1,246±0,306 p=0,91 | 1,234±0,560 | 1,226±0,480 p=0,96 |
| Объем НРП, мм3 | 0,260±0,127 | 0,240±0,110 p=0,66 | 0,246±0,118 | 0,254±0,112 p=0,83 |
| Средняя толщина слоя нервных волокон сетчатки, мм | 0,176±0,086 | 0,180±0,078 p=0,87 | 0,172±0,052 | 0,166±0,058 p=0,73 |
| Соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН | 0,594±0,180 | 0,606±0,152 p=0,81 | 0,616±0,172 | 0,622±0,168 p=0,91 |
| Средняя глубина экскавации, мм | 0,354±0,162 | 0,376±0,184 p=0,67 | 0,365±0,160 | 0,382±0,176 p=0,75 |
В течение 6 мес наблюдения ни у одного пациента не было выявлено кистовидного отека макулы; изменения средней толщины сетчатки в заднем полюсе имели недостоверный характер (табл. 2).
Таблица 2. Динамика толщины сетчатки (в мкм) в заднем полюсе у пациентов на фоне лечения
| Исследуемая группа | Срок контроля | ||||
| исходно | 2 нед | 1 мес | 3 мес | 6 мес | |
| 1-я | 283,76±10,74 | 282,46±11,53 p=0,69 | 285,06±10,89 p=0,69 | 284,42±10,78 p=0,84 | 286,38±10,82 p=0,42 |
| 2-я | 278,56±11,45 | 279,48±10,98 p=0,79 | 283,12±10,68 p=0,20 | 282,65±11,04 p=0,26 | 282,88±10,86 p=0,23 |
Полностью исследование завершили 26 (86,7%) пациентов (41 глаз). Два пациента (два глаза) были выведены из исследования на 3-и и 5-е сутки от начала лечения в связи с развитием выраженной токсико-аллергической реакции (отек и гиперемия периорбитальных тканей, 2-я степень гиперемии конъюнктивы, появление точечной кератопатии), один пациент (один глаз) из 1-й группы — через 1 мес из-за развития брадикардии (пульс менее 56 ударов в минуту). До окончания исследования одному пациенту (один глаз) 2-й группы в срок 3 мес от начала лечения гипотензивный режим был усилен препаратами из группы ингибиторов карбоангидразы в связи с недостаточной компенсацией уровня ВГД.
Местные побочные эффекты на фоне лечения препаратом «Бимоптик Плюс» были выявлены у 6 (20%) пациентов обеих групп. Наиболее часто наблюдалась транзиторная гиперемия конъюнктивы в 1-й месяц от начала лечения — у 4 (13,3%) пациентов, интенсивность которой соответствовала 1-й степени (легкая). Гиперемия конъюнктивы 2—3-й степени (средняя и тяжелая), точечная кератопатия в сочетании с выраженным отеком и гиперемией периорбитальных тканей стали причиной полной отмены препарата у 2 (6,7%) пациентов. Признаков воспаления не было выявлено ни в одном случае.
Наиболее частыми жалобами при использовании препарата «Бимоптик Плюс» у пациентов обеих групп были: раздражение/жжение (n=2; 6,7%), ощущение инородного тела (n=2; 6,7%), слезотечение (n=1; 3,3%), зуд (n=1; 3,3%). Степень проявления пациентами оценивалась в большинстве случаев как легкая (1 балл), реже (только в сроки 2 нед — 1 мес) — как умеренная (2 балла).
Оценка слезопродукции (тест Ширмера) и времени разрыва слезной пленки (проба Норна) не выявила достоверных различий показателей слезопродукции и стабильности слезной пленки через 3 мес от начала лечения препаратом «Бимоптик Плюс». Через 6 мес обнаружено достоверное (p<0,05) уменьшение значений пробы Норна во 2-й группе (табл. 3).
Таблица 3. Показатели теста Ширмера и пробы Норна в разные сроки лечения
| Срок наблюдения | 1-я группа | 2-я группа | ||
| тест Ширмера, мм | проба Норна, с | тест Ширмера, мм | проба Норна, с | |
| Исходно | 13,33±1,96 | 9,13±1,36 | 10,07±1,91 | 8,17±1,03 |
| Через 3 мес терапии | 12,77±1,74 p=0,31 | 8,70±1,04 p=0,24 | 9,71±1,90 p=0,55 | 7,82±0,95 p=0,27 |
| Через 6 мес терапии | 12,48±1,38 p=0,1 | 8,53±1,03 p=0,1 | 9,06±1,81 p=0,1 | 7,31±1,19 p=0,02 |
В течение исследуемого периода значимых изменений системной гемодинамики не было выявлено. Показатели среднего систолического и диастолического АД достоверно не различались. У 10 (33,3%) пациентов отмечена тенденция к снижению ЧСС через 2—4 нед после назначения препарата «Бимоптик Плюс», у 9 — не требующая отмены препарата. Только у одного пациента из 1-й группы зафиксировано развитие брадикардии (пульс менее 56 ударов в минуту), послужившее причиной отказа от применения исследуемого препарата. Других общих побочных явлений (бессонница/сонливость, головная боль, головокружение, диспепсические расстройства, обострение хронических заболеваний), связанных с применением препарата «Бимоптик Плюс», зарегистрировано не было.
Заключение
В клинической практике препарат «Бимоптик Плюс» обеспечивает эффективное снижение уровня ВГД с минимальными суточными колебаниями при назначении его как в качестве препарата стартовой терапии при исходно высоких показателях ВГД, так и у пациентов, у которых предыдущая монотерапия аналогами простагландинов была недостаточно успешной.
За период наблюдения 6 мес подтвержден хороший уровень безопасности применения препарата «Бимоптик Плюс»: не было выявлено достоверной разницы в значениях остроты зрения, функциональных показателей по данным компьютерной периметрии, морфометрических параметров ДЗН; не выявлено ни одного случая возникновения признаков увеита и кистовидного макулярного отека.
«Бимоптик Плюс» хорошо переносится больными, вызывая незначительное число местных и системных побочных эффектов. Основными из них являются гиперемия конъюнктивы, дискомфорт легкой степени и тенденция к снижению ЧСС, что наблюдалось в 20 и 33,3% случаев соответственно.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: С.К., А.Б.
Сбор и обработка материала: О.Р., О.К., Л.В.
Написание текста: О.Р.
Редактирование: С.К., А.Б.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.