ГСГХС — гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

ГХС — гиперхолестеринемия

ДИ — доверительный интервал

ИМ — инфаркт миокарда

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ЛСЛП — липидснижающие лекарственные препараты

ЛСТ — липидснижающая терапия

ОХС — общий холестерин

р-ЛПНП — рецепторы к холестерину ЛПНП

СГХС — семейная ГХС

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ТГ — триглицериды

ХС — холестерин

apoB — аполипопротеин B

PCSK9 — пропротеинконвертаза субтилизин/кексин 9-го типа

Хорошо известна прямая связь риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), остающихся одной из ведущих причин развития инвалидности и смерти в большинстве экономически развитых стран [1], и сердечно-сосудистых осложнений (ССО) с уровнем общего холестерина (ОХС) и холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [2, 3]. В современных практических руководствах по лечению дислипидемии пациентам очень высокого риска развития ССЗ рекомендуется интенсивная липидснижающая терапия (ЛСТ) с достижением низкого уровня ХС ЛПНП или его снижением более чем на 50% [4—6].

Несмотря на наблюдающуюся интенсификацию ЛСТ, достижение целевых уровней липидов далеко от идеала. Существует значительная вариабельность в ответе на терапию ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим-А редуктазы (статинами), применение которых положено в основу ЛСТ [7—11]. Как минимум 2/3 пациентов из группы очень высокого риска развития ССО не достигают целевых уровней липидов даже при высокодозном режиме терапии статинами [7—9]. К группе «трудных» пациентов, нуждающихся в ЛСТ, также относятся лица с непереносимостью статинов. Выявлено, что 10—16% пациентов, получавших высокие дозы статинов, имели непереносимость, вследствие которой не могли достичь целевых уровней липидов [12, 13]. При этом примерно каждый десятый пациент прекращал прием статинов из-за нежелательных явлений, наиболее частыми из которых были миалгии [13—15]. Отдельно стоит отметить сложность достижения целей ЛСТ у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГСГХС), обладающих высоким риском развития преждевременной ишемической болезни сердца. Приблизительно 80% пациентов с семейной гиперхолестеринемией (СГХС) не достигают уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л [16].

Представленный спектр проблем ЛСТ стимулировал поиск новых, более эффективных и при этом не менее безопасных, чем статины, препаратов. Одним из направлений в данной области стало изучение генетических детерминант уровня липидов.

В 2003 г. открыто регулирующее влияние пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9-го типа (proprotein convertase subtilisin/kexintype 9—PCSK9) на содержание ХС ЛПНП в сыворотке крови, когда французскими исследователями были обнаружены ответственные за наследуемую по аутосомно-доминантному типу гиперхолестеринемию (ГСХ) мутации, приводящие к повышению функции данного фермента [17]. Через несколько лет учеными США были выявлены мутации, которые, напротив, приводили к утрате функции PCSK9. У пациентов с данными мутациями отмечались чрезвычайно низкие уровни ХС ЛПНП, сопровождающиеся значительным снижением риска развития ССЗ по сравнению с общей популяцией и не приводящие к отрицательным последствиям для здоровья [18—20]. Полученные данные послужили толчком к интенсивному изучению функций и регуляции PCSK9 и поиску практического применения их в фармакологии.

В настоящее время известно, что PCSK9 влияет на клиренс ХС ЛПНП и синтезируется преимущественно клетками печени, а также выявлена его экспрессия в почках и кишечнике. При элиминации ХС ЛПНП его частицы связываются рецепторами на поверхности клеток и путем эндоцитоза транспортируются в нее, после чего рецепторы возвращаются на плазматическую мембрану, а частицы ХС ЛПНП разрушаются в лизосомах. PCSK9 способна связываться с рецепторами к ХС ЛПНП (р-ЛПНП), при этом ингибируя их и приводя к транспорту образовавшегося комплекса в лизосому с его последующим разрушением (включая сами рецепторы). Таким образом, PCSK9 предотвращает рециркуляцию рецепторов на плазматическую мембрану и снижает деструкцию ХС ЛПНП [21, 22].

Открытие механизма действия PCSK9 определило разработку стратегий для ее ингибирования. Наиболее перспективным и успешным оказалось создание моноклональных антител к данному ферменту. В настоящее время доступны данные по трем препаратам группы: алирокумаба, эволокумаба и бокоцизумаба. Данная статья посвящена недавно одобренному в качестве альтернативной или дополнительной ЛСТ алирокумабу (Пралуэнт).

Фармакодинамика. Алирокумаб является полностью человеческим моноклональным антителом (IgGl), которое обладает высоким сродством и специфичностью к PCSK9. Ингибируя циркулирующие в крови свободные PCSK9, алирокумаб предотвращает индуцированное ими разрушение р-ЛПНП, увеличивая тем самым их количество на поверхности клетки и снижая уровень ХС ЛПНП в крови. Поскольку р-ЛПНП также связываются с триглицеридами (ТГ), алирокумаб способен снижать уровни аполипопротеина B (apoB), ХС-неЛПВП и ТГ в крови. Алирокумаб может также влиять на уровень липопротеина (а), несмотря на то что р-ЛПНП обладают низким сродством к ним. Точный механизм данного эффекта пока неизвестен [23].

Выраженность снижения свободных PCSK9 зависит от концентрации алирокумаба в крови. Максимальная супрессия PSCK9 развивается в течение 4—8 ч после однократного подкожного введения алирокумаба; выраженное снижение уровня ХС ЛПНП отмечается через несколько дней. Количество свободных PCSK9 возвращается к исходному, когда алирокумаб не определяется в крови [23, 24]. Длительность и выраженность гиполипидемического эффекта зависят от дозы [25]. У мышей алирокумаб приводил также к замедлению развития атеросклероза, при этом более выраженные гиполипидемические и антиатерогенный эффекты отмечались в случае комбинированной терапии с аторвастатином [26].

Фармакокинетика. Биодоступность алирокумаба при подкожном введении составляет 85%, максимальная концентрация алирокумаба в крови отмечается в среднем через 3—7 дней от инъекции. При внутривенном введении объем распределения алирокумаба составлял около 0,04—0,05 л/кг, что свидетельствует о его преимущественном распределении в системном кровотоке [23].

Считается, что алирокумаб, как и все антитела, разрушается в организме до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот. У пациентов, получавших алирокумаб 75 или 150 мг 1 раз в 2 нед, средний период полувыведения препарата составил 17—20 дней [23, 27].

Фармококинетика алирокумаба не зависит от места введения препарата (подкожная жировая клетчатка плеча, бедра или живота), а также от возраста, массы тела, пола, расовой принадлежности и клиренса креатинина. Однако ввиду отсутствия данных о применении алирокумаба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек алирокумаб следует применять с осторожностью у пациентов данной категории [23, 28].

При сочетанном применении алирокумаб не влияет на концентрацию статинов в крови. Однако в связи с тем, что терапия статинами увеличивает продукцию PCSK9, сочетанное введение статина сокращает период полувыведения алирокумаба, увеличивая его опосредованную мишенями элиминацию. Тем не менее данный эффект клинически незначим и не влияет на рекомендации по дозировке [23, 25]. Экспозиция алирокумаба снижается примерно на 40, 15 и 35% при сочетанном применении со статинами, эзетимибом или фенофибратом соответственно. Однако при этом снижение уровня ХС ЛПНП держится на стабильном уровне в течение периода между инъекциями алирокумаба при его введении 1 раз в 2 нед [23].

Эффективность терапии алирокумабом. Исследования II фазы. Эффективность алирокумаба в снижении уровня ХС ЛПНП при назначении его в дополнение к статинам продемонстрирована в 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях II фазы длительностью 8 [29] или 12 [30—32] нед. Для исследований выбраны 2 режима терапии: подкожные инъекции каждые 2 или каждые 4 нед [29—32].

В 12-недельном исследовании с наблюдением 183 пациентов, получавших аторвастатин в стабильных дозах 10, 20 или 40 мг/сут, отмечалось зависимое от дозы и частоты введения алирокумаба снижение уровня ХС ЛПНП, причем наиболее эффективным был режим 150 мг 1 раз в 2 нед (снижение уровня ХС ЛПНП на 72% от исходного). Выраженность снижения уровня ХС ЛПНП не зависела от дозы аторвастатина (10, 20 или 40 мг/сут). Частота введения алирокумаба 1 раз в 2 нед характеризовалась стабильным уровнем ХС ЛПНП в интервале между инъекциями, в то время как при режиме терапии 200 или 300 мг 1 раз в 4 нед отмечалось снижение уровня ХС ЛПНП на 60—70% через 2 нед от инъекции с уменьшением выраженности гиполипидемического эффекта на 4-й неделе (снижение ХС ЛПНП на 43,2 и 47,7% от исходного для доз 200 и 300 мг соответственно). Кроме того, наблюдалось значительное снижение других атерогенных фракций ХС: ХС-неЛПВП, apoB и липопротеина (a) на 62,5, 56,1 и 28,6% соответственно на фоне терапии алирокумабом 150 мг 1 раз в 2 нед. У всех пациентов, получавших алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, отмечалось достижение целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л [30].

Схожие данные получены в исследовании терапии алирокумабом в комбинации со статинами у пациентов с ГСГХС. Алирокумаб эффективно снижал уровень ХС ЛПНП в зависимости от дозы. Стабильность гиполипидемического эффекта зависела от частоты инъекций. Режим дозирования 1 раз в 4 нед приводил к пилообразной динамике уровня ХС ЛПНП со снижением выраженности эффекта на 50—60% через 2 нед после инъекции [31].

В проведенном в Японии исследовании II фазы пациенты с ГСХ, получавшие аторвастатин 5—20 мг/сут, были рандомизированы в группы: алирокумаб 50 мг 1 раз в 2 нед, 75 мг 1 раз в 2 нед или 150 мг 1 раз в 2 нед и плацебо. На 12-й неделе терапии разница в уровнях ХС ЛПНП по сравнению с плацебо в среднем составила –52,2, –59,6 и –69,1% для доз 50, 75 и 150 мг соответственно (р<0,0001 во всех случаях). Кроме того, на фоне терапии алирокумабом при всех режимах дозирования отмечалось достоверное снижение ряда других показателей липидного состава крови, включая ОХС, ХС-неЛВП, ароВ и липопротеин (а) [32].

В последнем рассматриваемом нами исследовании II фазы пациенты, получавшие в период стабилизации аторвастатин 10 мг/ сут, были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы: аторвастатин 80 мг/сут + алирокумаб 150 мг 1 раз в 2 нед, аторвастатин 10 мг/сут + алирокумаб 150 мг/сут и аторвастатин 80 мг/сут + плацебо 1 раз в 2 нед. Увеличение дозы аторвастатина до 80 мг в сочетании с плацебо привело к ожидаемому дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 17,3%. Добавление алирокумаба 150 мг 1 раз в 2 нед к терапии аторвастатином 10 мг/сут вызывало дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП на 66,2%. Сочетание алирокумаба 150 мг 1 раз в 2 нед с увеличением дозы аторвастатина до 80 мг/сут привело к дополнительному снижению уровня ХСЛПНП на 73,2% [29]. Примечательно, что дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП не различалось существенно между группами, получавшими алирокумаб в сочетании с аторвастатином 10 и 80 мг/сут, что отражает ограничение регуляции уровня р-ЛПНП индуцированным статинами увеличением секреции PCSK9.

Таким образом, оптимальным режимом терапии зарекомендовало себя подкожное введение 150 мг алирокумаба 1 раз в 2 нед. Эффективность режимов 200 и 300 мг 1 раз в 4 нед не была выше, чем эффективность режима 150 мг 1 раз в 2 нед; кроме того, гиполипидемический эффект был нестабилен в интервале между инъекциями при введении алирокумаба 1 раз в 4 нед. Однако с учетом того, что не всем пациентам может потребоваться снижение уровня ХС ЛПНП, наблюдаемого при введении алирокумаба 150 мг 1 раз в 2 нед, для большинства исследований III фазы выбраны режимы терапии 75 и 150 мг 1 раз в 2 нед. Отдельные исследования III фазы разработаны для получения дополнительной информации об эффективности режима 1 раз в 4 нед.

Исследования III фазы. В 13 рандомизированных двойных слепых многонациональных исследованиях III фазы программы ODYSSEY изучалась эффективность подкожного введения алирокумаба у взрослых пациентов с ГСХ в качестве монотерапии или в комбинации с другой ЛСТ (статином и/или альтернативным препаратом) [33—48]. В настоящее время все рассматриваемые исследования завершены. Сравнительный анализ дизайнов исследований III фазы представлен в табл. 1—3.

Монотерапия алирокумабом в исследованиях III фазы. Эффективность монотерапии алирокумабом 75 или 150 мг 1 раз в 2 нед у пациентов с ГСХ и умеренным риском развития ССО оценивалась в исследовании ODYSSEY MONO (103 пациента, длительность двойной слепой фазы 24 нед, средний исходный уровень ХС ЛПНП 2,6—4,9 ммоль/л). На 24-й неделе терапии алирокумаб значительно снижал уровень ХС ЛПНП по сравнению с эзетимибом (межгрупповая разница 36,9%; p<0,0001). Преимущество гиполипидемического действия алирокумаба было очевидным уже на 4-й неделе терапии и сохранялось на протяжении всего периода наблюдения. При этом его выраженность не зависела от возраста, пола, индекса массы тела, географического региона и исходных уровней липидов. Кроме того, алирокумаб приводил к достоверному снижению таких показателей липидного состава крови, как ОХС, ХС-неЛВП и ароВ (p<0,0001) [34].

Эффективность алирокумаба в комбинации со статинами у пациентов из группы высокого риска развития ССО. В исследовании LONG TERM (см. табл. 1) в группе алирокумаба по сравнению с плацебо среднее снижение уровня ХС ЛПНП составило 61,9% от исходного на 24-й неделе и 56% на 78-й неделе. При этом на 24-й неделе 79,3% пациентов, получавших алирокумаб, достигли целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л. Кроме того, на фоне терапии алирокумабом отмечалось выраженное снижение уровней ХС-неЛВП и ароВ, а уровень липопротеина (а) снизился на 25,6% по сравнению с таковым в группе плацебо (р<0,0001) [33]. Согласно результатам вторичного анализа данных, проведенного в рамках продолжающегося исследования ODYSSEY OUTCOMES, в группе алирокумаба также наблюдалась меньшая, чем в группе плацебо, частота развития ССО (1,7 и 3,3% соответственно) отношение шансов 0,52 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,31 до 0,90 (р=0,02) [45, 49]. Примечательно, что сходные данные получены в рандомизированном открытом расширении исследования OSLER со снижением частоты развития ССО на 53% у пациентов, получавших терапию эволокумабом [50]. Однако доказательная база эффективности в группе пациентов очень высокого риска больше у алирокумаба, чем у эволокумаба [51].

В исследования COMBO I и COMBO II (см. табл. 1) алирокумаб назначался в начальной дозе 75 мг 1 раз в 2 нед. В дальнейшем лишь 16,8 и 18,4% пациентов (в исследованиях COMBO I и COMBO II соответственно), получавших алирокумаб, потребовалось повышение дозы на 12-й неделе. Следовательно, достигнутое снижение уровня ХС ЛПНП на 24-й неделе (–45,9% по сравнению с плацебо в COMBO I и –29,8% по сравнению с эзетимибом в COMBO II) отражало преимущественно гиполипидемический эффект дозы 75 мг 1 раз в 2 нед. В исследовании COMBO I уровень ХС ЛПНП ниже 1,8 ммоль/л достигли 75% пациентов в группе алирокумаба, в то время как в группе плацебо — 9% (р<0,0001). В исследовании COMBO II достижение указанной цели ЛСТ также достоверно чаще отмечалось на фоне терапии алирокумабом, чем эзетимибом (77 и 45,6% соответственно; р<0,0001) [35, 36].

В исследованиях OPTIONS I и II проводилось сравнение разных подходов к ЛСТ (см. табл. 1). Добавление алирокумаба к терапии статинами демонстрировало значительное превосходство в снижении уровня ХС ЛПНП над такими стандартными тактиками, как добавление к терапии эзетимиба, удвоение дозы статина и замена аторвастатина 40 мг/сут на розувастатин 40 мг/сут. Единственное недостоверное различие с группами сравнения наблюдалось в подгруппе, исходно получавшей розувастатин 20 мг/сут. Аналогично ряду рассмотренных ранее исследований в OPTIONS I и II на фоне терапии алирокумабом помимо ХС ЛПНП отмечалось достоверное снижение уровней ОХС, ХС-неЛВП и ароВ [37, 38, 43].

Эффективность алирокумаба у пациентов с ГСГХС. Масштабное изучение эффективности алирокумаба исключительно у пациентов с ГСГХС проводилось в трех плацебо-контролируемых исследованиях FH I, FH II и HIGH-FH (см. табл. 2). Абсолютное снижение уровней ХС ЛПНП было сопоставимо во всех трех исследованиях и составляло приблизительно 1,8 ммоль/л. В FH I и FH II примерно у 40% пациентов доза алирокумаба была увеличена с 75 до 150 мг 1 раз в 2 нед на 12-й неделе, а достигнутый уровень ХС ЛПНП в среднем составил около 1,8 ммоль/л [39, 40, 42, 46].

В дополнение к данной большой программе по оценке эффективности алирокумаба у пациентов с ГСГХС проведено особое исследование у редкой категории больных ГСГХС с мутацией и повышением функции в гене PCSK9. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом 14-недельном исследовании пациенты с данной мутацией были рандомизированы для терапии алирокумабом 150 мг 1 раз в 2 нед или плацебо. На 2-й неделе снижение уровня ХС ЛПНП по сравнению с таковым в группе плацебо составило –53,7% (p=0,0009). Через 8 нед терапии алирокумабом среднее снижение уровня ХС ЛПНП составило –73,3% (p<0,0001); почти все пациенты достигли уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л [47].

В исследовании ESCAPE изучалось влияние алирокумаба в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед на потребность пациентов с ГСГХС в аферезе ХС ЛПНП (см. табл. 2). С 1-й по 6-ю неделю исследования пациентам проводился аферез ХС ЛПНП по графику с ранее установленной индивидуальной частотой. Начиная с 7-й недели и до конца исследования аферез ХС ЛПНП проводился в зависимости от выраженности снижения его уровня на фоне медикаментозной терапии. В качестве основного показателя эффективности выбрано процентное отношение аферезов, проведенных за последние 6 нед, к проведенным в первые 6 нед исследования. Алирокумаб достоверно снизил уровень ХС ЛПНП в среднем на 53,7% (p<0,0001) и продемонстрировал убедительное превосходство над плацебо при оценке основного показателя эффективности (критерий Ходжеса—Лемана 0,75 при 95% ДИ от 0,67 до 0,83; p<0,0001). У 92,7% пациентов, получавших алирокумаб 150 мг 1 раз в 2 нед, число аферезов ХС ЛПНП уменьшилось как минимум в 2 раза, при этом 63,7% проведение афереза не потребовалось [48].

Эффективность алирокумаба у пациентов с непереносимостью статинов. В исследовании ALTERNATIVE оценивалась эффективность комбинации алирокумаба с ЛСЛП, альтернативными статинам (секвестранты желчных кислот, фенофибрат, никотиновая кислота, омега-3 ненасыщенные жиры) у пациентов с непереносимостью статинов (см. табл. 3). Группа аторвастатина (n=63) формировалась исключительно с целью учета и сравнения безопасности препаратов. Сравнение эффективности между аторвастатином и алирокумабом не проводилось [41]. У пациентов, включенных в исследование, отмечался высокий средний исходный уровень ХС ЛПНП (4,9 ммоль/л), чем объясняется то, что почти 50% пациентов из группы алирокумаба на 12-й неделе потребовалось увеличение дозы с 75 до 150 мг 1 раз в 2 нед. Разница в снижении уровня ХС ЛПНП между группами алирокумаба и эзетимиба составила –30,4%, что сопоставимо с результатами исследования COMBO II [36, 41]. Преимущество гиполипидемического эффекта алирокумаба наблюдалось уже на 4-й неделе и сохранялось на протяжении всего периода наблюдения. Процент достижения целевых уровней ХС ЛПНП также был достоверно выше при терапии алирокумабом по сравнению с эзитимибом (41,9 и 4,4% соответственно; р<0,0001). На 24-й неделе на фоне терапии алирокумабом также отмечалось достоверное снижение уровней apoB, ХС-неЛВП, ОХС и липопротеина (а) [41].

В исследованиях CHOICE I и CHOICE II оценивалась эффективность терапии алирокумабом при разных дозах (150 и 300 мг) и частотах введения (1 раз в 2 и 4 нед; см. табл. 3). В исследовании CHOICE II только у 50% пациентов изменен режим терапии на 150 мг 1 раз в 2 нед. Изменение дозы не потребовалось пациентам, не принимающим статины при среднем исходном уровне ХС ЛПНП около 3,4 ммоль/л. В данной подгруппе на фоне терапии алирокумабом 150 мг 1 раз в 4 нед отмечалось снижение уровня ХС ЛПНП примерно до 1,8 ммоль/л. В исследовании CHOICE I изменение режима терапии алирокумабом с 300 мг 1 раз в 4 нед на 150 мг 1 раз в 2 нед для достижения целевого уровня ХС ЛПНП проведено лишь у 19,3% пациентов, получавших статины до добавления алирокумаба (средний исходный уровень ХС ЛПНП около 3,4 ммоль/л), и у 14,7% пациентов, не принимавших статины (средний исходный уровень ХС ЛПНП около 4,4 ммоль/л). Согласно полученным результатам указанные дозы и кратность введения алирокумаба могут рассматриваться для подбора режима терапии по индивидуальным показаниям с учетом базовой ЛСТ статинами, исходного уровня ХС ЛПНП и риска развития ССО [44].

Дополнительные исследования эффективности алирокумаба. В настоящее время продолжается крупное исследование III фазы ODYSSEY OUTCOMES по изучению влияния алирокумаба на частоту развития ССО (смерть от ишемической болезни сердца, нефатальный инфаркт миокарда — ИМ, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, фатальный и нефатальный ишемический инсульт) более чем у 18 тыс. пациентов, перенесших острый коронарный синдром в течение 52 нед до рандомизации, с уровнем ХС ЛПНП выше целевого. В исследование включали пациентов старше 40 лет без верхней границы по возрасту, что позволило оценить эффективность и безопасность препарата и в особой группе пациентов — старше 85 лет. Кроме того, в данном исследовании оцениваются переносимость и безопасность алирокумаба и его влияние на уровни различных фракций ХС [45]. Одновременно с данным исследованием изучалась эффективность другого ингибитора PCSK9 эволокумаба в снижении частоты развития ССО у пациентов с ССЗ (перенесенными в течение 4 лет до включения в исследования ИМ или ишемическим инсультом либо клинически проявляющимся атеросклерозом артерий нижних конечностей) в возрасте 40—85 лет (FOURIER) [52]. В сочетании с результатами недавно завершившегося исследования FOURIER данные ODYSSEY OUTCOMES, предположительно, изменят представления о целевых уровнях липидов у пациентов из группы очень высокого риска развития ССО и значительно расширят знания о безопасности снижения уровня ХС ЛПНП до чрезвычайно низких и ранее недостижимых значений в данной группе пациентов.

Безопасность и переносимость. Согласно данным перечисленных исследований, зафиксированных в официальной инструкции по применению алирокумаба, при терапии дозами 75 и 150 мг 1 раз в 2 нед более чем у 2% пациентов и чаще, чем в группе плацебо, отмечались следующие нежелательные явления: назофарингит (частота 11,3 и 11,1% в группе алирокумаба и плацебо соответственно), местные постинъекционные реакции (7,2 и 5,1%), гриппоподобный симптомокомплекс (5,7 и 5,1%), инфекция мочевыводящих путей (4,8 и 4,6%), диарея (4,7 и 4,4%), бронхиты (4,3 и 3,8%), миалгия (4,2 и 3,4%), мышечные спазмы (3,1 и 2,4%), синуситы (3 и 2,7%), кашель (2,5 и 2,3%). Кроме того, в плацебо-контролируемых исследованиях аллергические реакции возникали чаще в группе алирокумаба (8,6 против 7,8% в группах плацебо), при этом выраженные аллергические реакции наблюдались редко. Среди местных реакций отмечались гиперемия/эритема, зуд, локальная отечность, боль и инфильтрат. Нежелательные явления, приведшие к отмене препарата, отмечены у 5,3% пациентов, получавших алирокумаб, и у 5,1% получавших плацебо [23].

Преимущественно к отмене терапии приводили нежелательные реакции мышечной ткани. Наибольшая частота таких нежелательных явлений отмечалась в исследовании ALTERNATIVE (32,5% в группе алирокумаба и 41,1% в группе эзетемиба; межгрупповые различия недостоверны), что объясняется структурой исследования с определенными критериями включения (см. табл. 1). При сравнении с группой аторвастатина алирокумаб реже приводил к данным нежелательным явлениям (32,5 и 41,1% соответственно; р=0,042). За период двойной слепой фазы исследования ALTERNATIVE 15,9% пациентов, получавших алирокумаб, и 20,2%, получавших эзетимиб, прекратили терапию вследствие нежелательных реакций скелетной мускулатуры. Примечательно, что в открытую фазу исследования отмена алирокумаба в связи с миалгией произошла лишь у 2 пациентов из 281, а на вводном этапе по той же причине прекратили прием плацебо 25 пациентов. В то же время многим пациентам в группе аторвастатина не потребовалась отмена препарата [41]. Данные результаты ярко демонстрируют трудность диагностики истинной непереносимости статинов в клинической практике.

Большинство данных по нежелательным явлениям на фоне терапии алирокумабом получены из исследования LONG TERM. При этом следует отметить, что среди всех зафиксированных нежелательных явлений достоверное различие по частоте по сравнению с группой плацебо выявлено только для миалгии (5,4% у пациентов, получавших алирокумаб (n=1550), 3,1% в подгруппе алирокумаба с уровнем ХС ЛПНП <0,65 ммоль/л (n=575) и 2,9% в группе плацебо (n=788) (p=0,006), нефатального ИМ (0,9% в группе алирокумаба и 2,3% в группе плацебо; р=0,01) и комбинированному показателю частоты развития всех ССО (1,7 и 7,3% соответственно; р=0,02) [33].

При изучении влияния алирокумаба на когнитивные функции не обнаружено негативного действия даже при снижении уровня ХС ЛПНП менее 0,65 и 0,4 ммоль/л [33, 49]. Анализ данных также не выявил достоверного влияния алирокумаба на уровень креатинфосфокиназы и ассоциированных с приемом алирокумаба клинически значимых изменений в уровне кортизола, половых гормонов и жирорастворимых витаминов [33, 34, 36—41].

При оценке иммуногенности антитела к алирокумабу выявлялись у 2,5—11,5% пациентов в исследованиях программы ODYSSEY, в абсолютном большинстве случаев выработка данных антител носила транзиторный характер, не была связана со специфическими нежелательными явлениями и не влияла на эффективность снижения уровня ХС ЛПНП [34, 35, 37, 38, 40].

Алирокумаб демонстрирует убедительную эффективность в снижении уровня ХС ЛПНП у пациентов с первичной ГСХ до значений, ранее не достижимых на фоне стандартной гиполипидемической терапии. Кроме того, он приводит к снижению уровня ряда других атерогенных фракций ХС, таких как ХС-неЛВП, ароВ и липопротеин (а), и обладает высокой безопасностью и хорошей переносимостью.

В настоящее время недостаточно данных, подтверждающих эффективность алирокумаба в снижении заболеваемости и смертности от ССЗ, однако некоторые предварительные результаты клинических исследований носят обнадеживающих характер [33, 45]. Окончательные результаты будут предостав-лены после публикации данных продолжающегося исследования ODYSSEY OUTCOMES.

Алирокумаб (под торговым названием Пралуэнт) одобрен Администрацией по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA), Европейским агентством лекарственных средств (EMA — European Medicines Agence) и Министерством здравоохранения РФ. В США препарат рекомендован для применения в комбинированной терапии со статинами и гиполипидемической диетой у нуждающихся в дополнительном снижении уровня ХС ЛПНП пациентов с ГСГХС или клиническими проявлениями атеросклероза. В Евросоюзе и России алирокумаб рекомендован пациентам с первичной ГСХ или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к гиполипидемической диете и статинам ± другим ЛСЛП в отсутствие достижения целевых уровней ХС ЛПНП на фоне максимально переносимых дозах статинов, а также в качестве альтернативной монотерапии или комбинации с другими ЛСЛП при непереносимости или наличии противопоказаний к статинам [5, 6, 23].

Таким образом, алирокумаб открывает новые перспективы для так называемых трудных пациентов с уровнем ХС ЛПНП выше целевого: пациентов из группы очень высокого риска развития ССО, лиц с ГСГХС и непереносимостью статинов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Кобалава Жанна Давидовна — д.м.н., проф., зав. каф. внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики, зав. каф. внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.

Воробьева Мария Александровна — асп. каф. внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики

Виллевальде Светлана Вадимовна — д.м.н., проф. каф. внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики; e-mail: villevaldes@mail.ru