Фоторефракционная кератэктомия (ФРК) — первый эксимерлазерный метод, который был применен для коррекции аметропий. Впервые коррекция зрения методом ФРК была проведена научной группой Стайнерта в Германии в 1985 г. [1]. Технология ФРК изначально представляла собой бесконтактное воздействие эксимерным лазером на поверхностные слои роговицы после предварительной деэпителизации, при этом форма роговицы менялась, не влияя на внутренние структуры глаза. Метод характеризовался сравнительно высокой точностью и позволял добиться хорошей прогнозируемости результата. Однако период реэпителизации, который продолжался 3—4 дня, был достаточно болезненным для пациента. А общий восстановительный период до стабилизации зрительных функций занимал 3—4 нед. Точность и прогнозируемость результатов операции не соответствовала современным требованиям и оставляла желать лучшего. При коррекции миопии до (–)6 дптр некорригированная острота зрения (НКОЗ) 0,6 и выше достигалась лишь в 90% случаев, и только у 71% пациентов, которым проводилась коррекции миопии до 6 дптр, рефракция находилась в пределах ±1 дптр от целевой. При коррекции миопии более высокой степени (от (–)6 до (–)10 дптр) с использованием эксимерлазерных установок первых поколений лишь у 34,5% пациентов рефракция находилась в диапазоне ±1 дптр от целевой и около 2% пациентов теряли 2 строки и более в максимально корригированной остроте зрения (МКОЗ) [2—4]. Дальнейшее совершенствование и модификация метода ФРК позволили исключить многие негативные моменты. Повысилась точность операции, снизилась вероятность осложнений и потери строк в МКОЗ. После лазерного воздействия стала использоваться специальная защитная линза, что позволило облегчить восстановительный период; появилась возможность проведения коррекции сразу на обоих глазах. На сегодняшний день использование ФРК позволяет достичь высоких зрительно-функциональных результатов при коррекции широкого спектра аметропий. Однако максимально эффективные прогнозируемые результаты достигаются, как правило, при проведении коррекции на интактной роговице. У пациентов, уже имеющих в анамнезе операции на роговице, ФРК демонстрирует более низкую предсказуемость конечного рефракционного показателя [5]. Причины подобных результатов остаются предметом исследований ученых.

Так как ФРК предполагает полное механическое удаление эпителия роговицы и затем лазерную абляцию базальной мембраны и стромы, регенерация роговицы после операции — это сложный процесс с участием множества цитокинов, факторов роста и матричных металлопротеиназ, баланс которых определяет корректное течение процесса заживления. Конечной целью его является сохранение нового профиля роговицы, восстановление ее функции и прозрачности. После ФРК изменяется организация внеклеточного матрикса в передней строме, в том числе изменяется плотность клеток и их фенотип, что связано с образованием дезорганизованных внеклеточных матричных компонентов [6, 7]. В результате данных изменений может происходить снижение прозрачности ткани, называемое субэпителиальной фиброплазией (СЭФ) [8].

У большинства пациентов непрозрачность стромы, развивающаяся после ФРК и являющаяся частью процесса заживления, клинически незначима и проходит самостоятельно (незначительная СЭФ обычно наблюдается у пациентов через 2—4 нед после ФРК, затем происходит постепенное разрешение [9]). Однако чаще всего в случаях коррекции рефракционных нарушений высокой степени и периферической локализации абляции (коррекция гиперметропии, некоторых видов астигматизма) непрозрачность может быть значимой (клинически значимое помутнение встречается в 0,3—3% случаев [6]). В связи с этим дискутабельной является целесообразность коррекции гиперметропии и смешанного астигматизма методом ФРК.

Исследования механизма помутнения роговицы показали, что его патогенез связан с активацией, миграцией и дифференцировкой стромальных кератоцитов в миофибробласты роговицы, которые рассеивают свет и воспринимаются как ярко отражающие клетки при биомикроскопии и конфокальной микроскопии in vivo [10, 11]. Как известно, дифференцировка миофибробластов активируется:

1) высвобождением трансформирующего фактора роста β (TGF-β), который в свою очередь приводит к снижению уровня экспрессии кератоцитами транскетолазы и альдегиддегидрогеназы 3А1/1А1, белков, которые, как полагают, регулируют рассеяние света [12];

2) подавлением интерлейкина (ИЛ-1), опосредованным апоптозом миофибробластов и их предшественников [13, 14]. В качестве доказательства существования данного механизма было показано, что блокирование дифференцировки миофибробластов, вызванное TGF-β, с использованием нейтрализующих антител значительно снижает степень и вероятность помутнения роговицы после ФРК [15].

Скопление лейкоцитов и моноцитов является основным источником TGF-β во время заживления ран, и, как считается, именно они вовлечены в процесс активации кератоцитов и дифференцировки миофибробластов.

Для снижения выраженности воспалительного процесса и как следствия — снижения уровня TGF-β после операции ФРК местно используются стероидные агенты, такие как преднизолона ацетат 1,0%, применение которого является стандартным лечением в США [16], дексаметазон 0,1% [17].

Однако стоит отметить, что результаты исследований, в которых применяли местно стероидные агенты для лечения СЭФ, противоречивы. Так, D. Gartry и соавторы в проспективном рандомизированном исследовании влияния эффекта местного применения стероидов на помутнение роговицы показали отсутствие статистически значимого различия между показателями группы, использовавшей местно стероиды после операции ФРК, и группой, применявшей плацебо [18]. В то же время М. Vetrugno и соавторы продемонстрировали, что применение стероидов на раннем этапе лечения после ФРК уменьшало формирование помутнения в случае коррекции миопии выше (–)5,0 дптр [19]. Очевидно, что сравнивать нужно и другие факторы воздействия на роговицу, такие как способ доставки лазерной энергии к роговице, плотность энергии и ее распределение в пучке, глубина абляции и изменение температуры роговицы. В то же время отмечается, что одними из основных побочных эффектов применения стероидных препаратов являются офтальмогипертензия [16, 20, 21], прогрессирование катаракты [22], замедление процессов репарации послеоперационных ран, увеличение риска развития инфекционных кератитов [23].

На практике у пациентов достаточно часто встречается непереносимость местного использования стероидных препаратов и недостаточность эффекта нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [24] для обеспечения профилактики СЭФ. До настоящего момента не существовало однозначного решения этой проблемы.

Циклоспорин, А — распространенный иммунодепрессант, который широко применяется в медицине для контроля отторжения органов-трансплантатов, а также в лечении аутоиммунных и воспалительных состояний. В мировой практике в офтальмологии циклоспорин, А применяют в виде раствора концентрацией от 0,05 до 2,0% для лечения воспалительных и иммунных заболеваний, таких как синдром Шегрена, аллергический кератоконъюнктивит и др. [25]. В то же время описано местное применение циклоспорина в концентрации 0,5, 1 и 2% при постаденовирусных субэпителиальных инфильтратах [26].

В частности, доказана эффективность циклоспорина в лечении воспаления, связанного с синдромом сухого глаза (ССГ) [27]. Механизм действия препарата включает ингибирование активации T-лимфоцитов, а также в ингибирование апоптоза в различных клетках, в том числе — в бокаловидных клетках конъюнктивы, участвующих в продукции слезной жидкости [28]. Исследование, проведенное D. Shii и соавторами на модели аллергического конъюнктивита I-го типа у мышей, показало, что глазные капли, содержащие циклоспорин А, могут ингибировать фиброз и инфильтрацию клетками воспалительного происхождения в конъюнктиве, подавляя экспрессию ИЛ-4, ИЛ-5 и выработку цитокинов Т-хелперами-2 (Th-2) [29]. Данные о воздействии циклоспорина, А на СЭФ неоднозначны. С. Nien и соавторы, при изучении влияния циклоспорина, А в концентрации 0,05% на помутнение роговицы, возникающее после операции ФРК, у кроликов, показали, что препарат не влияет на заживление роговицы и на формирование помутнения [30]. Исследователи объясняют полученный результат отсутствием воздействия препарата на фактор TGF-β, который, по их мнению, является ключевым цитокином, регулирующим активацию кератоцитов и дифференциацию миофибробластов в роговице. В то же время недавно полученные данные указывают на наличие влияния циклоспорина, А на TGF-β. Так, в исследовании, проведенном S. Gum и коллегами на культуре клеток человека, полученных из ткани птеригиума, было показано, что применение циклоспорина, А препятствует процессу трансформации фибробластов в миофибробласты за счет ингибирования экспрессии α-гладкомышечного актина (α-SMA), ламинина и фибронектина с помощью TGF-β [31]. Стоит отметить, что в пользу влияния циклоспорина на помутнение роговицы говорит ряд исследований, в которых продемонстрирована зависимость между наличием ССГ, для лечения которого используется циклоспорин, и риском развития более длительного течения СЭФ после ФРК [32]. Неоднозначность сведений о влиянии циклоспорина, А на СЭФ, описанных выше, делает актуальным получение новых данных, связанных с этим вопросом.

В настоящей работе нами описан случай купирования СЭФ после повторно проведенной ФРК и синдрома сухого глаза на фоне применения препарата «Рестасис» в виде глазных капел, содержащих циклоспорин, А в концентрации 0,05%, а также представлен анализ клинических результатов ФРК при коррекции миопии у пациентов с непереносимостью местного использования стероидных препаратов, получавших местное лечение циклоспорином А.

Под наблюдением находились 14 пациентов (28 глаз), средний возраст которых составлял 25,9±6 лет, миопия — (–)5,65±1,5 дптр по сфероэквиваленту и роговично-компенсированное давление — 16,98±3,68 мм рт.ст. До операции все пациенты прошли стандартное офтальмологическое обследование (визометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, авторефрактометрию, тонометрию, топографию роговицы).

Всем пациентам была проведена эксимерлазерная коррекция зрения поверхностными методами с помощью эксимерлазерной установки ScwindAmaris (SCHWINDeye-tech-solutions, Германия). Операции выполняли по стандартной технологии, после завершения абляции на роговицу устанавливали силикон-гидрогелевую контактную линзу вплоть до полной эпителизации. В послеоперационном периоде проводили антибактериальную и противовоспалительную терапию: в первые 4 дня применяли 0,5% раствор левофлоксацина и 4% раствор таурина, после эпителизации — 0,1% раствор дексаметазона по убывающей схеме в течение 8 нед и любриканты на основе гиалуроновой кислоты. Офтальмологическое обследование выполняли через 1 и 3 мес после операции.

Препарат «Рестасис» 0,05% (циклоспорин А) (кратность закапывания 2 раза в день) использовали для лечения синдрома сухого глаза вместо дексаметазона не ранее, чем через 1 мес после операции, срок его инстилляции 2 мес. Переводили пациентов на Рестасис в том случае, если у них возникало стойкое повышение уровня внутриглазного давления (ВГД) на фоне инстилляции дексаметазона, при этом имели место нестабильность рефракции, снижение остроты зрения и неэффективность местной гипотензивной терапии.

Результаты первичного офтальмологического обследования показали, что в 9,8% случаев после 3—4 нед лечения стероидами значение роговично-компенсированного ВГД увеличивалось и составляло в среднем 20,5±7 мм рт.ст., что было значимо выше нормального уровня, а использование стандартных гипотензивных капель было недостаточно эффективным. Также при длительном применении гипотензивных препаратов в 22% случаев мы наблюдали появление эпителиопатии разной степени выраженности, обусловленной, по-видимому, наличием в их составе консервантов.

При индуцированной офтальмогипертензии НКОЗ в срок 1 мес после операции составляла в среднем 0,89±0,19 строк, МКОЗ — 1,03±0,09 строк, клиническая рефракция по сфероэквиваленту — (–)0,13±0,34 дптр.

Преследуя цель сохранения рефракционного эффекта, избегания появления хейза (СЭФ, помутнения роговицы, от англ. haze — туман), улучшения состояния глазной поверхности, а также купирования ССГ и предотвращения повреждения зрительного нерва на фоне офтальмогипертензии, лечение стероидами было заменено на использование 0,05% раствора Рестасиса 2 раза в день в течение 8 нед.

При осмотре в срок 3 мес после операции у большинства пациентов, использующих Рестасис, произошло купирование СЭФ, а величина роговично-компенсированного ВГД достигла нормальных значений и составила в среднем 11,5±0,79 мм рт.ст. НКОЗ в данной группе несколько увеличилась и составила 0,98±0,06 строк, МКОЗ — 1,0±0,0. В одном случае использование препарата «Рестасис» было продолжено до 4 мес послеоперационного периода.

Средняя клиническая рефракция по сфероэквиваленту в исследуемой группе была равна (–)0,09± 0,15 дптр.

Ни в одном случае развития хейза мы не наблюдали.

Отдельно был рассмотрен случай купирования развития субэпителиальной фиброплазии после повторно проведенной ФРК.

Офтальмологический анамнез. Пациенту В. 39 лет в 2012 г. была выполнена ФРК по поводу миопии высокой степени обоих глаз. Через 9 мес после операции на фоне аденовирусного кератоконъюнктивита правого глаза у него сформировалась СЭФ с частичным регрессом рефракционного эффекта и развитием иррегулярного астигматизма. Получал курс противовирусной, противовоспалительной (раствор дексаметазона) и ферментной (лидаза) терапии по месту жительства без положительной динамики. Для определения тактики зрительно-функциональной реабилитации был направлен в отдел рефракционной лазерной хирургии ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова М.З. РФ.

В 2015 г. пациент обратился с жалобами на низкое, не корригируемое очками зрение правого глаза.

Конфокальная микроскопия роговицы выявила формирование гиперрефлекторной структуры, состоящей из недифференцированных фиброзных элементов, окруженных экстрацеллюлярным матриксом со сниженной прозрачностью (рис. 1, 2).

Тест Ширмера составлял 17 мм, время разрыва слезной пленки (ВРСП) — 11 с, OS: роговица прозрачна, глубжележащие среды не изменены, данные дополнительных методов обследования соответствуют диагнозу и перенесенной ранее операции.

За последний год зрительные функции правого глаза без изменений (подтверждено документально), рецидивов кератотонъюнктивита не было.

На момент осмотра: vis OD=0,05 sph (–)5,0 дптр cyl (–)1,25 дптр ax 170=0,4 н/к; vis OS=0,8 sph (–)0,75 дптр cyl (–)1,25 дптр ax 156=1,0.

Объективно: OD спокоен, в передних слоях стромы роговицы визуализируются помутнения в виде «сетчатой структуры», соответствующие картине СЭФ II степени. Зрачок диаметром 3 мм, реакция на свет живая. Глубжележащие отделы глаза не изменены. При проведении дополнительных методов исследования были получены следующие результаты: компьютерная кератотопография показала наличие иррегулярного астигматизма (индекс регулярности роговицы — 1,75, индекс асимметрии роговицы — 1,81) (рис. 3).

Оптическая когерентная томография переднего отрезка глаза позволила визуализировать помутнение в поверхностных слоях стромы роговицы глубиной 130—160 мкм, толщина оптически неизмененной стромы составляла 300 мкм (см. рис. 3).

Диагноз: оперированная миопия высокой степени обоих глаз, состояние после ФРК. Субэпителиальная фиброплазия правого глаза II степени, индуцированный сложный миопический астигматизм, иррегулярный астигматизм.

С целью коррекции рефракционных нарушений, устранения иррегулярного астигматизма и удаления патологически измененных тканей пациенту была выполнена «трансэпителиальная топографически ориентированная фоторефракционная кератэктомия» 29.02.15. Операция завершилась наложением мягкой контактной линзы (МКЛ). До наступления реэпителизации роговицы пациенту была назначена антибактериальная терапия (раствор тобрамицина 4 раза в день 4 дня), с целью обезболивания раннего послеоперационного периода — препарат «Акьюлар» 4 раза в день.

При офтальмологическом осмотре непосредственно после операции пациент отмечал существенное повышение зрительных функций оперированного глаза (vis OD через 15 мин после снятия МКЛ 0,6—0,7). При биомикроскопии прооперированный глаз спокоен, роговица прозрачная, глубжележащие среды без патологических изменений.

Реэпителизация завершилась на 4-е сутки после операции, и линза была удалена.

Дальнейшая схема послеоперационной медикаментозной терапии включала назначение стероидных противовоспалительных средств (0,1% раствор дексаметазона) по нисходящей схеме с 6 раз в сутки в течение 2,5 мес, профилактическое назначение гипотензивного препарата (0,25% раствор тимолола малеата на ночь), слезозаместители по необходимости (0,1% раствор гиалуроната натрия без консерванта).

При осмотре пациента через 1 мес после операции в правом глазу наблюдались диффузная нейротрофическая эпителиопатия в проекции зоны проведения операции, отек эпителия, отек стромы роговицы в ее поверхностных слоях, формирование СЭФ I степени, слабая гиперемия конъюнктивы без отделяемого, глубжележащие структуры глаза без изменений. Тест Ширмера-1 составил 11 мм, ВРСП — 6 с, Vis OD — 0,4, с диафрагмой 1 мм — 0,6 н/к.

Текущая терапия на момент визита: 0,1% раствор дексаметазона 4 раза в день, 0,25% раствор тимолола малеата 1 раз на ночь, 0,1% раствор гиалуроната натрия 8—10 раз в день.

Пациент отмечал нечеткость зрения правого глаза, которая появилась после ОРВИ, перенесенной пациентом через 2,5 нед после операции. Одновременно со снижением зрения пациент заметил появление сухости, наиболее выраженной по утрам, ощущение песка, жжение при инстилляции любых капель. Субъективное ощущение комфорта после инстилляции препарата гиалуроната натрия длилось не более 5—10 мин.

При конфокальной микроскопии были визулизированы признаки повышенной десквамации поверхностного эпителия (рис. 4)

В результате осмотра пациенту был поставлен диагноз: оперированная миопия высокой степени, состояние после повторной ФРК, ССГ средней степени, СЭФ I степени. В связи с диагнозом было назначено лечение стероидными препаратами по нисходящей схеме, так как их отмена была нецелесообразной ввиду высокого риска развития СЭФ. С целью уменьшения токсического влияния на глазную поверхность консерванта, входящего в состав тимолола малеата, он был заменен на бетаксолол 5 мг без консерванта (препарат «Ксонеф» БК) 1 раз на ночь. Слезозаместитель гиалуронат натрия 0,1% был заменен на препарат «Оптив», рекомендованный 6—8 раз в день в связи с его противоотечным и эпителиопротекторным действием. Также был назначен препарат «Рестасис» по 1 капле 2 раза в день.

Офтальмологический осмотр через 2 мес после операции и 1 мес после начала терапии продемонстрировал некоторые улучшения: тест Ширмера-1 на OD составил 13 мм, ВРСП OD — 8 с.

Субъективно пациент отметил повышение четкости и остроты зрения на OD, снижение потребности в инстилляции слезозаместителей до 4—6 раз в сутки, уменьшение интенсивности ощущения песка, жжения, утомляемости глаз. Оценка зрения: OD=0,7 sph – 0,5 дптр cyl (–)0,75 дптр ax 130=0,9.

При биомикроскопии по сравнению с предыдущим осмотром: глаз спокоен, локальная зона эпителиопатии в проекции нижней трети роговицы, СЭФ 0,5 — I степени.

В результате осмотра было предложено завершить стероидную терапию по ранее рекомендованной схеме с одновременным прекращением гипотензивной терапии. Были продолжены инстилляции Рестасиса и Оптива.

Повторный осмотр через 6 мес от начала терапии: объективно на момент осмотра Vis OD составила 0,9 н/к. При биомикроскопии OD: глаз спокоен, роговица прозрачная, признаков нейротрофической эпителиопатии и СЭФ не выявлено, что было подтверждено данными оптической когерентной томографии (рис. 6)

Субъективно пациент не предъявлял жалоб и был удовлетворен остротой и качеством зрения. В результате осмотра был назначен Оптив по необходимости 4—6 раз в день.

Таким образом, подбор патогенетически ориентированной терапии у пациента с рецидивом СЭФ после повторно проведенной ФРК и ССГ, способствовал купированию субъективной симптоматики, повышению остроты и качества зрения за счет резорбции СЭФ, стромального и эпителиального отека, восстановления цитоархитектоники эпителия роговицы и качества слезной пленки.

В патогенезе субэпителиальной фиброплазии и индуцированных нарушений слезообразования немаловажную роль отводят воспалительно-дегенеративным изменениям в роговице и конъюнктиве на фоне интраоперационного разобщения рефлекторной дуги слезообразования при эксимерлазерной абляции нервных волокон субэпителиального сплетения Райзера. Вероятность развития вышеперечисленных дисрегенераторных состояний повышается у пациентов с повторными хирургическими вмешательствами на роговице и с ранее перенесенными инфекционно-воспалительными заболеваниями переднего отрезка глаза, снижающими гомеостатические резервы организма. Назначение препарата «Рестасис» является терапией выбора для купирования воспалительно-дегенеративных процессов и лечения нарушений слезообразования и дисрегенераторных состояний у пациентов группы риска после проведения кераторефракционных операций.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Э.Э., Н.М.

Сбор и обработка материала: В.П., О.К.

Статистическая обработка данных: В.П.

Написание текста: Э.Э., Н.М.

Редактирование: Э.Э.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Эскина Э.Н. — д-р мед. наук, проф., главный врач офтальмологической клиники «Сфера»; e-mail:erika.eskina@sfe.ru; https://orcid.org/0000-0001-7714-6196

Майчук Н.В. — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела лазерной рефракционной хирургии; e-mail: drmaichuk@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-8740-3766

Паршина В.А. — лазерный хирург рефракционного отделения ООО «Офтальмологическая клиника «Сфера»; e-mail: victoriya.parshina@sfe.ru; https://orcid.org/0000-0002-2780-4792

Куклева О.Ю. — врач-офтальмолог отделения диагностики ООО «Офтальмологическая клиника «Сфера»; e-mail: olga.kukleva@sfe.ru; https://orcid.org/0000-0003-0283-3949

Автор, ответственный за переписку: Эскина Эрика Наумовна — https://orcid.org/0000-0001-7714-6196; e-mail: erika.eskina@sfe.ru