В последние годы отмечается устойчивая тенденция к смене микробного пейзажа возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний с возрастанием роли грамотрицательных и условно-патогенных микроорганизмов [1, 2]. Выяснилась их важная роль в общей патологии человека и хронизации инфекционного процесса.

Другой важной проблемой современной медицины является массовое распространение лекарственной устойчивости возбудителей гнойно-воспалительных и нозокомиальных инфекций, в том числе условно-патогенных микроорганизмов [3—5]. Современное состояние фармацевтического рынка в связи с большим количеством дженериков часто дезориентирует врача в плане выбора оптимального антибиотика, а высокая стоимость наиболее эффективных из них сужает спектр используемых антибактериальных средств. Часто происходит возврат к уже апробированным, ставшим «традиционными» препаратам, применение которых уже не дает желаемых результатов [6]. Бессистемное использование антибиотиков ведет к быстрой селекции и распространению в рамках стационара устойчивых штаммов микроорганизмов [7]. Формирование стойкой полирезистентности штаммов возбудителей возвращает мир к ситуации, которая существовала до эры антибиотиков, когда не было средств для лечения тяжелых бактериальных инфекций [6].

Понятие «полирезистентные штаммы» неразрывно связано с понятием «внутрибольничные инфекции» (ВБИ), так как большинство последних вызвано бактериями с множественной лекарственной устойчивостью [8—10].

Практическое значение для клинициста имеют следующие виды резистентных штаммов, распространенных в стационарах нашей страны:

— стафилококки, резистентные к метициллину (оксациллину). Метициллинрезистентные стафилококки проявляют устойчивость ко всем β-лактамовым антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам), включая ингибиторзащищенные, а также ассоциированную устойчивость ко многим другим группам препаратов, включая аминогликозиды, макролиды, линкозамиды, фторхинолоны;

— энтерококки, устойчивые к ванкомицину (VRE). С высокой частотой встречаются в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) США, данные по нашей стране отсутствуют, однако сообщения о выделении VRE имеются. VRE сохраняют чувствительность к линезолиду, в некоторых случаях — к ампициллину [6, 7, 11, 12];

— микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (прежде всего Klebsiella spp. и E. coli), продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра и устойчивые к цефалоспоринам I, II, III поколений;

— P. aeruginosa, устойчивая ко многим антибиотикам, вплоть до панрезистентных штаммов. Предсказать фенотип устойчивости P. aeruginosa в каждом конкретном случае сложно, поэтому особое значение имеют локальные данные по антибиотикорезистентности [7, 11].

Согласно нашим данным, в этиологической структуре дакриоцистита новорожденных стафилококки составляют 51,6%, бактерии семейства Enterobacteriacea — 7,3%, E. faecalis — 5,5%, P. aeruginosae — 2,9% [13, 14].

Наиболее часто офтальмолог встречается с полирезистентными штаммами при работе с новорожденными детьми. Практически все авторы единодушно относят конъюнктивит новорожденных к одному из наиболее частых проявлений внутрибольничного инфицирования в акушерских стационарах [15—20]. Гнойно-септические инфекции новорожденных занимают третье ранговое место в структуре ВБИ и составляют 10% (на первом месте послеоперационные инфекции (47,8%), на втором — постинъекционные инфекции (42,0%)).

При этом в этиологической структуре инфекций новорожденных в целом большинство исследователей ведущую роль отдают грамположительным микроорганизмам — от 40 до 57% с преобладанием S. aureus и S. epidermidis. При анализе ведущих возбудителей гнойно-септических заболеваний новорожденных за последние 25 лет авторы отмечают, что на смену S. aureus, полирезистентному к антибиотикам и дезинфектантам, пришли S. epidermidis и Staphylococcus spp. с гемолитическими свойствами. Преобладание именно условно-патогенных микроорганизмов в этиологии воспалительных заболеваний новорожденных отмечают многие исследователи [2, 18, 21, 22]. Данные об энтеробактериях неоднозначны, доля их в этиологии конъюнктивита новорожденных составляет от 7,9 до 40%, неферментирующих грамотрицательных бактерий — 4,4%, грибов (в основном семейства Candida) — от 4,4 до 9,9%, P. aeruginosa — 4,9% [16—18, 23]. В этиологии гнойных конъюнктивитов новорожденных в последние годы на первый план вышли S. epidermidis и грамотрицательные бактерии [18].

В 93% случаев гнойно-септические заболевания у новорожденных выявлялись на дому, уже после выписки из родильного дома [18].

Также в офтальмологии полирезистентные штаммы бактерий являются возбудителями послеоперационных воспалительных осложнениях, наиболее распространенным из которых является эндофтальмит после внутриглазных операций [24—27]. В литературе описаны эндофтальмиты после хирургии катаракты, глаукомы, сквозной кератопластики и витрэктомии [28—34]. Следует отметить, что частота развития послеоперационных эндофтальмитов отражена только в зарубежной литературе. Смена интракапсулярной экстракции катаракты на экстракапсулярную, улучшение методов асептики и антисептики снизили частоту данных осложнений с 10 (в начале 20 века) до 0,12% в Европе [35] до 0,72% в США [36]. При внедрении факоэмульсификации катаракты через роговичный разрез частота послеоперационных эндофтальмитов несколько возросла и составляет в настоящее время от 0, 015 до 0,3—0,5% [28].

Ранние послеоперационные эндофтальмиты после хирургического лечения глаукомы встречаются примерно в 0,1% случаев. Большинство эндофтальмитов после хирургического вмешательства по поводу глаукомы развиваются спустя месяцы и даже годы после операций и встречаются в 0,2—0,7% случаев [32].

Частота развития эндофтальмитов после операций сквозной кератопластики, по данным литературы, составляет от 0,8 до 0,2% [30, 33].

После проведения витрэктомии через плоскую часть стекловидного тела эндофтальмиты развиваются в 0,05—0,14% случаев [35].

Наиболее изучены и подробно описаны в литературе эндофтальмиты после хирургического лечения катаракты. При этом выделяют ранний и поздний (хронический) эндофтальмиты. Ранний развивается к 4—7-м суткам после операции и, как правило, возникает при проникновении в полость глаза высоковирулентной флоры [37]. Возбудителями данного осложнения являются следующие бактерии: стафилококки (S. aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus), грамположительные микобактерии (Micrococcus, Cellulomonas, Corynebacterium, Propionibacterium acnes), стрептококки (S. viridans); грамотрицательные бактерии (P. aeruginosae, E. faecalis, S. maltophilia), грибы (Acremonium species, Fusarium species) [38—40].

Хронический (поздний) эндофтальмит возникает при попадании в капсульный мешок слабовирулентного возбудителя во время имплантации интраокулярной линзы (ИОЛ). Заболевание начинается в срок от 1 мес до нескольких лет после операции. Возбудители данного осложнения: Propionibacterium acnes (41,2%), смешанная флора (17,6%), грибы (17,6%), S. epidermidis (17,6%), Alcaligenes xylosoxidans (5,9%) [24].

В международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) в число ВБИ, подлежащих учету и регистрации в хирургических стационарах, кроме гнойно-септических инфекций, присутствовавших в старой классификации, включены инфекции и воспалительные реакции, связанные с имплантатами. В офтальмологии к имплантатам относится ИОЛ, при имплантации которой риск развития послеоперационного эндофтальмита несколько выше.

Согласно МКБ-10, выделяют следующие случаи инфекции в области хирургического вмешательства:

1. Поверхностная инфекция разреза.

2. Глубокая инфекция в области хирургического вмешательства.

3. Инфекция в области хирургического вмешательства органа/полости.

Последняя инфекция возникает не позднее 30 дней после операции при отсутствии имплантата (в офтальмологии ИОЛ) или не позднее одного года при наличии имплантата в месте операции. При этом, согласно МКБ-10, у пациента имеется хотя бы один из перечисленных признаков:

— выделение микроорганизмов из жидкости или ткани, полученной асептически из органа/полости;

— при непосредственном осмотре, во время повторной операции, при гистологическом или рентгенологическом исследовании обнаружен абсцесс или иные признаки инфекции, вовлекающей орган/полость [41].

Биохимические механизмы развития лекарственной устойчивости возбудителей универсальны. Всего существует 5 биохимических механизмов устойчивости бактерий к антибиотикам:

1. Модификация мишени действия.

2. Инактивация антибиотика.

3. Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс).

4. Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки.

5. Формирование метаболического «шунта» [42].

Остановимся на рассмотрении механизмов развития устойчивости бактерий к антибиотикам, применяющимся в офтальмологии.

Основным механизмом устойчивости к аминогликозидам является их ферментативная инактивация путем модификации. Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка. Гены ферментов локализуются, как правило, на плазмидах, что приводит к быстрому внутри- и межвидовому распространению устойчивости. Для России характерна высокая частота распространения устойчивости среди грамотрицательных бактерий к гентамицину и тобрамицину, что, вероятно, связано с необоснованно широким применением гентамицина. Частота устойчивости к нетилмицину, как правило, несколько ниже. Устойчивость к амикацину встречается достаточно редко [42, 43].

Также при взаимодействии бактерий с аминогликозидами может формироваться снижение проницаемости внешних структур. Природная устойчивость к аминогликозидам анаэробов объясняется тем, что транспорт этих антибиотиков через цитоплазматическую мембрану связан с системами переноса электронов, которые у анаэробов отсутствуют. По этой же причине факультативные анаэробы в условиях анаэробиоза становятся значительно более устойчивыми к аминогликозидам, чем в аэробных условиях.

Практически важным фактом является природная устойчивость к аминогликозидам стрептококков и энтерококков, связанная с преимущественно анаэробным метаболизмом этих бактерий и, следовательно, невозможностью транспорта антибиотиков к чувствительным мишеням. При совместном воздействии на микробную клетку аминогликозидов и β-лактамов последние нарушают структуру цитоплазматической мембраны бактерий и облегчают транспорт аминогликозидов. В результате этого между β-лактамами и аминогликозидами проявляется выраженный синергизм.

Ведущим механизмом устойчивости к хинолонам/фторхинолонам является модификация мишени действия. При этом развитие лекарственной устойчивости к фторхинолонам происходит значительно медленнее, чем к другим антибактериальным препаратам, так как для резистентности бактериальных клеток требуется модификация двух мишеней, которые представлены бактериальными ферментами: ДНК-гиразой и топоизомеразой IV, опосредующими конформационные изменения в молекуле бактериальной ДНК, необходимые для ее нормальной репликации. Поскольку топоизомеразы выполняют несколько различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолонов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство. Хинолонов, которые бы проявляли абсолютно одинаковое сродство к обеим топоизомеразам, не существует.

У грамотрицательных бактерий наибольшее сродство хинолоны проявляют к ДНК-гиразе, благодаря чему именно этот фермент является первичной мишенью их действия. У грамположительных бактерий для большинства хинолонов первичной мишенью действия является топоизомераза IV, но для спарфлоксацина и гатифлоксацина — ДНК-гираза. Моксифлоксацин и гемифлоксацин, вероятно, обладают приблизительно одинаковым сродством к обоим ферментам.

Основным механизмом устойчивости к хинолонам является изменение структуры топоизомераз в результате мутаций в соответствующих генах и аминокислотных замен в молекулах ферментов. Аминокислотные замены в свою очередь приводят к снижению сродства хинолонов к ферментам и повышению минимальной подавляющей концентрации препаратов. Считается, что фторхинолоны, обладающие приблизительно одинаковым сродством к обеим топоизомеразам (моксифлоксацин), в наименьшей степени способствуют селекции устойчивости. Это связано с тем, что для формирования устойчивого штамма мутации должны произойти одновременно в генах обоих ферментов, вероятность же двойных мутаций существенно ниже, чем одиночных [42].

Развитие лекарственной устойчивости к тетрациклину формируется по механизму активного выведения. Детерминанты резистентности обычно локализованы на плазмидах, что обеспечивает их быстрое внутри- и межвидовое распространение [42, 43].

Ферментативная инактивация (ацетилирование) является основным механизмом устойчивости к хлорамфениколу. Гены ферментов — хлорамфениколацетилтрансфераз, как правило, локализуются на плазмидах и входят в состав транспозонов в ассоциации с генами устойчивости к другим антимикробным препаратам [42].

Для профилактики формирования множественной лекарственной устойчивости возбудителей в офтальмологии необходимо:

— иметь четко разработанную тактику применения антибиотиков, проводить непрерывные образовательные мероприятия [27];

— антибактериальную терапию следует начинать неотложно при регистрации инфекции, до получения результатов бактериологического исследования, с учетом вероятного спектра возбудителей, тенденций их антибиотикорезистентности, риска селекции полирезистентных штаммов. Дозу антибактериальных препаратов выбирать ближе к максимальной [7, 44];

— проводить локальный мониторинг антибиотикорезистентности;

— для профилактики селекции полирезистентных штаммов при лечении инфекционных заболеваний необходимо проводить бактериологические исследования с переходом в дальнейшем на этиотропную антибактериальную терапию [7];

— изменить соотношение добольничной и больничной помощи в сторону добольничной, переходить от широкомасштабной госпитализации к прогрессивным ресурсосберегающим формам и методам работы, расширять сети дневных стационаров при офтальмологических отделениях, сокращать время пребывания пациента в стационаре [41, 45].

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Г.З., А.Н.

Сбор и обработка материала: Г.З., А.Ю.

Статистическая обработка: Г.З.

Написание текста: Г.З.

Редактирование: А.Н., А.Ю.

Конфликт интересов отсутствует.