Оптический неврит (ОН) относится к категории особо тяжелых заболеваний органа зрения. При несвоевременном и неадекватном лечении у 22—25% больных с ОН существует реальная угроза значительного снижения либо полной потери зрения вследствие развития атрофии зрительного нерва (АЗН) [1, 2].

По данным литературы, инвалидность по зрению при ОН составляет 15% [1, 2]. Это ставит изучение различных аспектов данной проблемы в ряд важнейших задач клинической офтальмологии.

Этиология ОН разнообразна. Наиболее частой (45—70%) причиной ОН, по мнению исследователей, являются рассеянный склероз и другие демиелинизирующие и воспалительные заболевания центральной нервной системы (ЦНС) [3—6]. Особое значение в развитии ОН имеют острые и хронические инфекции организма [4, 7]. Широкий спектр инфекционных патогенов, способных индуцировать развитие воспалительного процесса в ЗН, отсутствие единого лабораторного подхода к выявлению и расшифровке этиологически значимых инфекций, а также патогномоничных клинических симптомов, позволяющих идентифицировать возбудителя, обусловливают высокую частоту идиопатического (с неустановленной этиологией) ОН (ИОН). По данным литературы, удельный вес ИОН варьирует от 17 до 50% [4, 8]. Имеющиеся до сих пор значительные сложности в этиологической диагностике ИОН существенно ограничивают возможности его эффективной этиотропной терапии.

Многочисленные публикации последних лет свидетельствуют о том, что в структуре распространенных в природе инфекций реальную угрозу здоровью человека представляет семейство герпес-вирусов [9—14].

Для герпес-вирусной инфекции (ГВИ) характерны широкая циркуляция в популяции всех возрастных групп населения, склонность к латентному существованию либо персистирующему течению, высокий патогенный потенциал с особым тропизмом к иммунной и нервной тканям [1, 9, 10, 12, 15].

Вирусы простого герпеса (ВПГ), Эпштейна—Барр (ВЭБ), цитомегаловируса (ЦМВ), опоясывающего герпеса (ВОГ) играют исключительно важную роль в качестве возбудителей различных клинических видов глазного воспаления, инфицированность которыми у населения Российской Федерации достигает 80—90% и продолжает неуклонно расти [9, 12, 16, 17].

Внедрившись в макроорганизм, ГВИ подавляет активность тех или иных систем иммунитета, вызывает дисбаланс взаимосвязей между его компонентами, выступая в роли первопричины вторичного иммунодефицитного состояния, определяющего вариант течения ГВИ (активная, хроническая персистирующая и латентная) и эффективность противовирусной химиотерапии [11, 18].

К настоящему времени из клинических разновидностей офтальмогерпеса наиболее полно изучены воспалительные заболевания роговицы, сосудистого тракта и сетчатки, которые, однако, не теряют своей актуальности из-за особой склонности к возникновению рецидивов заболевания и нередко заканчиваются тяжелыми последствиями для зрения [11, 13, 16].

В нозологии офтальмогерпеса до сих пор недостаточно исследованным остается этиологическое участие ГВИ в развитии острого ИОН. Явный клинический интерес и необходимость более пристального внимания офтальмологов к изучению данной проблемы продиктованы тем, что ГВИ обладает высокими патогенными потенциями оказывать непосредственное цитопатическое действие на аксоны и миелин нервной ткани, способна дистанционно индуцировать возникновение иммуноопосредованного воспаления в виде гиперчувствительности замедленного типа, хронической атопии, аутоиммунного процесса, что требует особого терапевтического подхода к их лечению [10, 12, 17, 19, 20].

Подтверждение ГВИ в этиологии острого ИОН является сложной задачей.

Большое клиническое значение в этиологической расшифровке ГВИ при любом воспалении принадлежит лабораторным серологическим методам, основанным на определении в сыворотке крови (СК) специфических антител (АТ) к различным серотипам герпес-вирусов.

В последние годы в связи с достижениями современной иммунологии появилась реальная возможность не только регистрировать в ходе серологических исследований по специфическим АТ уровень герпес-вирусной инфицированности, но и с помощью таких серологических маркеров, как IgM-АТ, IgA-АТ, IgG-АТ низкоавидные и АТ к неструктурным вирусным белкам, судить об активности инфекции, что особенно важно для правильной этиологической диагностики и лечения О.Н. Вместе с тем этиологические аспекты роли ГВИ в возникновении острого ИОН в литературе не представлены. Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования — оценить этиологическое значение герпес-вирусной инфекции у больных с острым ИОН с помощью клинико-лабораторного мониторинга.

Клинико-лабораторные исследования проводились на протяжении 10 лет и базировались на результатах этиологического мониторинга 79 больных (85 глаз) с острым ИОН, которые наблюдались в офтальмотерапевтическом отделении Хабаровского филиала ФГАУ «МНТК «Микрохирургии глаза» им. акад. С.Н. Федорова» в период 2005—2015 гг.

Возраст больных варьировал от 17 до 40 лет (в среднем 27,9±5,7 года). Длительность заболевания с момента появления первых жалоб пациента на снижение зрения, темное пятно перед глазом и у части пациентов — болезненные ощущения за глазом составляла от 2 до 7 (в среднем 4,8±2,2) сут.

Критериями включения в группу наблюдения явились первичный эпизод острого ИОН, отсутствие рассеянного склероза и других демиелинизирующих и воспалительных посттравматических заболеваний ЦНС, отсутствие сопутствующих соматических заболеваний (ревматизм, ревматоидный артрит, синдромальные болезни соединительной ткани, подагра, сахарный диабет, патология щитовидной железы и др.), которые офтальмологами рассматриваются в качестве потенциальных этиологических факторов воспалительного процесса в ЗН [7, 8].

По анатомическому признаку у 65 обследованных пациентов (68 глаз) был диагностирован интраокулярный неврит, а у 14 человек (17 глаз) имел место ретробульбарный неврит. В работе использован комплекс офтальмологических, общеклинических и лабораторных методов обследования.

Для верификации диагноза острого ИОН офтальмологическое обследование включало стандартные и специальные методы исследования.

Стандартными методами являлись визометрия (с помощью проектора знаков Carl Zeiss Jena, Германия), компьютерная периметрия (с использованием аппарата Humphrey, Германия), непрямая бесконтактная офтальмоскопия с линзой 90 дптр, тонометрия (тонометром Маклакова 10 г), автокераторефрактометрия («Carl Zeiss», IOL Master v.4.08, Германия), биомикроскопия (с помощью щелевой лампы Slit lamp microscope Inami ophthalmic instruments, Япония).

Специальные офтальмологические методы исследования включали ультразвуковое сканирование с определением диаметра ретробульбарной части ЗН (ультразвуковая система УЗД Logiqe, универсальный датчик линейный от 4 до 12 МГц, США), оптическую когерентную томографию для оценки толщины перипапиллярных нервных волокон сетчатки (с помощью томографа Cirrus HD-OKT 4000 («Carl Zeiss Meditec AG», Германия), электрофизиологические исследования зрительно-вызванных потенциалов (многофункциональный компьютерный комплекс Нейро-МВП, Россия).

Общеклинические методы обследования для исключения неврологической и соматической патологии включали магнитно-резонансную томографию головного мозга и придаточных пазух носа, флюорографию легких, консультации неврологом и оториноларингологом. По показаниям проводились консультации фтизиатром, эндокринологом, ревматологом, дерматовенерологом. Забирали кровь для ее клинического и биохимического анализов с оценкой С-реактивного белка.

Стратегия серологической лабораторной диагностики по поиску этиологически значимой ГВИ при остром ИОН включала исследования сыворотки крови (СК) на наличие специфических АТ в твердофазном иммуноферментном анализе (ИФА) — IgG, IgM, IgA к разным серотипам герпес-вирусов и другим инфекциям (Ch. trachomatis, toxoplasma gondii) с использованием тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», АТ к неструктурным вирусным белкам с использованием тест-систем Производственного конструкторского бюро им. И.И. Мечникова (Москва) для установления частоты инфицированности и активности инфекционного процесса. С целью повышения достоверности исследования при определении формы ГВИ (активная, персистирующая, латентная) в СК исследовали одновременно авидность IgG-АТ с расчетом индекса авидности (ИА) в процентах, позволяющего дифференцировать первичную и хроническую ГВИ.

Лабораторные серологические исследования были выполнены на базе КГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» Хабаровска. Диагноз «герпетическая инфекция» по результатам обследования выставляли и рассматривали в соответствии с МКБ-10 врачи иммунолог-аллерголог и инфекционист.

Вариантом нормы (контроля — к) служило содержание специфических АТ в СК среднего уровня оптической плотности (ОПк — усл. ед.), представленной в инструкциях фирм-производителей диагностических тест-систем.

При наличии у пациентов очагов хронической инфекции для выявления бактериальной флоры были использованы стандартные бактериологические методы исследования секрета слизистой носа и миндалин. Обязательным являлось исследование СК на сифилис методом ИФА.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Stats off Windows версия 5.0.

В ходе комплексного клинико-лабораторного обследования 79 пациентов с острым ИОН различные инфекционные патогены были диагностированы у 75 (94,9±2,1%) человек. Доля пациентов с неустановленной инфекцией при этом составила 5,1±0,5% (4 человека).

В структуре инфекционных патогенов на основании выявления в СК специфических анамнестических IgG-АТ у больных с острым ИОН явно доминировала ГВИ, которая была обнаружена у 69 (87,3±2,4%) человек. Особенностью герпес-вирусного инфицирования больных с острым ИОН явилась большая доля различных микст-инфекций, диагностированных у каждого второго пациента.

Микробный пейзаж слизистой носоглотки у 18 (22,7±1,3%) больных с острым ИОН был представлен бактериальной кокковой флорой (staphylococcus aureus), у 14 (17,7%) человек — streptococcus haemolyticus, которая ассоциировалась с ГВИ и значительно реже присутствовала в виде моноинфекции (4 (5,0±0,7%) человека). В офтальмологической литературе широко обсуждается роль бактериальной флоры в возникновении воспалительной патологии ЗН [16, 21]. Однако, не отрицая очевидного факта этиологического значения бактериальной фокальной инфекции в развитии ОН, следует также согласиться с мнением тех исследователей, которые рассматривают ее этиологическое участие при развитии любого локального воспаления в качестве дополнительного фактора, стимулирующего репродукцию и активацию различных вирусов, в том числе и ГВИ [7, 21].

У 7 (8,9±0,5%) больных с острым ИОН была верифицирована хламидийная инфекция. В последние годы способность хламидий вызывать воспалительную патологию глаза активно обсуждается в офтальмологической литературе [22]. Согласно нашим исследованиям, хламидийная инфекция у больных с ОН в большинстве своем (7,6±0,2%) ассоциировалась с ГВИ и только у одного (1,3±0,2%) пациента присутствовала в виде моноинфекции. Еще у одного (1,3±0,2%) больного с острым ИОН впервые была выявлена специфическая моноинфекция — сифилис.

Объектом дальнейшего детального обследования явились 69 больных с острым ИОН, этиологическим фактором развития которого явилась ГВИ. Остальные 10 пациентов (4 человека с неустановленной инфекцией по результатам обследования и 6 человек с бактериальными моноинфекциями — кокковой, хламидийной и сифилитической) из исследования были исключены. Для более полной характеристики ГВИ, обнаруженной у больных с острым ИОН, мы сочли целесообразным разделить их на три этиологические группы.

В 1-ю группу вошли 34 человека с герпес-вирусными моноинфекциями, во 2-ю — 15 человек со смешанными вирус-вирусными инфекциями, в 3-ю — 20 человек со смешанными вирус-бактериальными инфекциями.

Частота и структура этиологически сопряженных с ОН герпес-вирусных патогенов по этиологическим группам приведены в табл. 1.

Из табл. 1 видно, что у большинства больных с острым ИОН 1-й этиологической группы с герпес-вирусными моноинфекциями превалировала ВПГ-1-инфицированность (37,7±1,7%). Почти в 3,7 раза реже (10,2±0,9%) встречалась ВЭБ-инфекция, и только у 1 (1,4±0,2%) пациента — ВОГ-инфекция.

Во 2-й этиологической группе больных с герпетическими микст-инфекциями преобладала ассоциация ВПГ-1 и ЦМВ (14,5±1,1%). Более чем в 3 раза реже наблюдали ассоциации ВПГ-1 с ВЭБ и крайне редко — ВПГ-1 с ВОГ (p<0,05).

В 3-й этиологической группе со смешанной герпес-вирус-бактериальной инфекцией достоверно превалировали по частоте ассоциации ВПГ-1 и ЦМВ с бактериальной кокковой флорой и ВЭБ с хламидийной инфекцией и титром анамнестических IgG-АТ 1:40—1:128 (p<0,05).

Подводя итог проведенных исследований, необходимо отметить, что в общей совокупности обследованных больных с острым ИОН, ассоциированным с ГВИ, по частоте встречаемости первое место занимает ВПГ-1 — более чем в 2,5 раза, реже регистрировались ВЭБ и ЦМВ-инфекции (p<0,05). При этом, по результатам наших исследований, в структуре ГВИ ни в одном случае нами не были выявлены в СК специфические АТ к ВПГ-2.

По данным литературы, основными диагностическими критериями этиологической взаимосвязи ГВИ с воспалением любой локализации могут быть серологические маркеры ее активности [12, 23, 24]. Среди них в реакции ИФА чувствительными и довольно достоверными критериями активности всех серотипов ГВИ являются: IgM-АТ, IgA-АТ, IgG-АТ низкоавидные, АТ к неструктурным вирусным белкам [12, 23, 25].

В табл. 2 дана

Анализ представленных в табл. 2 данных показал, что из 46 больных с острым ИОН, серопозитивных по ВПГ-1 (на фоне наличия анамнестических IgG-АТ), активно текущая инфекция имела место у 40 (86,9±2,5%) больных. По сравнению с ВПГ-1 лабораторные признаки активации ВЭБ-инфекции определялись в 1,5 раза реже (55,6±1,9%), ЦМВ — в 2,9 раза (29,4±1,1%). При ВОГ-инфекции диагностировали только IgM-АТ-маркеры первичной острой инфекции. Следует отметить, что при вирус-вирусных микст-инфекциях лабораторные показатели активности сразу обеих инфекций определялись крайне редко и обнаружены только у 3 человек, в то же время довольно часто (19,3±1,1%) у больных с ОН, ассоциированным с ГВИ, нами диагностировано 2 лабораторных признака ее активности. Активно текущая ГВИ в общей группе больных диагностирована у 58 (84%) пациентов. При этом отмечалось преобладание (79,7%) реактивации хронической инфекции и крайне редко (4,3%) диагностирована первичная острая ГВИ. У остальных 11 (16%) пациентов из всей группы обследованных была выявлена хроническая персистирующая ГВИ с высоким титром IgG-АТ, в среднем равным 9,0±0,05 ед. ОП (при ОПк в норме 0,6 ед.), что не исключает ее этиологического участия в развитии острого ИОН. Известно, что высокий уровень образования специфических Ig-АТ при ГВИ, наряду с ограничением инфекционного процесса в условиях длительной персистенции, опасен своей способностью дистанционно запускать механизмы иммунокомплексного локального воспаления в тех или иных органах и тканях [12, 26, 27].

При клиническом обследовании у большинства больных с острым ИОН, ассоциированным с ГВИ, на момент поступления в глазной стационар отсутствовали клинические проявления герпетической инфекции. Только у 7 (8,8%) человек имели место клинические признаки активности ГВИ: герпетические высыпания на коже носогубного треугольника (4 (5,1%) человека) и по ходу первой ветви тройничного нерва (3 (3,8%) человека).

Небольшая часть пациентов (9 (11,3%) человек) перед началом заболевания отметили ухудшение общего состояния и субфебрильную температуру тела, еще у 6 (7,5%) больных отмечали только на протяжении последних 3 лет анамнестические симптомы назолабиального герпеса с частотой обострения 1—2 раза в год. В ходе изучения анамнеза заболевания установлено, что у 17 (21,5%) больных снижению зрения предшествовали острые респираторные заболевания, переохлаждение, которые рассматриваются в качестве потенциальных факторов активности ГВИ; 3 человека связывали снижение зрения с перенесенной психотравмой. Известно, что стресс в условиях хронического носительства ГВИ ухудшает состояние иммунного статуса, создавая предпосылки для активации герпес-вирусов [12, 18, 20]. Согласно анамнезу, результатам инструментальных обследований и консультации ЛОР-врачом, очаги хронической инфекции в виде отита, синусита, тонзиллита установлены у 14 (17,7%) больных вне обострения.

При изучении клинических особенностей течения ОН в зависимости от принадлежности к той или иной этиологической группе выявлены отличия только по степени выраженности отека диска ЗН (ДЗН), частоте появления ретинальных геморрагий и длительности течения воспалительных реакций в З.Н. Так, у каждого 3-го больного с острым ИОН из этиологических групп вирус-вирусных и вирус-бактериальных микст-инфекций имел место отек ДЗН, напоминающий по офтальмоскопической картине его выраженный застой. В то же время в 1-й этиологической группе герпес-вирусной моноинфекции тяжелые экссудативные отеки и паравазальные ретинальные геморрагии ДЗН встречались намного реже — только у каждого 5-го пациента. Частота билатеризации воспалительного процесса в ЗН между этиологическими группами обследованных достоверно не различалась, варьируя от 5,0±1,1 до 10,0±2,0% (p>0,05). При этом двусторонний ОН был диагностирован офтальмологом уже при первичном обращении (у 6 человек). У остальных 63 пациентов наблюдали одностороннее поражение З.Н. Достоверные клинические различия были выявлены нами по срокам купирования воспалительных изменений и восстановления структуры З.Н. Длительность течения заболевания оказалась наибольшей в этиологической группе больных с острым ИОН, ассоциированным с вирус-вирусными и вирус-бактериальными микст-инфекциями, в отличие от больных с ОН, ассоциированным с герпесвирусными моноинфекциями (p<0,05).

Согласно катамнезу, функциональным исходом перенесенного острого ИОН, ассоциированного с ГВИ, через 6—12 мес от начала заболевания в общей совокупности обследованных у 56 (81,2%) человек явилось стойкое купирование воспаления ЗН с восстановлением нормальной остроты зрения — 0,9—1,0. У 13 (18,8%) пациентов образовалась частичная АЗН с ухудшением остроты зрения до 0,3—0,7. Среди них АЗН в исходе острого ИОН превалировала при вирус-вирусных и вирус-бактериальных микст-инфекциях и выявлялась у каждого 5-го пациента, в то время как при герпетической моноинфекции диагностировалась в 1,4 раза реже (p<0,05).

Таким образом, результаты выполненных исследований подтверждали этиологическую роль активных вирусов из семейства Herpesviridae — ВПГ-1, ВЭБ, ЦМВ в развитии острого ИОН. Учитывая отсутствие явного патогномоничного клинического симптомокомплекса, характерного для ОН, ассоциированного с активной ГВИ, известные сложности прижизненного вирус-выделения из тканей ЗН, считаем целесообразным использовать в алгоритме этиологического обследования больных с острым ИОН лабораторный метод — ИФА, направленный на выявление в СК комплекса специфических АТ классов M, G, A, АТ к неструктурному вирусному белку (авидность IgG), являющихся маркерами активности ГВИ. Это позволит повысить достоверность этиологической диагностики и расширить возможности адекватного лечения больных с острым ИОН, ассоциированным с ГВИ.

1. Клинико-лабораторный мониторинг ГВИ у больных с острым ИОН показал этиологическую роль в его развитии герпес-вирусов ВПГ-1, ВЭБ, ЦМВ и ВОГ в виде моноинфекций (49,4%), вирус-вирусных (21,7%) и вирус-бактериальных (28,9%) ассоциаций.

2. На основании комплекса серологических маркеров в реакциях ИФА СК установлено, что среди всех обследованных больных с острым ИОН частота герпес-вирусного инфицирования равна 87,3±2,4%. Из общей группы пациентов, имеющих ГВИ, удельный вес активно текущей (этиологически значимой) герпес-вирусной инфекции составляет 84%.

3. В инфекционном герпес-вирусном спектре у всех больных с ИОН преобладают ВПГ-1 (86,9%) и ВЭБ (55,6%) с лабораторными признаками активности течения, реже определяется активная ЦМВ-инфекция (29,4%) и совсем редко — ВОГ (2,7%).

4. Из серологических маркеров герпес-вирусной активности у подавляющего большинства (79,7%) больных с ИОН на фоне положительных IgG АТ-ответа в СК с различной частотой определяются тесты активности ГВИ: IgМ-АТ, IgA-AT и высокоавидные IgG-AT, АТ к неструктурному вирусному белку, совокупность которых указывает на реактивацию (реинфицированность) хронической ГВИ и ее этиологическую взаимосвязь с ОН.

5. Доля хронической персистирующей ГВИ без лабораторных признаков ее активности у больных с ИОН по результатам ИФА составляет 16%. Для нее характерны титры анамнестических IgG-AT, превышающие в 4 раза и более референсные показатели диагностических тест-систем, высокий уровень ИА IgG, что не исключает этиологического иммуноопосредованного участия хронической ГВИ без признаков активности в развитии ОН.

6. Анализ клинических проявлений ОН в различных этиологических группах больных с ОН показал выраженную тенденцию в развитии тяжелых экссудативных реакций ЗН, склонность к появлению ретинальных геморрагий и увеличению длительности течения воспалительного процесса в ЗН у больных с вирус-вирусными и вирус-бактериальными ассоциациями в сравнении с герпес-вирусными моноинфекциями.

7. Результаты выполненных клинико-лабораторных исследований имеют большое практическое значение для верификации этиологического диагноза и выбора адекватной этиопатогенетической терапии у больных с острым ИОН, ассоциированным с ГВИ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Д.П., Г. С., Л.Д.

Сбор и обработка материала: Д.П., Л.Е., Н.Ж.

Статистическая обработка: Д.П.

Написание текста: Д.П.

Редактирование: Г. С., В.Е.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Поваляева Дарья Александровна — врач-офтальмолог отделения комплексно-реабилитационного лечения

е-mail: naukakhvmntk@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-5944-486X