В последние годы суперселективная внутриартериальная химиотерапия (СВАХТ) успешно замещает системную химиотерапию и облучение в первичном менеджменте ретинобластомы у детей, начиная с возраста 3 мес и старше. Доказано, что СВАХТ дает лучшие результаты, чем другие методы лечения ретинобластомы далеко зашедшей стадии [1]. Самый низкий процент (50%) успеха отмечается в глазах с резистентной ретинобластомой, когда заболевание прогрессировало, несмотря на облучение и системную химиотерапию. Поскольку СВАХТ — относительно новая процедура, чрезвычайно значимым становится сравнительный анализ ее результатов, полученных в медицинских центрах разных стран мира. В настоящее время СВАХТ выполняется в более чем 30 странах [1—6], включая США, Иран, Сирию, Южную Африку, Аргентину, Англию, Италию, Японию. В России СВАХТ применяется с 2010 г. в МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца. Прогноз изменения остроты зрения после полихимиотерапии и локальной химиотерапии неоднозначен. В связи с этим в настоящее время особенно актуальны изучение характера изменения ретинальной функции у детей с ретинобластомой и поиск объективных маркеров поражения сетчатки и зрительного нерва при росте опухоли и ее регрессии в результате лечения. Электроретинография позволяет объективно оценивать функциональную состоятельность сетчатки после химиотерапии, а также возможную ретинальную токсичность инфузии.
Важность объективных исследований зрительных функций при ретинобластоме. Известно, что химиотерапевтические препараты могут оказывать негативное влияние на структуру и функцию сетчатки [7, 8]. Существует множество публикаций по системной химиотерапии в лечении ретинобластомы, но лишь в некоторых работах описаны ее побочные действия [9, 10]. При этом часто не упоминается, какой эффект лечение оказывает на зрительные функции, поскольку спасение жизни, регрессия опухоли и сохранение глаза при ретинобластоме, несомненно, имеют первостепенное значение. Однако для прогноза исхода терапии важно оценивать также шанс сохранения зрения. Авторы некоторых работ еще до появления СВАХТ отмечали, что терапия ретинобластомы должна также иметь целью попытку сохранить и улучшить зрительные функции [11—13].
При системной химиотерапии прогноз изменения остроты зрения остается противоречивым. Доказаны неблагоприятные для зрения последствия вовлечения макулярной области в опухолевый рост [14, 15]. Но до настоящего времени остаются неясными масштабы последствий системной химиотерапии в отношении потери зрения, а опубликованные результаты функциональных исследований неоднозначны. Одни авторы пишут, что макулодистрофия осложняется после химиотерапии [15], другие отмечают, что в большинстве случаев можно получить удовлетворительные результаты по остроте зрения [16—19].
Химиотерапевтические средства оказывают неодинаковый токсический эффект на сетчатку. Некоторые препараты могут быть более губительными для нее и, следовательно, оказывать большее влияние на вызванные электрические потенциалы зрительной системы. Например, при высоких локальных уровнях, карбоплатин способен повреждать фоторецепторы и нейроны внутренних слоев сетчатки, о чем свидетельствовало угнетение b-волны ЭРГ [7]. Ранее было показано, что винкристин прерывает синаптическую передачу между фоторецепторами и нейронами второго порядка, что приводит к симптомам, похожим на ночную слепоту [8].
Опыт американских исследователей [1—4, 20] показывает, что при применении СВАХТ, как правило, ни кратковременной, ни долговременной системной токсичности не наблюдается. Нейтропения отмечалась ими после лечения в 11,4% случаев, но ни в одном из них не требовалась гемотрансфузия. В нескольких центрах сообщали об отдельных осложнениях после этой процедуры. Например, в 2 случаях (из 38 катетеризаций на 17 глазах) была отмечена обструкция сосудов [5]. Другие осложнения наблюдали только в ранних исследованиях, когда эта техника была еще новой в клинической практике. В последние годы в публикациях не сообщается ни об одном случае трансфузии, воспаления и нейтропении [21]. Однако, несмотря на то что регрессия опухоли и сохранение глаза — уже достаточно большой успех в терапии ретинобластомы, объективные электрофизиологические исследования демонстрируют, что в некоторых случаях происходит улучшение зрительных функций, и это может явиться основанием для пересмотра спектра показаний к назначению СВАХТ.
Электроретинография в оценке функции сетчатки при лечении детей с ретинобластомой. Функциональную состоятельность сетчатки после СВАХТ и возможную ретинальную токсичность инфузии оценивают с помощью электроретинографических исследований, выполняемых по Стандартам международного общества клинической электрофизиологии зрения (ISCEV) [22]. Поскольку отведение потенциалов у маленьких детей со значительной потерей зрения сопряжено с большими трудностями, исследователи, как правило, регистрируют один—два вида стандартных электроретинограмм (ЭРГ) [1—3, 23—25 и др.]. Обычно анализировали или только колбочковый ответ, или скотопическую максимальную ЭРГ после сокращенного периода темновой адаптации (5 мин вместо 20) и/или стандартную фотопическую ритмическую ЭРГ (РЭРГ) на 30 Гц.
По результатам этих исследований, амплитуда ЭРГ оставалась неизмененной после СВАХТ или возрастала в 75—77% случаев [1—3]. По международной классификации ретинобластомы [26], случаи с тотальной отслойкой сетчатки (класс E) признаются самыми неблагоприятными в плане прогноза и раньше подлежали энуклеации. Однако в настоящее время спасают почти 90% таких глаз [1, 4] и почти в 10% глаз с обнаруженной до лечения угасающей ЭРГ после процедуры появлялись некоторые зрительные функции. В настоящее время используют такие препараты для химиотерапии, как мелфалан, топотекан и карбоплатин (melphalan, topotecan, carboplatin), и группа D. Abramson в масштабном исследовании проанализировала около 2000 ЭРГ-ответов для оценки токсичности этих средств. С помощью ЭРГ подбираются наиболее эффективные дозы препаратов и оптимальные их комбинации.
Наиболее часто в исследованиях до и после сеансов СВАХТ проводили регистрацию РЭРГ на мелькания частотой 30 Гц [25, 27, 28]. Около 70% глаз показали отсутствие изменений ЭРГ после лечения, в 20% случаев было отмечено улучшение и в 10% — ухудшение ответов [2, 3, 23—25, 28]. В глазах с отслойкой сетчатки повышение амплитуды ЭРГ обнаружено в 30% случаев. В работе Швейцарских исследователей [29] улучшение зрительных функций было отмечено почти у половины пациентов.
S. Brodie и соавт. [25] до и после СВАХТ в течение 3 лет регистрировали фотопические ЭРГ на стандартные стимулы (колбочковую ЭРГ и ЭРГ на мелькания частотой 30 Гц) с помощью электрода контактной линзы ERG-jet и электродиагностической системы Espion-2 с мини-ганцфельд стимулятором. Через 5 мин темновой адаптации они записывали скотопические ЭРГ (неполной адаптации), амплитуды которых в таких условиях составляли не более 80—90% от скотопических ЭРГ по Стандартам ISCEV. Проанализирована динамика ЭРГ в течение 7 мес у 53 пациентов (58 глаз), леченных СВАХТ, хотя при последней записи в конце срока наблюдения анализировали только данные ЭРГ 15 глаз. У 8 пациентов были лечены оба глаза («тандемная терапия»). По сравнению с данными до лечения в 17 глазах амплитуда ЭРГ была снижена, в 29 глазах — не изменена, в 12 глазах отмечено ее улучшение. Таким образом, было доказано, что СВАХТ при ретинобластоме может сопровождаться сохранением функции сетчатки, стабилизацией или улучшением амплитуды разных видов ЭРГ более чем в 2/3 случаев, а электроретинография может служить объективным инструментом мониторинга функции сетчатки для определения ретинальной токсичности СВАХТ ретинобластомы у детей раннего возраста.
Анализируя 4-летний опыт применения СВАХТ ретинобластомы (255 сеансов), Y. Gobin и соавт. [1] в 4 случаях после лечения отметили аваскулярную ретинопатию с полной потерей зрения, которая ассоциировалась со значительным снижением ЭРГ. Все 4 глаза принадлежали к RE группе V, для которой стандартным лечением является энуклеация, и получили несколько сеансов СВАХТ при повышенной дозе. Дозу агентов авторы рассчитывали в зависимости от возраста, с учетом приблизительного размера глаза и ангиоанатомии, что, как они полагают, минимизирует ретинальную токсичность при условии обязательного объективного ЭРГ-контроля для документации отсутствия токсического эффекта при каждой выбранной дозе и для подбора следующей дозы.
В единичных исследованиях ретинальную функцию при ретинобластоме оценивали с помощью регистрации мультифокальной ЭРГ (мф-ЭРГ). В частности, методом мультифокальной электроретинографии исследовали влияние на зрительные функции системной химиотерапии [27, 28, 30]. Некоторые глаза были затем энуклеированы из-за отслойки сетчатки, плохого зрения и диссеминации опухолевых клонов в стекловидное тело. Случаи с отсутствием мф-ЭРГ авторы объясняли атрофией сетчатки, вызванной ее длительной отслойкой, и замещением ретинальной ткани опухолью. Остаточный ответ у части больных, по данным гистопатологических исследований, коррелировал с частичной сохранностью фоторецепторов и нейронов внутреннего ядерного слоя.
S. Brodie и соавт. [28] в своей работе использовали мф-ЭРГ при полихимиотерапии и сделали заключение о возможности ее применения для мониторинга и корректировки лечения. Более того, назначение химиотерапии, по мнению этих авторов, должно зависеть от сохраненной функции сетчатки по данным ЭРГ или мф-ЭРГ. Однако следует отметить, что прогностическая ценность ЭРГ требует тщательных дальнейших исследований, поскольку отсутствие четко регистрируемой ЭРГ не обязательно свидетельствует о плохом прогнозе результатов.
В других работах сообщается о результатах стандартной ганцфельд-электроретинографии у больных с ретинобластомой, получивших первичное лечение системной химиотерапией [20, 27]. РЭРГ на 30 Гц улучшилась во время лечения на всех глазах, значительно — в 6 из 8 глаз. Таким образом, эффективная системная химиотерапия ретинобластомы у детей, которые слишком малы для внутриартериальной химиотерапии, имеет сравнимое с последней воздействие на ретинальную функцию. Амплитуда РЭРГ возрастала даже в глазах, где она слабо дифференцировалась до лечения, и этот эффект не зависел от прилегания сетчатки.
A. Weiss и соавт. оценивали корреляцию между мф-ЭРГ у детей с Reese-Ellsworth стадией V ретинобластомы, записанной до химиотерапии, и данными гистопатологических исследований при последующей энуклеации 6 из 8 глаз [30]. Гистологическое исследование центральной сетчатки выявило атрофию всех ретинальных слоев в 4 глазах и умеренную атрофию — в 2 глазах. Амплитуда мф-ЭРГ была исчезающей, умеренно или слабо редуцированной при выявлении соответственно грубой, умеренной или минимальной атрофии наружных слоев сетчатки. При далеко зашедшей ретинобластоме амплитуда мф-ЭРГ коррелировала с тяжестью поражения структуры сетчатки, выявленной в гистологическом исследовании.
Появление регистрируемой мф-ЭРГ после сеанса СВАХТ в глазу с отслойкой сетчатки до лечения свидетельствовало о высокой потенциальной возможности сохранить имеющееся зрение. Наличие регистрируемой мф-ЭРГ в глазу с ретинобластомой и отслойкой сетчатки перед лечением указывало на возможность прилегания сетчатки после терапии и сохранение ограниченного зрения, в то время как резко сниженная мф-ЭРГ ассоциировалась с серьезным поражением сетчатки, которое может воспрепятствовать восстановлению зрительных функций. В нашей работе [31], впервые использующей анализ мф-ЭРГ до и после СВАХТ, улучшение функции центральной сетчатки в результате лечения сопровождалось возрастанием плотности Р1 мф-ЭРГ, которое было более выраженным при далеко зашедшей форме ретинобластомы по сравнению с резистентной.
В заключение следует подчеркнуть, что в настоящее время остаются актуальными и высоко востребованными дальнейшие исследования специфики изменений ретинальной функции у детей с ретинобластомой, поиск функциональных критериев диагностики и прогноза вовлечения сетчатки и зрительного нерва в патологический процесс и объективных критериев выбора и эффективности терапевтических стратегий при данном заболевании.