Широкое применение кортикостероидных гормонов в различных областях медицины может привести к повышению внутриглазного давления (ВГД). Уже в 1950 г. J. McLean указал на повышение уровня ВГД после системного применения адренокортикотропного гормона, а через 4 года было описано повышение ВГД после местного применения кортизона [1, 2]. Данные заявления в то время не только представляли интерес в отношении патогенетических механизмов развития стероидной офтальмогипертензии (СОГ) и стероидной глаукомы (СГ) на фоне применения экзогенных стероидов, но и позволяли понять роль эндогенных глюкокортикоидов в патогенезе некоторых форм открытоугольной глаукомы [3, 4].

Наиболее биологически активным глюкокортикоидным гормоном коры надпочечников является кортизол, содержащийся во всех органах и тканях, а также в биологических жидкостях организма. В большинстве физиологических состояний только 10% плазменного кортизола циркулирует в свободном, несвязанном с транскортином и альбумином, состоянии [3]. Согласно данным литературы, между суточными колебаниями ВГД и концентрации кортизола в плазме крови у здоровых и пациентов с глау-комой существует корреляция, при этом суточные изменения концентрации кортизола более выражены у пациентов с глаукомой [5]. У больных с офтальмогипертензией и с глаукомой наблюдается повышенная концентрация общего и свободного кортизола в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями у здоровых людей. Так, по данным G. McCarty и соавт., у пациентов с глаукомой концентрация глюкокортикоидов в плазме крови на 37% выше, чем у здоровых пациентов [3, 6—8].

Изменения метаболизма кортизола при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) были показаны в ряде клинических исследований. Изучена экспрессия и активность ферментов, участвующих в процессе метаболизма кортизола и, соответственно, в патогенезе ПОУГ [9]. В периферических тканях активность кортикостероидного гормона регулируется на пререцепторном уровне посредством изоферментов 11β-гидроксистероидде-гидрогеназы: оксиредуктазы, которая активирует кортизол из кортизона, и дегидрогеназы, которая инактивирует кортизол в кортизон. Посредством влияния на местный внутриглазной уровень кортизола оксиредуктаза оказывает воздействие на глюкокортикоидные рецепторы и трабекулярную сеть, приводя к резистентности оттока водянистой влаги у предрасположенных лиц [10]. Появление метаболитов-антагонистов кортизола, а также новых искусственных ингибиторов оксиредуктазы способствует разработке новых концепций лечения глаукомы [10—14].

Несмотря на ряд проведенных исследований по оценке гормонального статуса пациентов с различными формами глаукомы, данные литературы о локальном метаболизме глюкокортикоидов весьма ограничены, а у пациентов с СГ показатели состояния системного и местного метаболизма кортизола на сегодняшний день не изучены. Сложность проблемы обусловлена тем фактом, что у пациентов с СГ имеет место изменение общего гормонального статуса на фоне применяемой стероидной терапии (СТ). Данные клинических исследований о наличии реакции подавления (супрессии) секреции кортизола на фоне приема стероидов как у здоровых, так и у пациентов с глаукомой [7, 8, 15] свидетельствуют о необходимости дальнейшей детальной оценки показателей кортизола у данной категории пациентов.

Цель исследования — определить и провести сравнительный анализ концентраций кортизола на системном (плазма крови) и локальном (влага передней камеры — ВПК) уровнях у пациентов с СГ и другими формами глаукомы (ДФГ).

В данное проспективное исследование были включены результаты анализа 64 пациентов, средний возраст которых составил 54,9±1,5 (19—79) года, из них 33 (51,56%) мужчины и 31 (48,44%) женщина. Все пациенты были разделены на 4 группы: 1-я группа — 11 пациентов (18 глаз) с СГ (9 пациентов) и СОГ (2 пациента), развившихся на фоне получаемого стероидного лечения; 2-я группа — 31 пациент (39 глаз) с ДФГ (ПОУГ, псевдоэксфолиативной, закрытоугольной, увеальной, вторичной — на фоне интравитреальной инъекции авастина); 3-я группа — 10 пациентов (20 глаз), получающих стероидное лечение (ПСТ), без выявленной «стероидной реакции»; 4-я группа — контрольная — 12 пациентов (16 глаз) с катарактой.

Пациенты с проведенным лазерным или офтальмохирургическим вмешательством, а также с глазной травмой в анамнезе были исключены из исследования. Всем пациентам проводился общепринятый комплекс офтальмологического обследования (визометрия, периметрия, биомикроскопия, гониоскопия, тонометрия, пахиметрия, офтальмоскопия). Оценивались демографические показатели пациентов, а также такие клинические параметры, как уровень исходного ВГД, состояние диска зрительного нерва (вертикальное соотношение экскавации к диску — ВСЭД) и стадия глаукомы, количество применяемых антиглаукоматозных препаратов. Для измерения уровня ВГД применялся метод апланационной тонометрии по Маклакову. У каждого пациента вычислялось среднее трех измерений ВГД.

Сбор крови. Все пробы крови для определения кортизола были взяты между 8:30 и 10:00 утра, период когда концентрация кортизола в крови наивысшая [5, 7]. Центрифугирование производилось немедленно при комнатной температуре в течение 15 мин.

Сбор ВПК. Все пробы были взяты в начале проведения трабекулэктомии для предупреждения нарушения гематоофтальмического барьера, связанного с хирургической травмой.

Собранные образцы плазмы крови и ВПК до проведения измерений помещали в пластиковые контейнеры (эпиндорфы), регистрировали и замораживали при температуре –20,0 °С. Концентрация кортизола определялась методом иммуноферментного анализа с помощью аппарата Stat Fax-2100 («Awareness Technology, Inc.», США) с применением коммерческой тест-системы DRG Cortisol ELISA («DRG Instruments GmbH», Германия). Контролем служили плазма крови пациентов, находившихся на СТ, и плазма крови и ВПК пациентов с катарактой соответствующего возраста и пола.

В исследовании были соблюдены этические принципы, предъявляемые Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki).

Для статистической обработки количественных данных использован непараметрический U-кри-терий Уилкоксона (Манна—Уитни), а для качественных данных — критерий согласия Пирсона χ². Для оценки силы связи между изученными показателями вычислен коэффициент линейной корреляции с Z-преобразованием Фишера. Различия считались статистически достоверными при уровне значимости меньше 0,05.

Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Наибольшее количество пациентов (46,9%) находилось в возрастной группе 60 лет и старше. Статистически достоверных различий по возрастному и половому признакам между группами не выявлено.

Причинами назначения СТ у 21 пациента послужили: ревматоидный артрит — у 6 (9,4±3,6%) человек, склеродермия — у 2 (3,1±2,2%), системная красная волчанка — у 2 (3,1±2,2%), пемфигус — у 1 (1,6±1,6%) пациента, бронхиальная астма — у 1 (1,6±1,6%), хронический блефароконъюнктивит — у 3 (4,7±2,6%), весенний катар — у 3 (4,7±2,6%), аллергический конъюнктивит — у 2 (3,1±2,2%), узелковый эписклерит — у 1 (1,6±1,6%) пациента.

Во 2-й группе из 31 пациента у 15 (48,4%) была диагностирована ПОУГ, у 13 (41,9%) — псевдоэкс-фолиативная глаукома, у 3 (9,7%) — вторичная глаукома (закрытоугольная, увеальная, после интравит-реальной инъекции авастина).

Как видно из табл. 1, значимых различий в средних уровнях исходного ВГД у пациентов 1—4-й групп не наблюдалось. В 1-й и во 2-й группах у пациентов с глаукомой показатели исходного уровня ВГД были выше в 1,7 раза, а показатели ВСЭД более чем в 2 раза по сравнению с аналогичными показателями в 3-й и 4-й группах, при этом разница являлась статистически достоверной (р<0,001).

Как показал анализ, средняя продолжительность СТ у пациентов с выявленной СОГ и СГ оказалась в 1,4 раза больше (на 39,3%), чем у пациентов без выявленной «стероидной реакции», однако данная разница не является статистически достоверной. При этом наибольшее количество (61,9%) пациентов находилось на СТ продолжительностью до 5 лет, 12 (57,1%) пациентов получали ССТ, 9 (42,9%) человек — МСТ. Пациенты, находившиеся на ССТ, принимали метипред по 4 или 8 мг ежедневно, пациенты, получавшие МСТ, применяли стероидные капли или мази, содержащие дексаметазон/преднизолон с частотой использования от 1 до 4 раз.

По данным различных исследований, концентрация кортизола в плазме крови у здоровых пациентов варьирует от 50 до 249 нг/мл между 8 и 10 ч утра [7]. По данным G. McCarty и соавторов, концентрация кортизола в плазме крови у пациентов с офтальмогипертензией и глаукомой составляет 113 и 119 нг/мл соответственно; по данным J. Freedman и соавторов, — 169 нг/мл [3, 7]. B. Weinstein и соавторы показали, что средняя концентрация кортизола в ВПК составляет 2,5 нг/мл, при этом особых различий между показателями пациентов с глаукомой и без глаукомы не наблюдалось [9]. Более детальных данных по концентрации кортизола в ВПК у здоровых пациентов и пациентов с различными формами глаукомы нет.

Средние концентрации кортизола в плазме крови и в ВПК у пациентов 4 групп представлены в табл. 2. Концентрация кортизола плазмы крови у пациентов 1-й и 2-й групп была выше, чем у пациентов двух других групп. Наши результаты совпадают с результатами других исследований, показывающих более высокий уровень кортизола плазмы крови у пациентов с офтальмогипертензией и глаукомой [3, 6—8]. При этом средняя концентрация кортизола плазмы крови у пациентов 3-й группы была на 15% ниже (на 22 нг/мл), чем у пациентов 4-й группы, что подтверждает наличие реакции супрессии секреции кортизола на фоне СТ, описанной ранее. Так, J. Freedman и соавторы указывают на среднее снижение концентрации кортизола на 25 нг/мл после назначения перорально преднизолона 15 мг пациентам контрольной группы (постсупрессионный уровень плазменного кортизола составил 109 нг/мл) при среднем снижении концентрации кортизола на 68 нг/мл у пациентов с глаукомой [7]. Согласно данным B. Schwartz и соавторов, у пациентов с офтальмогипертензией и глаукомой наблюдалась меньшая концентрация кортизола плазмы крови по сравнению с показателями здоровых лиц после внутримышечного введения адренокортикотропного гормона [15].

У пациентов с СГ концентрация плазменного кортизола была на 41,8% (в 1,4 раза) выше, чем у пациентов 3-й группы, на 20,6% выше, чем у пациентов 4-й группы (р>0,05) и на 36,1% ниже, чем у пациентов с ДФГ (р<0,05). Мы полагаем, что более низкая концентрация кортизола в плазме крови у пациентов с выявленной СОГ и СГ (стероидреспондеры) по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с ДФГ является проявлением реакции супрессии секреции кортизола в ответ на назначенную ССТ или МСТ; однако эта реакция супрессии значительно слабее, чем у пациентов, находящихся на СТ, без выявленной «стероидной реакции». Полученные данные расходятся с данными B. Schwartz и R. Levene, согласно которым у пациентов-стероидреспондеров, также как и у пациентов с болезнью Кушинга, отсутствует реакция снижения концентрации плазменного кортизола в ответ на системное использование кортикостероидов [8].

Таким образом, наибольшая концентрация плазменного кортизола наблюдалась у пациентов 2-й группы: в 2 раза выше, чем у пациентов 3-й и 4-й групп (р<0,01) и в 1,6 раза выше, чем у пациентов 1-й группы (р<0,05). Однако наибольшая концентрация кортизола в ВПК наблюдалась именно у пациентов 1-й группы (в 1,2 раза выше, чем у пациентов 2-й группы и в 1,8 раза выше, чем у пациентов 4-й группы (p<0,05)), что объясняет особенности патогенеза и наиболее рефрактерное течение СГ в большинстве случаев.

Проводилось также определение соотношения средних концентраций плазменного кортизола и кортизола ВПК (ПК/ВПК) в 4 группах. Как показал анализ, ПК/ВПК у пациентов с СГ оказалось на 53,6% ниже, чем у пациентов с ДФГ (р<0,05) и на 9,5% выше, чем у контрольных пациентов (р>0,05). Наши данные расходятся с данными P. Rozsíval, согласно которым наименьшее ПК/ВПК наблюдается у пациентов с вторичной глаукомой, развившейся на фоне С.Т. Авторы предполагают, что существует определенная защита трабекулярной сети в отношении эндогенного кортизола у пациентов с глаукомой [16].

Проведенный корреляционный анализ выявил наличие прямой (позитивной) корреляции (коэффициент корреляции по Фишеру 0,34, p<0,05) между уровнем исходного ВГД и концентрацией кортизола в ВПК у пациентов с глаукомой (1-я и 2-я группы) (см. рисунок).

В литературе имеются сведения о влиянии таких факторов, как степень тяжести глаукомного процесса, различные сопутствующие соматические заболевания и первоначальный тип системной гемодинамики у пациентов с ПОУГ, на содержание кортизола в плазме крови [3, 4]. В нашем исследовании не наблюдалось значимых различий между группами по степени тяжести глаукомного процесса и частоте встречаемости соматических заболеваний (гипертонической болезни, атеросклероза, диабета и т. д.), что увеличивает достоверность полученных данных.

1. Впервые проведено клиническое исследование, показывающее концентрацию кортизола как на системном, так и на местном уровнях у пациентов с СГ, ДФГ и пациентов, находящихся на СТ.

2. Выявлена более высокая концентрация кортизола в плазме крови и в ВПК у пациентов с глаукомой по сравнению с показателями группы контроля.

3. Определена достоверная положительная корреляция между уровнем исходного ВГД и концентрацией кортизола в ВПК у пациентов с глаукомой, что еще раз подтверждает роль кортизола в патогенезе глаукомы.

4. У пациентов с выявленными СОГ и СГ наблюдается более низкая концентрация кортизола в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с ДФГ, что является проявлением слабой реакции супрессии секреции кортизола в ответ на назначенную ССТ или МСТ. Однако среднее содержание кортизола в плазме крови у пациентов-стероидреспондеров выше, чем у здоровых лиц и у пациентов без выявленной «стероидной реакции» на фоне получаемой СТ.

Таким образом, всем пациентам, получающим стероидное лечение, рекомендуется определять концентрацию кортизола в плазме крови и при повышенном уровне плазменного кортизола направлять данных пациентов в специализированные офтальмологические учреждения с целью раннего выявления пациентов-стероидреспондеров и профилактики развития СГ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Э.К., Ф.А.

Сбор и обработка материала: Ф.А.

Статистическая обработка: Ф.А.

Написание текста: Ф.А.

Редактирование: Э.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.