Марченко Н.Р.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Каспарова Евг.А.

ФГБНУ «НИИ глазных болезней», ул. Россолимо, 11А, Москва, Россия, 119021

Лечение акантамебного кератита

Журнал: Вестник офтальмологии. 2016;132(5): 110-116

Просмотров : 57

Загрузок : 2

Как цитировать

Марченко Н. Р., Каспарова Евг. А. Лечение акантамебного кератита. Вестник офтальмологии. 2016;132(5):110-116. https://doi.org/10.17116/oftalma20161325110-116

Авторы:

Марченко Н.Р.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Все авторы (2)

Акантамебный кератит (АК) известен офтальмологам с 1973 г. [1]. Первоначально заболевание расценивалось как крайне редкая, хотя и особо тяжелая патология роговицы. Однако массовое применение контактных линз, являющихся основным провоцирующим фактором в развитии АК, сделало проблему клинически значимой. В России первое наблюдение АК с весьма неблагоприятным течением было представлено В.В. Волковым [2].

Помимо известных сложностей борьбы с паразитарными заболеваниями, обусловленными нечувствительностью возбудителя к обычно применяемым в офтальмологической практике антибиотикам, хорошей его защищенностью от факторов иммунитета и лекарственных средств (вследствие образования им цист с минимальной метаболической активностью и плотной хитиновой оболочкой) исследователи отмечали сходство начальных проявлений АК с кератитами другого генеза (бактериальными, герпетическими, грибковыми), что приводило к несвоевременному началу необходимой терапии [3].

Лечение АК совершенствовалось в течение последних 20 лет. Об успешных случаях медикаментозного лечения исследователи сообщали, начиная с 1985 г. [4—9]. Ранний диагноз и агрессивная лекарственная терапия повысили эффективность лечения этой тяжелой инфекции. Другие способы, которые могут облегчить терапию и улучшить результат, включают абразию роговицы (для механического удаления большинства организмов) и сквозную кератопластику в случаях устойчивости к препаратам [9].

Медикаментозная терапия АК

До сих пор ни один химиотерапевтический агент не был описан как единственное эффективное средство против AK. Это обусловлено существованием множества факторов, включая широкий диапазон вирулентности, формирование устойчивости возбудителя к препаратам, различную продолжительность и тяжесть поражения. И хотя трофозоиты чувствительны к обычной терапии АК, специфического препарата, способного при монотерапии эффективно уничтожать цисты, пока не существует [4, 5, 10, 11].

Доступные схемы лечения, о которых сообщают в литературе, значительно различались в зависимости от проявления болезни, состояния роговицы и опыта клинического врача [4, 5]. Например, в случае AK, представленном Naginton, многочисленные химиопрепараты местного применения сочетали со стероидами, но в конечном счете потребовалась пересадка роговицы на обоих глазах [4, 5]. В последние годы в практику вошло много антиамебных препаратов, однако лечебная кератопластика остается последним решением в случае тяжелой инфекции [9].

Современное лечение AK представлено местными антиамебными агентами, которые могут достигать высоких концентраций в очаге инфекции. Монотерапия А.К. малоэффективна. Обычно используется комбинация препаратов из-за формирования возбудителем цист, высокоустойчивых к терапии.

Большинство авторов в настоящее время местно используют средства, комбинация которых эффективна против трофозоитов и цист акантамебы. Чаще всего применяются бигуаниды:

1. Полигексаметилена бигуанид (ПГМБГ) [5, 12, 13], эффективен при низких концентрациях (0,02%), однако обладает кератотоксичностью [5, 12].

2. Хлоргексидин, также эффективен при минимальных концентрациях, но не токсичен по отношению к роговичным эпителиоцитам [5, 6, 12, 13].

Раствор хлоргексидина 0,02% часто используется в сочетании с ароматическими диамидинами, такими как 0,1% пропамидина изэтионат (Бролен), 0,15% дибромопропамидин, 0,1% гекдезомедин и неомицин, показывая хорошие результаты, если лечение применено в ранней стадии развития инфекции [5, 6]. К сожалению, пропамидин и гексамидин доступны не во всех странах. Амебицидный эффект также показан у препаратов азолового ряда (миконазол, флуконазол, итраконазол). Они с успехом применялись для лечения АК (в виде 1% раствора) и экстраокулярных проявлений акантамебной инфекции. К числу их достоинств также относится возможность системного применения [9]. Хотя 1% раствор повидон-йода также показал высокую амебицидную активность (включая воздействие на цисты), его клиническое применение ограничено из-за выраженного повреждающего действия на эпителий и строму роговицы, а также высокой аллергенности и слабого проникновения в строму роговицы [14].

Эти местные антиамебные препараты применяются каждый час немедленно после соскоба эпителия над инфильтратом или в течение первых нескольких дней терапии. Инстилляции повторяют ежечасно в течение 3 дней (рекомендуется, по крайней мере, 9 раз в день) в зависимости от клинической реакции до достижения положительной динамики. Частота инстилляций тогда уменьшается до каждых 3 ч. Может потребоваться не менее 2 нед, прежде чем начнет наблюдаться эффект; общая продолжительность терапии минимально составляет 3—4 нед [5, 12]. Некоторые авторы также рекомендуют продолжать лечение в течение 6—12 мес [15]. Когда терапия прекращена, тщательное наблюдение за пациентом продолжается во избежание рецидива. Отдельные пациенты успешно лечились с помощью антисептика в качестве монотерапии; по-видимому, это допустимо на ранней стадии [12].

ПГМБГ и хлоргексидин, как сообщалось, были самой эффективной комбинацией препаратов, показавшей активность против цист и трофозоитов [5, 12, 16—18]. Относительно этих двух препаратов важно упомянуть, что они активны против широкого спектра инфекционных агентов путем увеличения проницаемости цитоплазматической мембраны. Хлоргексидин и PHMB содержат сильно положительно заряженные молекулы, способные к связыванию с мукополисахаридами в порах цитоплазматической мембраны амебы. Лекарственное средство связывается с отрицательно заряженным двойным слоем фосфолипидов клеточной мембраны, приводя к ее повреждению, лизису клетки и гибели [12].

Среди наблюдаемых побочных эффектов токсическая кератопатия может развиться в любое время с момента начала лечения, требуя значительной корректировки его плана [4, 5, 19]. Повышенное внутриглазное давление, а также иридоциклит, часто развивающиеся при АК, требуют использования антиглаукоматозных средств и мидриатиков. Роль местного применения кортикостероидов, а также хирургических вмешательств, в первую очередь сквозной кератопластики, в лечении этой инфекции остается спорной [18].

В Европе препаратом первой линии для лечения АК является Бролен (пропамидина изетионат — 0,1% раствор). Этот антисептик относится к группе диамидинов и первоначально применялся для борьбы с бактериальными инфекциями. Механизм его действия окончательно не установлен: предполагается нарушение захвата кислорода микроорганизмом, а также повреждение клеточной стенки [20]. Применение Бролена может сопровождаться токсическим действием и формированием устойчивости возбудителя.

Следующими средствами, входящими в желательную комплексную терапию, являются противогрибковые препараты. Они имеют тропность к оболочке цисты, как и у грибов, состоящей из хитина. При местном лечении миконазолом отмечалось его токсическое воздействие на эпителий [5, 11, 21]. Согласно N. Turner [22], устойчивость происходит в основном из-за экзо- и эндоцист, формирующих защитный барьер с двойными стенками для биоцидов. Цисты могут также быть устойчивыми к биоцидам, потому что они показывают минимальную метаболическую активность, а также вследствие отбора устойчивых форм [4, 22, 23]. Если обнаружена устойчивость к препаратам, может понадобиться кератопластика [4, 5, 21, 24].

Сопутствующая бактериальная инфекция при АК обнаруживается часто, по данным H. Kaufman, — у 58% больных [25]. Реактивация герпетической инфекции на фоне АК либо присоединение бактериальной или грибковой инфекции к уже протекающему АК может значительно изменить его клиническую картину. Диагностика и лечение таких гнойных язв роговицы, вызванных смешанной инфекцией, представляют наибольшие трудности в связи с отсутствием точных клинических характеристик. Кроме того, наличие нескольких видов патогенов с различными повреждающими действиями значительно изменяет клиническую картину в целом [26, 27]. Анамнестические данные вкупе с характерными для АК клиническими признаками помогают заподозрить лежащий в основе АК и назначить адекватное этиотропное лечение.

Спорный вопрос о применении кортикостероидов при АК

Не существует единого мнения об использовании стероидов при А.К. Большинство исследователей рекомендуют избегать их применения для лечения А.К. Пациенты, принимающие стероиды, должны продолжать антиамебную терапию в течение нескольких недель после их отмены. В случае хронической инфекции с выраженным воспалением они могут использоваться. Однако их применение спорно, потому что они вызывают супрессию иммунологической реактивности пациента [28]. Кроме того, кортикостероиды замедляют процессы инкапсулирования и эксцистирования акантамебы, что может быть причиной появления устойчивости [7]. Недавние исследования выдвинули на первый план ассоциацию местных кортикостероидов и диагностическую задержку AK вследствие ослабления симптоматики. Кроме того, существует некоторое опасение, что использование стероидов может увеличивать патогенность амеб [29]. На модели в естественных условиях показано, что добавление местных кортикостероидов, даже в низких дозах, вызывает увеличение числа трофозоитов, образующихся при эксцистировании в зараженной роговичной строме [30]. Это подвергает пациентов риску значительно большей роговичной деструкции вследствие резкого увеличения амебной нагрузки, который может быть больше, чем усиление эффекта химиотерапии, направленной на трофозоиты, по сравнению с более устойчивыми цистами. К тому же, применение кортикостероидов может создать видимость положительного эффекта (за счет уменьшения воспалительной реакции), которая сменяется прогрессированием болезни [29, 30].

Хирургическое лечение АК

К настоящему времени представлены различные варианты оперативного лечения АК, включая соскоб эпителия в ранние сроки, глубокую послойную кератэктомию с покрытием конъюнктивальным лоскутом и криоконсервированной амниотической мембраной, глубокую послойную кератопластику, сквозную кератопластику [31, 32.]

Кератопластика считается методом выбора, если медикаментозное местное лечение малоэффективно. Это вмешательство рекомендуется, если в острой фазе инфекции роговица истончается и существует риск перфорации [24, 33]. Возможно радикальное удаление очага инфекции при глубокой передней послойной кератопластике, которая менее травматична, чем сквозная [34]. Тем не менее существует риск инвазии в трансплантат оставшихся в ложе трофозоитов или цист [19].

Лечебная сквозная кератопластика была основой лечения AK до внедрения ранней диагностики и агрессивной лекарственной терапии [34—37]. Роль и выбор времени сквозной кератопластики в лечении AK все еще остаются неясными. Безусловно, угрожающая или наступившая роговичная перфорация являются однозначным показанием для хирургического вмешательства. Однако другие показания для хирургии пока окончательно не определены, хотя операция может быть показана при прогрессировании язвы роговицы.

Вопрос о проведении лечебной сквозной кератопластики (СКП) нужно ставить, когда инфекционный процесс приближается к парацентральной зоне стромы, несмотря на максимальную антиамебную терапию [36]. Выполнение СКП при более локализованном процессе позволяет радикально удалить очаг инфекции путем иссечения ткани с видимыми изменениями с захватом зоны окружающей, внешне неизмененной роговицы. Такая процедура позволяет поместить донорскую ткань в относительно неповрежденное ложе реципиента. После операции лекарственная терапия должна продолжаться в течение, по крайней мере, нескольких месяцев с целью устранения возможного остаточного инфицирования ложа трансплантата. Как только инфекция распространилась на периферию роговицы, вероятность успеха резко снижается. В таких случаях требуется интенсивное медикаментозное лечение в течение нескольких месяцев до проведения кератопластики. К сожалению, прогноз в данной ситуации плохой и, по-видимому, целесообразно раннее, а не более позднее хирургическое лечение [36].

С другой стороны, все хирурги, выполнявшие сквозную кератопластику при АК, отмечали повышенный риск послеоперационных осложнений (в первую очередь, иридоциклита и вторичной глаукомы), мутного приживления трансплантата, а также рецидивов АК с поражением трансплантата [33]. В исследовании F. Ficker сообщалось о 7 рецидивах АК на 7 глазах, что потребовало в общей сложности 13 кератопластик [38].

Как недавно сообщалось, пластики 2-ножечным конъюнктивальным лоскутом и криоконсервированным амниотическим мембранным трансплантатом, оказались эффективными при AK. Они восстанавливают целостность глазной поверхности и обеспечивают метаболическую и механическую поддержку для заживления роговичного дефекта. Тем не менее в случае большой роговичной перфорации сквозная кератопластика остается единственным методом сохранения глаза [31].

Новые малоинвазивные методы лечения АК

Большой опыт фоторефракционной хирургии может помочь и в лечении АК. М. Kandori [39] сообщил о четырех случаях в 2010 г., где стандартная местная терапия ранней стадии AK не привела к успеху и развились обширные инфильтраты в передней трети толщины стромы. Они были удалены с помощью эксимер-лазерной фототерапевтической кератэктомии; рецидивов не отмечено, острота зрения составила от 20/16 до 20/25. Этот же метод был успешно применен Д.Ю. Майчуком [40].

Кросс-линкинг (КРЛ) является другим относительно новым методом лечения AK. КРЛ роговичного коллагена основан на возбуждении фотосенсибилизатора (рибофлавина) под воздействием ультрафиолетовых лучей спектра, А (УФA), что приводит к образованию активных форм кислорода и сшиванию волокон коллагена. Эффекты КРЛ на ткань роговицы (повышение биомеханической прочности и устойчивости к ферментам) потенциально могут обеспечить лечебный эффект КРЛ при воспалительных заболеваниях роговицы [41]. Однако наиболее важным воздействием КРЛ является антимикробный эффект, который возникает за счет взаимодействия УФА с рибофлавином, что приводит к повреждениям генетического материала микроорганизмов [42].

Интересно, что в эксперименте не отмечался амебицидный эффект рибофлавина в сочетании с облучением ультрафиолетовым излучением А, достигалось только замедление роста A. castellani [43—45]. Однако клинические исследования показали намного более многообещающую картину. В Мексике вместо местных лекарственных средств, которые не были коммерчески доступны, пациенту применили КРЛ [46]. Существенное улучшение наблюдалось после 24 ч с постепенным исчезновением симптомов в течение 3 мес, и острота зрения 20/20 достигнута через 5 мес. Сообщалось о трех подобных случаях с хорошим результатом процедуры (полное заживлением язв в течение 7 нед). При последующей оптической сквозной кератопластике никаких акантамеб не было обнаружено в иссеченной ткани [45]. Возможно, что эффект стабилизации коллагена предотвращает дальнейшее повреждение ткани и нарушает воспроизводство амеб. Несмотря на то что результаты отдельных случаев кажутся перспективными, стандартизированных клинических испытаний к настоящему времени не проводилось, чтобы рекомендовать внедрение методики в клиническую практику.

Поиск новых препаратов против АК

Новым путем борьбы с АК может быть применение алкилфосфохолинов. Это фосфохолины, этерифицированные алифатическими спиртами. Они продемонстрировали в эксперименте и в естественных условиях противоопухолевую активность и, как оказалось, были цитотоксичны против видов Leishmania, Tripanasoma cruzi и Entamoeba histolytica. Недавнее исследование продемонстрировало, что особенно гексадецилфосфохолин (мильтефозин) является очень эффективным также против различных штаммов акантамебы. Это вещество было недавно успешно применено в сочетании с ПГМБГ для лечения AK в Австрии [17, 47, 48].

Исследование «фармацевтического филогенеза» было начато для акантамебы, чтобы выработать новые терапевтические принципы [5, 6, 13]. Филогенез акантамебы эволюционно ближе к людям, чем у многих других эукариотических инфекционных агентов [33]. Поэтому часть этой гипотезы — то, что много биохимических процессов, а также терапевтических механизмов эволюционно сохраняются и подобны в таких организмах. Поэтому лечение, поражающее клетки хозяина, может также уничтожить паразита. Например, аналоги фосфолипидов, как упомянуто выше, показали эффективность против акантамебы [6, 49]. Однако даже при том, что многие биологические процессы акантамебы подобны таковым других эукариотических клеток, некоторые белки, такие как тубулины, не чувствительны к ингибиторам, обычно использующимся против них [6]. Поэтому также интересно найти мишени, которые являются характерными для акантамебы, с целью проведения химиотерапии, не поражающей хозяина. Эти цели могут иметь различную природу: определенные генные продукты, сами биохимические процессы, механизмы транскрипции или трансляции, а также физико-химические структуры, такие как клеточные мембраны. Кроме того, много антибиотиков, активных против акантамебы, имеют механизм действия, который все еще неизвестен.

В последние годы появилась возможность конструировать и синтезировать определенный короткий фрагмент РНК, интерферирующий с РНК амебы для подавления ее активности. Этот метод, получивший название РНК-интерференции, стал мощным инструментом для исследования синтеза клеточных белков, функции которых все еще неизвестны, а также для их использования в терапии различных болезней [50, 51]. В случае акантамебной инфекции РНК-интерференция успешно использовалась, чтобы найти потенциальные терапевтические цели и предложить ингибиторы, пригодные для терапии [13].

Возможно также применение средств, подавляющих фосфорилазу гликогена, ферменты синтеза целлюлозы, сывороточные протеазы и миозин IC [52—57]. Недавно полученные сведения о геноме Acantamoeba castellani должны помочь в развитии новой терапии в ближайшем будущем [58].

Заключение

Число случаев АК увеличивается во всем мире каждый год из-за широкого применения контактных линз для коррекции рефракционных нарушений и косметических целей. Если первоначально в распоряжении офтальмологов не было лекарственных средств для борьбы с этой инфекцией и практически безальтернативным методом была лечебная сквозная кератопластика, то в настоящее время возможна и широко применяется лекарственная терапия А.К. Наиболее распространено комбинированное применение частых инстилляций бигуанидов — хлоргексидина и полигексаметилена, оказывающих выраженное амебицидное действие (эффективны против трофозоитов и цист) и обладающих низкой токсичностью. При необходимости (недостаточная эффективность, развитие токсических реакций) возможно использование и других средств — пропамидина, флуконазола, неомицина, повидон-йода. Применение кортикостероидов при АК считается нежелательным из-за возможности усиления активности инфекционного процесса (снижение местного иммунитета, усиление эксцистирования амеб, появление резистентности).

К лечебной кератопластике стоит прибегать при отсутствии эффекта от максимально возможной терапии, а также в случае развития перфорации роговицы или ее угрозы, учитывая повышенный риск осложнений, рецидива АК и худшие функциональные результаты, чем при других заболеваниях роговицы. При поверхностных формах АК возможно применение малоинвазивной хирургии — роговичной абразии, конъюнктивального покрытия, которое может сочетаться с аппликацией криоконсервированной амниотической мембраны. Требуют дальнейшего исследования перспективы использования кросс-линкинга и эксимер-лазерной фототерапевтической кератэктомии, показавших первые обнадеживающие результаты. В настоящее время разрабатываются методы генной терапии АК, а также специфические антиакантамебные препараты.

Информированность врачей и пациентов, сочетающаяся с ранней диагностикой болезни, в настоящее время считается путем к лучшим результатам. Однако патогенез и клеточные процессы развития акантамебной инфекции пока еще не полностью известны и требуют дальнейшего исследования.

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail