Опоясывающий лишай (Herpes Zoster — HZ) был известен еще в античные времена и рассматривался как самостоятельное заболевание, не связанное с ветряной оспой [1, 2]. В 1925 г. немецким исследователем Kundratitz была доказана инфекционная природа заболевания путем заражения добровольцев содержимым пузырьков больных опоясывающим лишаем. Примечательно, что у одних больных развивалась клиническая картина HZ, у других — ветряной оспы, что с очевидностью доказало этиологическую общность этих двух состояний. Вирус ветрянки-зостер (ВВЗ) впервые был выделен в 1953 г. американским ученым Т. Weller в культуре ткани и назван им «varicella-zoster virus» [3, 4].

При первичном экзогенном попадании вируса в организм, как правило, развивается клиническая картина ветряной оспы в манифестной форме или первичное инфицирование протекает бессимптомно. Далее вирус распространяется ретроградно к корешкам спинного мозга, сенсорным ганглиям, вегетативным ганглиям, где может сохраняться неактивным в течение многих лет — «замирает на время, чтобы потом вновь поднять голову» [5]. Снижение специфического клеточного иммунитета с возрастом, стрессовые факторы, травмы (в том числе хирургические) и многое другое, способствуют эндогенной внутриганглионарной реактивации латентного вируса с поражением соответствующих нервных стволов и участков кожи (дерматомов) и развитием синдрома HZ [5]. Для этого состояния характерны боль и герпетические везикулезные высыпания по ходу пораженного нерва. Вовлечение в процесс глазной ветви тройничного нерва происходит в 10—20% случаев и приводит к манифестации Herpez Zoster Ophthalmicus (HZO) со значительным риском воспалительных и неврологических поражений со стороны глаз, нередко сочетающихся друг с другом [6]. Наиболее часто в качестве неврологических осложнений HZO выступают параличи III и VI пары черепно-мозговых нервов (ЧМН) [7—9].

В основе единственной отечественной классификации, предложенной Ю.Ф. Майчуком в 1974 г., также лежит принцип выделения воспалительных и неврологических форм HZO. Классификация отражает все разнообразие клинических проявлений глазного зостера — от дерматита век и кератита до неврита зрительного нерва и паралича глазодвигательного нерва [10].

К настоящему времени имеются возможности определения параметров реактивации ВВЗ при HZO с помощью методов серологической диагностики (иммуноферментный анализ), а также полимеразной цепной реакции (ПЦР) [11,12]. Серологические методы включают определение антител острой фазы (IgM к ВВЗ и IgG к гликопротеину Е ВВЗ), метод ПЦР позволяет определять продукцию вируса в биологических средах (слезе, слюне, крови и моче). Данные методы, используемые как в отдельности, так и совместно, могут служить инструментом верификации клинического диагноза (например, при варианте отсутствия характерных кожных высыпаний или стертой картине) и методом контроля эффективности проводимой противовирусной терапии.

Интерпретация комплекса клинико-лабораторных данных у пациентов с HZO требует высокой компетентности врача-офтальмолога, тем более что при этом заболевании существует высокий риск развития осложнений (значительного и стойкого роговичного помутнения, вторичной глаукомы, атрофии зрительного нерва и др.). Обобщение собственного многолетнего клинического опыта и доступность вирусологического обследования в совокупности дали возможность восполнить некоторые пробелы в рассматриваемой тематике.

Цель работы — изучить и обобщить особенности клинического течения (в том числе частоты и характера осложнений) синдрома HZO; определить взаимосвязь клинических и лабораторных данных у этой категории больных.

Данное исследование носило как ретро-, так и проспективный характер. Ретроспективно анализировали 38 случаев HZO (по данным амбулаторных карт пациентов Герпетического центра за период 1995—2005 гг.), которые объединили в 1-ю группу.

Под нашим непосредственным наблюдением в 2005—2015 гг. также находились 95 обследуемых (2-я группа) с клиническими проявлениями HZO (49 женщин и 46 мужчин), средний возраст которых составил 49,17±21,57 года (3,5—87 лет). Наибольшее число больных находилось в возрастной группе от 40 до 60 лет. Все пациенты 2-й группы проходили курс консервативной терапии в стационаре филиала № 1 ГКБ им. С.П. Боткина или в офтальмологическом отделении Герпетического центра Москвы. Таким образом, всего в исследование включено 133 клинических случая синдрома HZO с офтальмологическими и/или неврологическими осложнениями.

Все пациенты 2-й группы находились под наблюдением офтальмолога, дерматолога, невролога. Офтальмологическое обследование обеих групп включало стандартные методы: визометрию, биомикроскопию, оценку целостности эпителия роговицы при помощи флюоресцеиновой пробы, офтальмоскопию. В некоторых случаях, при подозрении на вовлечение в воспалительный процесс радужки, цилиарного тела и хориоидеи, выполняли ультразвуковое исследование оболочек глаза и фоторегистрацию картины глазного дна.

Лабораторную диагностику проводили всем пациентам 2-й группы. Она включала исследование биологических жидкостей (крови, мочи, слюны, слезы) на наличие шести типов герпесвируса (вируса простого герпеса (ВПГ) типа 1, 2, ВВЗ, вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ), цитомегаловируса (ЦМВ), герпесвируса человека типа 6 (ГВЧ-6)) методом качественной ПЦР. Кроме того, исследовали слезу и мочу на наличие ДНК хламидии, микоплазмы, уреаплазмы. В части случаев, при отрицательном результате на наличие генетического материала герпес-вирусов в биологических жидкостях пациента, выполняли серологическое исследование крови на наличие маркеров герпесвирусной инфекции: иммуноглобулинов М (IgM) и иммуноглобулинов G (IgG) к гликопротеину Е ВВЗ. Всем пациентам осуществляли серологическую диагностику сыворотки крови на наличие ВИЧ-инфекции, вирусов гепатитов В и С.

Пациентам 1-й группы проводили комплексное местное лечение (инстилляции и парабульбарные инъекции Полудана, инстилляции антибактериальных препаратов и ингибиторов Н1-гистаминовых рецепторов, антисептиков, мидриатиков). В качестве системной противовирусной терапии в единичных случаях назначали Ацикловир per os в дозах, не превышающих 1,5 г в сутки. Противовоспалительную терапию выполняли в виде местных инстилляций глюкокортикоидов (ГК) и внутримышечных инъекций нестероидного противовоспалительного препарата (диклофенак).

Лечебную тактику во 2-й группе определяли совместно с дерматологами, учитывая данные вирусологического обследования. Назначали системные противовирусные препараты (аналоги нуклеозидов в суточной дозе не менее 3 г в виде внутривенных инъекций и таблетированной форме) и иммунокорригирующую терапию (иммуноглобулин человеческий очищенный внутривенно или внутримышечно). В качестве местной противовирусной терапии использовали препараты интерферона (Офтальмоферон) и аналогов нуклеозидов (Ганцикловир 0,15%). Противовоспалительная терапия состояла в назначении нестероидного противовоспалительного средства местного (Индоколлир 0,1%, Франция) и системного (диклофенак) воздействия. При необходимости применяли препараты, расширяющие зрачок, со средним и длительным периодом действия.

Диагноз HZO в 1-й группе устанавливали по клиническим проявлениям заболевания (появление воспалительных и/или неврологических осложнений на фоне кожных высыпаний в области первой ветви тройничного нерва или спустя некоторое время после их редукции). Офтальмологические осложнения были представлены в основном двумя клиническими формами — стромальным кератитом и кератоувеитом, нередко затяжного рецидивирующего характера с общими сроками болезни от 2 мес до 3 лет (рис. 1). У одной пациентки этой группы глазным осложнением явилось развитие склерокератита. У 6 пациентов, наряду с воспалительным поражением роговицы и сосудистой оболочки, наблюдали неврологические осложнения в виде птоза и паралитического мидриаза. Столь длительные сроки сохранения воспаления оболочек глаза на фоне HZO у пациентов 1-й группы, по-видимому, были связаны с отсутствием в тот период (1995—2005 гг.) адекватного системного противовирусного лечения и доступной лабораторной диагностики герпетической инфекции.

Общие сроки течения заболевания у пациентов 2-й группы также колебались от 1 до нескольких месяцев. По данному признаку обследуемые четко распределились по двум подгруппам: в подгруппе, А длительность течения заболевания составила до 1 мес (n=81), в подгруппе Б общие сроки болезни варьировали от 1,5 до 9 мес (n=14). Обращают на себя внимание две основные причины столь затяжного течения интраокулярного воспаления при HZO в подгруппе Б: несвоевременное (позднее) назначение противовирусной терапии и одномоментно предшествующая местная и даже системная терапия ГК, назначенная, к сожалению, с первых дней развития вирусной инфекции. В данной подгруппе у 2 пациентов синдром HZO развился на фоне открытоугольной глаукомы, контролируемой местными инстилляциями аналогов простагландинов, что являлось еще одним провоцирующим фактором воспаления. При обращении к нам гипотензивная терапия глаукомы аналогами простагландинов была временно представлена ингибиторами карбоангидразы.

Согласно классификациям, упомянутым выше, все пациенты 2-й группы распределились по 3 подгруппам: 2a — с изолированными глазными осложнениями (n=58), 2б — с сочетанием глазных и неврологических осложнений (n=28) и 2в — с изолированными неврологическими осложнениями (n=9) (рис. 2).

Вовлечение в воспалительный процесс тканей глаза (глазные осложнения) у пациентов 2-й группы проявлялось в виде двух форм: стромального (очагового или диффузного) кератита (в редких случаях с изъязвлением в виде «полумесяца») и кератоиридоциклита. Лишь в одном случае кератит был представлен поражением эпителия в виде «псевдодендритов». Оба варианта поражения мы объединили в данном исследовании под термином «кератоиридоциклит» (90,5%, n=86). Кератоиридоциклит при HZO протекал с отеком стромы роговицы, формированием полиморфных стромальных инфильтратов, десцеметитом, клеточной инфильтрацией влаги передней камеры, явлениями ирита со стушеванностью рисунка радужки и колебаниями офтальмотонуса, формированием эндотелиальных преципитатов и задних синехий. Почти во всех случаях пациенты отмечали отсутствие болевого синдрома при развитии кератоиридоциклита, основными жалобами являлись умеренная светобоязнь, появление «пелены», затуманивание зрения, умеренное покраснение глаза и слезотечение.

В подгруппе 2б 28 случаев представляли сочетание глазных осложнений (кератоиридоциклита) с поражением ЧМН (неврологические осложнения) (см. рис. 2). У 24 обследуемых подгруппы 2б кератоиридоциклит сопровождался птозом и мидриазом (паралич глазодвигательного нерва), в 4 случаях наблюдали поражение VI пары ЧМН с ипсилатеральной стороны. Развитие нейротрофической язвы роговицы на фоне HZO в этой подгруппе мы наблюдали у 2 пациентов, одному из которых потребовалось хирургическое лечение (наложение биопокрытия в сочетании с блефарорафией) по причине наличия стойкого эпителиального язвенного дефекта более 3 мес.

Результаты определения вирусной «нагрузки» у пациентов с HZO представляли информацию, абсолютно новую для офтальмологической практики. Как было указано выше, всего было обследовано 95 пациентов (2-я группа), однако вирусно-вирусные и вирусно-бактериальные ассоциации были выявлены только в двух подгруппах — 2a и 2б, тогда как в подгруппе с изолированными неврологическими осложнениями (2в) выявлялась только моноинфекция ВВЗ.

Совокупная вирусная нагрузка при изолированном кератоиридоциклите и кератоиридоциклите с неврологическими осложнениями на фоне HZO была представлена в 47,7% случаев (n=41) моноинфекцией (только ВВЗ в слезе и/или других биологических жидкостях), коинфекция выявлена в 22,1% случаев (n=19) (см. таблицу).

Изолированные неврологические осложнения (без явлений воспаления тканей глаза) мы наблюдали в 10% случаев (n=9) (см. рис. 2). Так, наиболее частым неврологическим проявлением HZO у пациентов 2-й группы были параличи III пары ЧМН в виде птоза и мидриаза с ипсилатеральной стороны и VI пары ЧМН в виде нарушения отведения глазного яблока кнаружи на стороне кожных высыпаний. В одном случае мы наблюдали развитие синдрома вершины орбиты, проявившегося следующими симптомами: снижением остроты зрения до сотых, частичной офтальмоплегией, птозом, мидриазом, нарушением чувствительности роговицы, кожи лба и верхнего века, дилатацией ретинальных и орбитальных вен. Как правило, неврологические осложнения подвергались обратному развитию в течение нескольких месяцев на фоне проводимой системной противовирусной терапии. Однако в 2 случаях мы наблюдали молниеносное (в течение 7—10 дней) развитие атрофии зрительного нерва вследствие оптического неврита (II пара ЧМН) на фоне HZO [13]. Возможной причиной подобного течения заболевания являлась поздно начатая противовирусная терапия аналогами нуклеозидов (спустя 6—14 дней от момента появления первых симптомов заболевания). Вирусологическое обследование в данной группе выявило активную продукцию ВВЗ в слезной жидкости у 7 из 9 пациентов.

Всего во 2-й группе ДНК ВВЗ в слезе обнаруживали в более чем 70% случаев (n=67), из них у 26 (27,4%) обследуемых вирус выделяли в двух и у 7 (7,4%) — в трех биологических жидкостях. Следует отметить, что длительность продукции вируса в слезной и других биологических жидкостях в среднем составляла от 10 дней до 4 мес, что определяло длительные курсы применения аналогов нуклеозидов. В пролонгированной противовирусной терапии (а при выделении уреаплазмы — в системной антибактериальной) нуждались также пациенты с активацией ВВЗ в комбинации с другими герпес-вирусами.

Особый интерес представляли 12 пациентов из 2-й группы, у которых синдром HZO манифестировал клинической картиной кератоиридоциклита без предшествующих кожных высыпаний. Развитию интраокулярного воспаления у этих пациентов предшествовали (за 3—6 мес) эпизоды фебрильной лихорадки, интенсивная головная боль и/или изнуряющий кожный зуд только на ипсилатеральной стороне. Обнаружение ДНК ВВЗ в слезной жидкости позволило нам расценить данное проявление заболевания как зостер без высыпаний (Zoster sine Herpete). Отдельного внимания требует также развитие HZO у ребенка 3,5 года на фоне вакцинации от ветряной оспы, описанное нами ранее [14].

В части случаев во 2-й группе ПЦР-диагностику дополняли серологическим исследованиями: уровни иммуноглобулинов к гликопротеину Е составляли от 0,02 до 5,39 (референсные значения 0,24—0,31), IgG к ВВЗ определяли в диапазоне 0,1—5,95 (референсные значения 0,30—0,38), IgM к ВВЗ — от 0,06 до 4,6 (референсные значения 0,34—0,43).

Таким образом, современные возможности лабораторной диагностики позволили выявить новый клинико-лабораторный феномен при HZO: сочетание активного кератоиридоциклита и продукции ВВЗ в слезной жидкости. В этой ситуации становится актуальным выбор адекватной местной противовоспалительной терапии в остром периоде инфекции. Местная глюкокортикоидная терапия является наиболее мощной, но интраокулярная ВВЗ-инфекция и тем более коинфекция (ВВЗ + ВПГ и другие сочетания герпесвирусов) являются очевидным противопоказанием для ее назначения [15]. В связи с вышесказанным, в комплексном лечении пациентов с HZO мы применяли глазные капли «Индоколлир» 0,1% («Bausch&Lomb») в режиме инстилляций 3 раза в день, в среднем в течение 2—3 нед. Молекула индометацина — основного действующего вещества в этом препарате — имеет гидрофильную оболочку из циклодекстринов, которые обеспечивают хорошую растворимость активного вещества и высокую стабильность раствора. Благодаря такому химическому комплексу, биодоступность индометацина для интраокулярных сред значительно повышается, что обеспечивает мощный противовоспалительный эффект [16, 17]. Кроме того, комбинация индометацина с циклодекстринами позволяет использовать препарат в низкой концентрации, что обусловливает низкую кератотоксичность и хорошую переносимость препарата при длительном использовании (более 1 мес) [16]. Сроки стихания основных явлений кератита и кератоувеита, резорбция инфильтратов и/или отека роговицы, купирование клеточной инфильтрации влаги передней камеры и исчезновение эндотелиальных преципитатов во 2-й группе при назначении адекватной противовирусной и местной терапии препаратом «Индоколлир» составляли от 7 до 28 дней. В нашем исследовании явлений эпителиопатии и каких-либо токсических реакций со стороны конъюнктивы на фоне терапии Индоколлиром во 2-й группе не наблюдалось, все пациенты отмечали хорошую переносимость данных инстилляций.

Таким образом, Herpes Zoster Ophthalmicus — междисциплинарная медицинская проблема, находящаяся в компетенции как минимум трех специалистов — офтальмолога, дерматолога и невролога. Тем не менее именно офтальмологи несут на себе всю ответственность за исход данного заболевания, поскольку, как правило, и кожные, и неврологические поражения носят транзиторный характер. Данное исследование позволило оценить течение этого синдрома как «до ацикловира», так и после внедрения в широкую практику селективных аналогов нуклеозидов. На современном этапе в течении HZO нами отмечен ряд важных моментов:

1. Наблюдается явное «омоложение» данной патологии в рассматриваемой популяции — средний возраст развития синдрома составил 49,17±21,57 года, что соотносится с данными других авторов [18, 19].

2. Выявление вирусно-вирусных (особенно при коинфекции ВВЗ + ВЭБ и ВВЗ + ГВЧ-6) и вирусно-бактериальных ассоциаций, на наш взгляд, приоткрывает завесу над причинами тяжелого течения HZO, не умаляя при этом роли фоновых заболеваний и индивидуального иммунного статуса.

3. Вирусологическое обследование на современном этапе является «инструментом», позволяющим, при достаточной информированности врача-офтальмолога, проводить точную дифференциальную диагностику, определять активность системной ВВЗ-инфекции и назначать адекватную противовирусную терапию.

4. Несмотря на то что с момента открытия эффектов селективных аналогов нуклеозидов прошло уже почти 30 лет, в офтальмологии они не находят столь широкого применения. В своей практике мы столкнулись с проблемой некоторой настороженности офтальмологов в отношении применения адекватных системных доз аналогов нуклеозидов, особенно длительными курсами. К сожалению, нередки ситуации, когда эта неоправданная нерешительность приводит к быстрому развитию угрожающих зрению осложнений HZO [13].

Подводя итог вышесказанному, хочется отметить, что развитие мощного интраокулярного воспаления на фоне активации ВВЗ требует назначения безопасной и эффективной местной противовоспалительной терапии при условии адекватного и своевременного системного лечения аналогами нуклеозидов. Сочетание эффектов местного применения нестероидных противовоспалительных препаратов и системного этиологического лечения позволит сократить риск развития тяжелых последствий реактивации ВВЗ и избежать рецидивов интраокулярного воспаления впоследствии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Г. Ч., Е.К.

Сбор и обработка материала: Г. Ч., Е.К.

Статистическая обработка: Т.С.

Написание текста: Г. Ч.

Редактирование: Т.С.

Конфликт интересов отсутствует.