Наследственные оптические нейропатии (ОН) — группа генетически гетерогенных заболеваний, приводящих к поражению ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, составляющих зрительный нерв. Наследственные ОН встречаются с частотой 1 на 10 000 населения и являются важной причиной двустороннего поражения зрительного нерва и снижения зрительных функций [47, 63, 78].

Наследственные заболевания зрительного нерва классифицируют в зависимости от типа их наследования, выделяя четыре основные группы: аутосомно-доминантные (АДОН), митохондриальные, аутосомно-рецессивные и X-сцепленные ОН [78]. Возможность генетического анализа и выявления мутаций митохондриальной и ядерной ДНК в настоящее время позволяет систематизировать заболевания, используя более детализированную молекулярно-генетическую классификацию наследственных ОН.

Все наследственные ОН характеризуются несколькими общими клиническими симптомами: двусторонним симметричным снижением остроты зрения с образованием центральной или центроцекальной скотомы, дисхроматопсией, атрофией зрительного нерва (АЗН) с преимущественным истончением волокон папилломакулярного пучка. Тем не менее они различаются по характеру потери зрения, степени АЗН, течению заболевания и обратимости зрительных функций [51]. Эта патология зрительного нерва может протекать как изолированная форма ОН или быть частью сложного синдромного заболевания.

Среди всех наследственных ОН наиболее часто встречаются АДОН, возникающая в результате мутаций в ядерной ДНК (яДНК), и наследственная ОН Лебера (НОНЛ), связанная с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК).

Аутосомно-доминантная оптическая нейропатия. АДОН — наследственное заболевание зрительного нерва, которое передается от одного из родителей и встречается у мужчин и женщин с одинаковой частотой 1:12 000—1:50 000 населения [42, 72]. В литературе употребляют различные синонимы этой патологии: аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва, ювенильная атрофия зрительного нерва, болезнь Кьера, атрофия зрительного нерва, тип 1.

Впервые клинически заболевание было описано F. Batten [12] в 1896 г. в одной британской семье. В 1959 г. датский офтальмолог P. Kjer [38] представил клинические характеристики и особенности АДОН на примере 19 семей из Дании. Но только в 2000 г. идентифицированы мутации гена OPA1 яДНК, ответственные за АДОН [22, 70].

В настоящее время известно более 200 мутаций гена OPA1 (3q28-q29), кодирующего белок внутренней мембраны митохондрий [73]. Однако, по данным литературы, эти изменения удается обнаружить у 32—89% пациентов с АДОН. Такой разброс связан отчасти с различными клиническими критериями, используемыми для отбора пациентов [70, 72, 79]. С другой стороны, значительная доля отрицательных результатов при исследовании точечных мутаций гена OPA1 подтверждает, что АДОН — генетически гетерогенное заболевание. В настоящее время идентифицированы мутации гена OPA3 (19q13.2-13.2), ответственные за развитие АДОН в сочетании с врожденной катарактой. Однако доля выявленных мутаций в этом гене среди больных невелика и составляет около 3% [23]. Другие локусы для этого заболевания — это OPA4 (8q12.2-q12.3) [36] и OPA5 [9], но гены в них еще неизвестны. Описаны также альтернативные типы генетических дефектов, например, крупные структурные перестройки — делеции нескольких экзонов и даже всей кодирующей области гена OPA1, встречающиеся в 10% случаев [5], которые не могут быть зарегистрированы в гетерозиготном состоянии с помощью секвенирования.

Для АДОН характерно двустороннее и симметричное постепенное безболезненное снижение остроты зрения, начало которого в большинстве случаев выявляют в первые два десятилетия жизни, в среднем в 6—10 лет. По сравнению с НОНЛ Лебера при АДОН отмечают умеренное снижение показателей визометрии, около 25% пациентов сохраняют высокие зрительные функции [27, 39].

В таких случаях заболевание часто является незаметным для пациента, бессимптомным и идентифицируется как наличие двусторонней ОН только в случае тщательного обследования у офтальмолога. АДОН свойственна широкая внутри- и межсемейная вариабельность тяжести заболевания с разбросом показателей остроты зрения от 1,0 до движения руки у лица. У части пациентов умеренная потеря остроты зрения стабилизируется в юности, однако у 50—75% пациентов отмечено медленное прогрессирование заболевания в течение всей жизни с развитием в половине случаев практической слепоты (острота зрения 0,1 и ниже) [24, 80].

Мутации, выявленные в гене OPA1 у пациентов с различной клинической картиной, позволили расширить спектр вариантов начала и течения заболевания, включая тяжелые формы врожденной ОН [11], ОН с острым началом заболевания, подобным НОНЛ [6], ОН с поздним началом [57] и ОН с самопроизвольным восстановлением остроты зрения [21].

У большинства пациентов с АДОН выявляют нарушение цветового зрения в виде генерализованной дисхроматопсии и только в 10% случаев отмечают тританопию — частичную цветовую слепоту, характеризующуюся отсутствием цветовых ощущений в сине-фиолетовой области спектра, которую ранее считали патогномоничной особенностью этой ОН [13].

В связи с преимущественным поражением папилломакулярного пучка зрительного нерва типичным признаком АДОН является изменение поля зрения в виде центроцекальных, центральных, реже парацентральных скотом с сохранением периферических границ поля зрения [52]. Как и при НОНЛ, в отличие от ОН другой этиологии, при АДОН сохраняются живые реакции зрачка на свет вследствие относительной сохранности ретинотектальных волокон [17].

При осмотре глазного дна выявляют диффузную бледность или деколорацию височной половины диска зрительного нерва (ДЗН), офтальмоскопически плохо дифференцируемую в субклинических случаях заболевания. По данным А. Cohn и соавт. [20], у ¹/₃ пациентов с АДОН ДЗН не имеет видимых изменений. В некоторых случаях наблюдается глубокая расширенная экскавация, более 0,5 по отношению к диаметру ДЗН, перипапиллярная атрофия, что приводит к необходимости дифференциальной диагностики с нормотензивной глаукомой [79].

До 20% пациентов с АДОН, связанной с мутациями гена OPA1, могут иметь синдромальную форму заболевания, так называемую АДОН⁺, что характеризует патологию гена OPA1 как мультисистемную болезнь.

Самым частым внеглазным проявлением АДОН⁺ является нейросенсорная глухота, которая обычно манифестирует на втором и третьем десятилетии жизни. Другие неврологические нарушения — атаксия, миопатия, периферическая нейропатия и хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия — могут возникать у пациентов после 30 лет по мере прогрессирования заболевания. Некоторые пациенты с АДОН⁺ могут иметь клинические проявления, трудно дифференцируемые с другими нейродегенеративными заболеваниями, такими как рассеянный склероз, наследственная спастическая параплегия, наследственная спиноцеребеллярная дегенерация [65, 75].

Несмотря на то что заболевание имеет наследственную природу, часто оно представлено спорадическими случаями. Так, M. Ferré и соавт. [23] выявили, что из 309 пациентов с АДОН 44% не имели родственников с АЗН. Подобные результаты обусловлены неполной пенетрантностью заболевания, в результате чего доля лиц, у которых обнаруживают проявление мутантного гена среди всех лиц, унаследовавших этот ген, значительно варьирует. Пенетрантность при АДОН варьирует от 43% (3 больных из 7 членов семьи) и 62% (8 из 13) при исследовании 2 семей [72] до 82,5% (130 из 157) и 90% (27 из 30) при обследовании 17 и 10 семей соответственно [20]. Неполная пенетрантность обусловлена, по-видимому, генетическими и экологическими факторами. Это подтверждает необходимость изучения известных мутаций при АДОН в случаях двусторонней АЗН даже без выявленного семейного анамнеза.

Наследственная оптическая нейропатия Лебера. НОНЛ — наследственное заболевание зрительного нерва, которое передается по материнской линии и встречается с частотой 1:31 000—50 000 населения [59, 66]. В литературе можно встретить несколько синонимов заболевания: оптическая атрофия Лебера, атрофия зрительного нерва Лебера, синдром Лебера.

Заболевание впервые было описано в 1871 г. немецким офтальмологом Теодором Лебером, который сообщил о клинических особенностях потери зрения на примере 15 пациентов из 4 семей [29, 35]. Дальнейшие клинические исследования выявили существенные особенности НОНЛ, включая передачу заболевания по материнской линии, преимущественное поражение мужчин. Неменделеевский митохондриальный тип наследования был полностью объяснен в 1988 г. D. Wallace и соавт., идентифицировавшими первую точковую мутацию мтДНК — G11778A в гене ND4. Вскоре были обнаружены еще две мутации — G3460A в гене ND1 и Т14484С в гене ND6 [18, 31, 44, 46]. Эти точковые мутации мтДНК являются первичными, не сочетаются друг с другом, не встречаются у здоровых людей и обусловливают развитие НОНЛ в 90—95% всех случаев. Самая распространенная мутация в Северной Европе, Австралии, на Дальнем Востоке — m.11778G>А [45, 48] во Франции, Канаде — m.14484T>C (87% случаев).

В России наиболее часто встречается мутация m.11778G>А [1, 4], которая, по данным Н.Б. Повалко [2], составляет 77,3% случаев, на втором месте находится мутация m.3460 G>A — 15,9%, наиболее редкой является мутация m.14484T>C — 6,8% .

В настоящее время известно еще около 10 первичных, но более редких мутаций (m.3635 G>A, m.3733 G>A, m.4171 C>A, m.10663 T>C, m.14459 G>A, m.14482 C>A, m.14482C>G, m.14495 A>G, m.14568 C>T), а также большое число условно-патогенных мутаций мтДНК, патогенность которых в настоящее время не доказана окончательно в силу единичных случаев наблюдения [28, 61].

Заболевание передается по материнской линии и развивается преимущественно у лиц мужского пола. В связи с неполной пенетрантностью НОНЛ развивается у 50—60% мужчин и 8—32% женщин в течение их жизни [54].

Описываемые в литературе случаи НОНЛ представляют собой как обширные родословные с большим числом больных и подтвержденной передачей заболевания по материнской линии, так и единичные, спорадические случаи АЗН без указания на положительный семейный анамнез. Данные об относительной частоте спорадических случаев противоречивы. Согласно N. Newman [54], 57,1% семей с мутацией m.11778G>А имели неотягощенный наследственный анамнез. В других исследованиях процент спорадических случаев достигает 90 [48, 68]. Тем не менее D. Маскеу и С. Chan представили результаты [45], согласно которым частота спорадических случаев двусторонней АЗН, вызванных первичными мутациями, составляет 8—10% от общего числа больных. Вместе с тем в литературе встречаются сообщения о мутациях de novo, в частности m.3460G>A и m.14484T>C, но эти описания редки [14, 47]. Чаще всего случаи НОНЛ рассматривают как спорадические, вероятно, из-за трудностей получения информации о родственниках пациентов и их заболеваниях.

Неполная пенетрантность НОНЛ свидетельствует о том, что наличие первичных мутаций является необходимым, но недостаточным условием развития заболевания, вторичные факторы явно модулируют риск развития потери зрения. Среди факторов, оказывающих влияние на пенетрантность и развитие болезни, многие авторы называют вероятные изменения в митохондриальном и ядерном геномах, гормональные, экологические факторы. Так, мультицентровое исследование показало, что курение существенно повышает риск развития НОНЛ, что, возможно, связано с ингибированием комплексов дыхательной цепи митохондрий цианидами, окисью углерода и другими токсичными веществами и уменьшением артериальной концентрации кислорода. Была также отмечена тенденция к увеличению риска развития заболевания у людей, злоупотребляющих алкоголем [37]. Имеются сообщения о ряде других триггерных факторов, таких как черепно-мозговая травма, острое соматическое заболевание, психологический стресс, токсическое воздействие химических агентов или антиретровирусных, противотуберкулезных препаратов [37, 62]. В большинство этих сообщений приводятся лишь клинические описания, не позволяющие сделать окончательное заключение о причинно-следственных отношениях.

Клиническая картина НОНЛ характеризуется острым или подострым безболезненным снижением зрения на одном глазу с последующим (через 2—4 мес) вовлечением в процесс другого глаза. Одновременное двустороннее снижение зрения встречается в 25% случаев, однако некоторые пациенты затрудняются четко ответить на вопрос о бинокулярном или одностороннем характере начала снижения зрения. Некоторые авторы сообщают об одностороннем поражении зрительного нерва при НОНЛ, однако такие наблюдения очень редки [69].

Заболевание развивается, как правило, в возрасте 18—30 лет. Однако возрастной диапазон может варьировать от 3 до 80 лет, показатели дебюта составляют в среднем 25—26 лет у мужчин и 27—29 лет у женщин [19]. Острота зрения при НОНЛ ухудшается в течение 4—6 нед до 0,1 и ниже с формированием центральной или центроцекальной скотомы, ухудшением цветового зрения. Сохранность зрачковых реакций на свет при низких зрительных функциях является важным клиническим критерием для дифференциальной диагностики с поражениями зрительного нерва другой этиологии [33].

Офтальмоскопическая картина в острой стадии в большинстве случаев достаточно специфична, характеризуется гиперемией, умеренным отеком ДЗН и перипапиллярного слоя нервных волокон, извитостью ретинальных сосудов, перипапиллярными телеангиэктазиями, отсутствием ликеджа при флюоресцентной ангиографии [24]. Однако многие авторы отмечают, что приблизительно в 20% случаев НОНЛ ДЗН имеет нормальную офтальмоскопическую картину [26, 56]. В хронической стадии заболевания формируется частичная АЗН с бледностью височной половины ДЗН в результате преимущественной потери папилломакулярного пучка. В дальнейшем в связи с продолжающейся потерей аксонов ганглиозных клеток сетчатки может формироваться диффузная бледность ДЗН с развитием патологической экскавации.

Зрительный прогноз при НОНЛ неблагоприятен, итоговая острота зрения варьирует от 0,1 до 0,01. В наиболее тяжелых случаях зрение снижается до движения руки у лица, правильной светопроекции, причем такие зрительные функции чаще наблюдаются при мутации m.11778G>A как наиболее неблагоприятной. Острота зрения у некоторых больных с НОНЛ может частично восстанавливаться, что определяется главным образом типом мутации. Самая высокая вероятность восстановления зрения отмечается у пациентов с мутацией m.14484T>C, самая небольшая — с m.11778G>A; мутация m.3460G>A имеет промежуточный прогноз восстановления зрения [78].

Помимо зрительных нарушений, которые являются основными проявлениями НОНЛ, заболевание в некоторых случаях может протекать как НОНЛ⁺ и сопровождаться аритмией сердца и неврологическими отклонениями, такими как периферическая нейропатия, миопатия, дистония и миоклония, которые, как отмечают многие авторы, более распространены среди носителей мутаций НОНЛ по сравнению с контрольной группой [16, 41, 49, 55, 74]. В редких случаях отмечают более тяжелые внеглазные проявления НОНЛ⁺, при которых ОН сочетается с психиатрическими расстройствами, ювенильной энцефалопатией. Кроме того, идентифицированы мутации m.3376G>A и m.3697G>A, которые приводят к случаям НОНЛ⁺, имеющим перекрестные клинические проявления с MELAS-синдромом, характеризующимся митохондриальной энцефаломиопатией, лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами [15, 67].

В 1992 г. A. Harding и соавт. выявили ассоциацию между первичными митохондриальными мутациями, связанными с НОНЛ, и демиелинизирующими заболеваниями у женщин. После снижения зрения у этих пациентов развивались клинические и МРТ признаки, типичные для рассеянного склероза, с перивентрикулярными изменениями белого вещества головного мозга и олигоклональными скоплениями в спинномозговой жидкости [34, 74]. В дальнейшем появились новые доказательства связи митохондриальных заболеваний и демиелинизирующих расстройств. В настоящее время показано, что демиелинизирующие изменения у носителей мутаций, характерных для НОНЛ, встречаются у 1 из 20 человек [58], что в 50 раз выше, чем распространенность рассеянного склероза у населения [40].

Аутосомно-рецессивная оптическая нейропатия (АРОН). В литературе встречается синоним: аутосомно-рецессивная атрофия зрительного нерва.

Изолированные формы АРОН наблюдаются чрезвычайно редко, по поводу их существования неоднократно высказывались сомнения [3, 53]. Однако в литературе описано несколько случаев изолированной АРОН в кровнородственных браках с указанием родословной пробандов [77]. Так, F. Barbet и соавт. в 2003 г. описали французскую семью, в которой от брака двоюродных сибсов четверо детей из шести имели изолированную АРОН. В отличие от имеющихся сообщений о случаях АРОН с очень ранним началом и тяжелой потерей зрительных функций, в данной семье ухудшение зрения отмечалось в возрасте 2—6 лет, заболевание медленно прогрессировало, при этом острота зрения снижалась до 0,1—0,2, развивалась умеренная фотофобия и дисхроматопсия в красно-зеленом спектре. При картировании на длинном плече хромосомы 8 удалось определить локус OPA6, но ген не был идентифицирован [10].

S. Hanein и соавт. [25] в 2009 г. описали 4 семьи из Северной Африки, в которых дети от близкородственных браков имели изолированную форму АРОН, и определили связь заболевания с мутацией в гене TMEM126A на хромосоме 11. Та же мутация была выявлена у двух сибсов в алжирской семье, у которых АРОН сочеталась со слуховой нейропатией, проявляющейся медленно прогрессирующей потерей слуха [50].

Однако в большинстве случаев АРОН является частью мультисистемного заболевания с поражением нервной системы и других органов, манифестирует в младенчестве и быстро прогрессирует в дальнейшем. Описано большое число аутосомно-рецессивных синдромов, в которых АЗН является одним из клинических проявлений (синдром Бера, оптикокохлеарный синдром, инфантильная АЗН Вента, оптикоакустическая атрофия с деменцией Йенсена и т.д.) [7, 71]. Для некоторых синдромов идентифицированы гены.

Метилглютаконовая ацидурия ІІІ типа (синдром АЗН Костеффа — Costeff optic atrophy syndrome) является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся ранней двусторонней АЗН, спастичностью, экстрапирамидной дисфункцией и когнитивными нарушениями, повышенной экскрецией с мочой 3-метилглютаконовой и 3-метилглютаровой кислот [64]. Ген, отвечающий за развитие этого заболевания, ОРА3, идентифицирован в локусе 19q13.2-q13.3 [7]. При синдроме Вольфрама, для которого характерно сочетание АРОН с несахарным и сахарным диабетом, нейросенсорной глухотой, идентифицированы гены WFS1 (MIM 606201) и WFS2 в локусе 4q22-q24 (MIM 604928) [10]. АЗН выявляется при атаксии Фридрейха и врожденной спастической параплегии, тип 7, обусловленных мутациями в генах яДНК FXN и SPG7 соответственно [80].

Х-сцепленная атрофия зрительного нерва. Заболевание встречается крайне редко, в литературе описаны лишь единичные случаи Х-сцепленной АЗН, для которой характерно поражение только лиц мужского пола.

Впервые J. Lysen и C. Oliver [43] в 1947 г. описали 8 мужчин с АЗН в четырех поколениях, у некоторых из пациентов авторы отмечали наличие нистагма, катаракты, косоглазия. Следующее описание семьи с Х-сцепленной нейропатией зрительного нерва появилось в 1967 г. R. Rosenberg и А. Chutorian [60] обследовали двух братьев и их племянника с прогрессирующей АЗН, нейросенсорной тугоухостью и полинейропатией. В 1981 г. P. Jensen [30] описал похожий семейный случай, при этом наряду с нейросенсорной тугоухостью прогрессирующая АЗН сопровождалась деменцией.

В 1974—1975 гг. были опубликованы сообщения о большой семье с Х-сцепленной ОН у мужчин, у четырех из которых впоследствии при молекулярно-генетическом исследовании выявили связь заболевания зрительного нерва с геном ОРА2, локализованным в локусе Xp11.4-Xр11.2. В 2006 г. сообщили о семье из Айдахо (США), в которой 6 мужчин в трех поколениях имели Х-сцепленную форму АЗН, которую также ассоциировали с локусом OPA2 [8, 76].

Исходя из данных литературы, можно отметить некоторые особенности, характерные для Х-сцепленной АЗН: начало снижения зрения в детском возрасте, фенотипические различия заболевания внутри одной семьи, что связывают с влиянием на проявление признаков факторов внешней среды или других генетических факторов, в большинстве случаев сочетание Х-сцепленной АЗН с дополнительными неврологическими симптомами [32].

Таким образом, наследственные ОН — большая генетически гетерогенная группа заболеваний, которые имеют несколько паттернов наследования и обусловлены различными мутациями мтДНК и яДНК. Однако генетически разнородные ОН могут характеризоваться схожими клиническими проявлениями. В то же время ОН, возникающая в результате одного генетического дефекта, даже в пределах одной семьи может иметь различные фенотипические проявления. Изучение семейного анамнеза пациента помогает в оценке возможного наследственного генеза ОН, а также в формировании адекватной стратегии молекулярно-генетического анализа. Однако наследственный характер ОН по данным семейного анамнеза не представляется возможным подтвердить в случаях заболеваний с низкой пенетрантностью или у пациентов с небольшой родословной. Вместе с тем многие пациенты не знают об имеющихся в семье заболеваниях, а родственники с субклиническими проявлениями болезни не предполагают об имеющейся у них патологии зрительного нерва. Это приводит к тому, что наследственный характер заболевания в некоторых случаях может не учитываться при оценке генеза ОН, и при исключении всех возможных причин ОН этиология заболевания часто обозначается как неясная. Проведение молекулярно-генетического обследования пациента с двусторонней ОН даже в отсутствие известного семейного анамнеза во многих случаях позволяет выявлять генез заболевания зрительного нерва. Для улучшения диагностики наследственных ОН необходимо разрабатывать алгоритмы ДНК-диагностики наследственных форм ОН, оптимальные для различных этнических групп, проживающих на территории РФ, повышать уровень информированности окулистов. Определение основных генетических отклонений будет помогать генетическому консультированию. Кроме того, идентификация генного дефекта должна улучшить наше понимание патофизиологических механизмов дисфункции зрительного нерва с учетом развития направленных методов лечения.