TSAT — уровень насыщения трансферрина
АС — анемический синдром
АХЗ — анемия хронического заболевания
ЖДА — железодефицитная анемия
ИЛ-6 — интерлейкин-6
ПСЭ — препараты, стимулирующие эритропоэз
РА — ревматоидный артрит
Эпо — эритропоэтины
sTfR — растворимые рецепторы трансферрина
Ревматоидный артрит (РА) — наиболее часто встречающееся воспалительное заболевание суставов, которое поражает в среднем 1—2% населения земного шара. Основополагающим признаком РА является развитие симметричного синовита с преимущественным вовлечением мелких суставов кистей и стоп со склонностью к деструктивным изменениям в суставах, приводящим к нарушению их функции. Однако нередко к воспалительным изменениям суставов присоединяются внесуставные проявления, частота развития которых может достигать 40% [1, 2] и более. A. Al-Ghamdi и соавт. [3] среди госпитализированных больных РА документировали у 70% наличие внесуставных признаков. Внесуставные проявления могут возникнуть на любом этапе заболевания, при этом с большей вероятностью у серопозитивных больных и носителей HLA-DR4 [1]. Скорее повинуясь укоренившейся традиции, наиболее частым внесуставным признаком целый ряд авторов называют ревматоидные узелки (у 25—30% больных), вторым по значимости синдромом в их работах фигурирует анемический — в общей популяции больных РА у 6—10% [1, 2]. Однако складывается впечатление, что эти цифры существенно занижены и, по нашему убеждению, анемия может претендовать на роль важнейшего внесуставного признака Р.А. Наличие анемии у больного РА несет в себе свойство не только ухудшать качество жизни пациента и свидетельствовать о более высокой активности заболевания, но и быть достоверным предиктором последующих рентгенологических деструктивных изменений суставов, а также худшего отдаленного прогноза выживаемости [4].
По данным ряда авторов, частота развития анемического синдрома (АС) при РА отличается в различных популяциях. Так, по данным ретроспективного исследования E. Bloxham и соавт. [5], среди 2 тыс. пациентов с РА анемия регистрировалась у 10%. На материале Регистра CORRONA, проводимого в США, при включении в анализ 10 397 пациентов с РА в период с 2001 по 2007 г. частота развития анемии составила 16,7% [6]. Более впечатляющие показатели распространенности анемии приводят другие авторы. Так, C. Han и соавт. [7], суммировав данные 3 клинических исследований (ATTRACT, ASPIRE, START), оценивающих эффективность инфликсимаба в сочетании с метотрексатом у больных РА, сообщают о наличии анемии у 37% из 2495 пациентов. В систематическом обзоре A. Wilson и соавт. [8] распространенность легкой анемии оценивается в диапазоне от 33 до 60%.
Столь высокая распространенность АС при РА, а также его клиническая и прогностическая значимость обусловили необходимость даже появления термина «ревматоидная анемия». Однако ее смысл трактуется неоднозначно. Так, van S. Santen и соавт. [9] расценивают «ревматоидную анемию» как мультифакторное состояние во всем ее разнообразии, в том числе за счет кровопотерь, вызванных лекарственными препаратами. Более строгого подхода придерживается C. Masson [10], ограничивая это понятие исключительно АХЗ, дифференцируя ее от железодефицитной анемии (ЖДА) и ятрогенной анемии. Последнее нам представляется более целесообразным с точки зрения чистоты термина.
Какова природа АС, выявляемого при РА? В процитированном исследовании E. Bloxham и соавт. [5] на долю ЖДА пришлось 45% (при этом преимущественно за счет желудочно-кишечных кровопотерь, в единичных случаях по причине гинекологических и мочевых кровопотерь), АХЗ — 39%, макроцитарной анемии — 13% (большей частью вследствие дефицита витамина В
Таким образом, ведущими по механизму развития АС при РА являются АХЗ и ЖДА. Вклад иных причин в структуру анемии при РА оказывается куда более скромным. Помимо перечисленных витамин В
АХЗ впервые описана в 30-х годах прошлого столетия и более полно охарактеризована Cartwright и Wintrobe в 50-х годах (цитируется по [18]). АХЗ представляет собой гипопролиферативную анемию, развивающуюся в ответ на хроническую инфекцию, воспаление или опухолевое заболевание.
Патогенез. АХЗ — наиболее часто встречающийся вид анемии у госпитализированных больных во всем мире, представляет собой гетерогенное нарушение и встречается у пациентов с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями, в том числе инфекционной природы, при РА и другой аутоиммунной патологии, злокачественных новообразованиях, хронической сердечной недостаточности, а также хронической почечной недостаточности (некоторыми авторами последняя разновидность анемии рассматривается вне рамок АХЗ). Несмотря на свою гетерогенную природу, подразумевающую участие в патогенезе таких факторов, как сниженный ответ костного мозга в виде эритропоэза, сокращенная продолжительность жизни эритроцитов, ведущим механизмом развития АХЗ считается иммунная активация в виде системного воспаления (отсюда распространенное название «анемия воспаления») с повышенной продукцией воспалительных цитокинов и нарушенным метаболизмом железа. Позднее получены убедительные данные о важнейшей роли гепсидина в гомеостазе железа и патогенезе АХЗ.
Гепсидин — циркулирующий 25-аминокислотный пептид, синтезируемый главным образом гепатоцитами, получил свое название от сокращенных английских терминов hepatic bactericidial protein и первоначально идентифицирован в моче как антимикробный пептид [19]. Гепсидин контролирует степень абсорбции пищевого железа в тонкой кишке, а также высвобождение железа из макрофагов и гепатоцитов в плазму (повышенная продукция гепсидина затрудняет транспорт железа из клетки и тем самым снижает уровень сывороточного железа и наоборот) [19—22]. Свою функцию по регулированию гомеостаза железа гепсидин осуществляет посредством связывания и разрушения ферропортина — единственного известного транспортного белка, осуществляющего чресклеточный экспорт железа и располагающегося на клеточной мембране энтероцитов, макрофагов и гепатоцитов [21, 22].
В свою очередь синтез гепсидина регулируется несколькими факторами: 1) содержанием железа в сыворотке крови (гиперферремия приводит к увеличенной продукции гепсидина и последующему снижению абсорбции микроэлемента на уровне кишечника и сниженному поступлению в кровоток ионов железа из тканевых депо, что в конечном итоге защищает организм от избыточной аккумуляции железа; напротив, гипоферремия подавляет продукцию гепсидина и тем самым увеличивает всасывание железа в тонкой кишке, стимулирует поступление ионов железа из гепатоцитов и макрофагов в системный кровоток); 2) стимуляторы эритропоэза (прежде всего эритропоэтины — Эпо), а также гипоксия подавляют продукцию гепсидина (физиологическая роль этого явления состоит в том, чтобы в условиях усиленного эритропоэза обеспечить адекватное увеличение поступления железа в костный мозг); 3) воспаление и инфекционные заболевания увеличивают продукцию гепсидина посредством повышенного высвобождения целого ряда воспалительных цитокинов, среди которых ключевая роль отводится интерлейкину-6 (ИЛ-6). При этом происходит перераспределение железа внутри организма — его запасы оказываются адекватными или даже избыточными в тканевых депо, прежде всего клетках ретикулоэндотелиальной системы, в то же время уровень циркулирующего железа, доступного для синтеза гемоглобина, существенно снижен (образно говоря, «голод среди изобилия»). Последнее обстоятельство — наличие функционального дефицита железа является признаком, отличающим от истинной ЖДА, при которой запасы железа снижены как в кровотоке, так и в макрофагах [21]. Важно отметить, что в условиях системного воспаления продукция гепсидина, регулируемая ИЛ-6, перестает реагировать на уровень циркулирующего железа [19].
Какова физиологическая роль провоцируемой воспалением гипоферремии? Высказывается предположение, что секвестрирование железа защищает макроорганизм от целого ряда инвазивных патогенных микроорганизмов, нуждающихся для своего роста в адекватном поступлении железа [23].
Стоит добавить, что при анемии на фоне хронической болезни почек (ХБП) по мере прогрессирования дисфункции почек уровень гепсидина повышается вследствие снижения клиренса гепсидина вне зависимости от состояния воспалительного статуса [19].
Лабораторная диагностика и дифференциальная диагностика АХЗ. АХЗ чаще всего носит нормоцитарный, нормохромный и гипопролиферативный характер, по степени выраженности являясь легкой или умеренной [18, 19], хотя наслоение абсолютного или относительного дефицита железа способно привести к появлению микроцитоза и гипохромии, что существенным образом затрудняет проведение дифференциального диагноза природы АС.
По мнению M. Muñoz и соавт. [24], диагноз АХЗ может быть выставлен при наличии: 1) признаков хронического воспаления (например, повышенном уровне С-реактивного белка); 2) снижения содержания гемоглобина <130 г/л для мужчин и <120 г/л для женщин; 3) сниженном уровне насыщения трансферрина (TSAT) <20% при нормальном или повышенном уровне ферритина в сыворотке (>100 нг/мл) или соотношении растворимых рецепторов трансферрина (sTfR) к логарифму ферритина (sTfR/log ferritin) <1.
В качестве комментария следует отметить, что уровень ферритина в сыворотке, являясь одним из наиболее точных лабораторных показателей, отражающих тканевые запасы железа в организме, может повышаться под влиянием иммунной активации (как «белок острой фазы»), поэтому при воспалении нормальный уровень ферритина не исключает одновременное развитие ЖДА (требуется дополнительное определение насыщения трансферрина, в ряде случаев — концентрации растворимых рецепторов трансферрина), а при изолированной АХЗ уровень ферритина оказывается выше 100 нг/мл [24, 25].
Концентрация sTfR определяется главным образом интенсивностью эритропоэза и потребностью в железе (чем выше тот и другой показатели, тем выше sTfR). В связи с этим sTfR повышается при ЖДА, а также тех видах АС, при которых усилен эритропоэз — при гемолитических анемиях, талассемии и др. Концентрация sTfR в отличие от ферритина не увеличивается в ответ на воспалительные стимулы, поэтому уровень sTfR остается в пределах нормы при изолированной АХЗ, но может оказаться повышенным при сочетании АХЗ и ЖДА. Необходимо отметить, что нормальные уровни sTfR еще не являются полностью стандартизированными и очень сильно зависят от набора используемых реактивов. Кроме того, в условиях проведения дифференциальной диагностики между АХЗ, ЖДА и их сочетанием более чувствительным тестом оказывается соотношение sTfR/log ferritin, поскольку даже незначительное снижение уровня ферритина от исходного, в том числе не выходящее за границы нормы, сопровождается отчетливым повышением уровня sTfR, в результате отношение sTfR/log ferritin позволяет уловить даже эти небольшие изменения параметров [25]. Сочетанное применение 3 показателей — уровня ферритина сыворотки, растворимых рецепторов трансферрина и индекса sTfR/log ferritin, по данным B. Skikne и соавт. [26], у больных с хроническими заболеваниями, позволяющими предположить как АХЗ, так и ЖДА, способствовало повышению выявления ЖДА с 41% (на основании исследования одного лишь ферритина) до 92%.
При изолированной ЖДА без сопутствующих признаков воспаления анемия носит микроцитарный (сниженный эритроцитарный индекс MCV), гипохромный (снижены MCH, MCHC) характер, с уровнем ферритина в сыворотке крови <30 нг/мл, TSAT <20%. Уровень железа в сыворотке снижен, общая железосвязывающая способность сыворотки повышена. Уровень sTfR высокий или очень высокий, однако их определение для диагностики «ЖДА в чистом виде» обычно не требуется.
Самыми сложным для интерпретации результатов являются случаи, когда уровень ферритина в сыворотке находится в диапазоне от 30 до 100 нг/мл, так как подобные случаи могут отражать как комбинацию АХЗ и ЖДА, так и изолированную АХЗ [24, 27]. Сочетание АХЗ и истинной ЖДА следует предполагать при наличии: 1) хронического воспаления; 2) снижения содержания гемоглобина <130 г/л для мужчин и <120 г/л для женщин; 3) сниженного насыщения трансферрина (<20%), уровня ферритина в сыворотке 30—100 нг/мл и соотношения sTfR/log ferritin >2.
Характерные изменения важнейших биохимических маркеров и алгоритм дифференциальной диагностики АХЗ, ЖДА и их сочетания суммированы в таблице и на рисунке.
Очевидно, что весьма перспективным и заманчивым в сложных случаях диагностики АХЗ, в том числе при РА, является определение гепсидина в сыворотке (определение гепсидина в моче менее оправдано, так в значительной степени зависит от функционального состояния почек). При АХЗ следует ожидать повышение уровня гепсидина, при ЖДА — отчетливое снижение, при их сочетании — нормальный уровень [20]. Примером успешного применения методики определения гепсидина в сыворотке может служить работа S. van Santen и соавт. [9], которые при обследовании 106 больных с РА и различными вариантами анемии показали, что уровень гепсидина в плазме <2,4 нмоль/л (авторы опирались на определение гепсидина-25) позволяет с чувствительностью 89% и специфичностью 88% провести дифференциальный диагноз между сочетанием ЖДА+АХЗ и чистой АХЗ [9]. Однако в процессе исследования выяснилось, что имеется несколько проблематичных моментов, которые предстоит решить при дальнейшем изучении данного вопроса: 1) существуют по меньшей мере 3 изоформы гепсидина — гепсидин-25, гепсидин-22 и гепсидин-20, окончательно неизвестно клиническое значение их суммарного определения или определения в отдельности и какими методами; 2) приблизительно 90% циркулирующего гепсидина связано с α
Подходы к терапии анемии при РА. С учетом того, что ведущими причинами АС при РА являются АХЗ с или без ЖДА, можно выделить основные пункты в лечении АС при РА: 1) лечение основного заболевания; 2) восполнение запасов железа при их дефиците; 3) применение рекомбинантных Эпо при недостаточном эффекте; 4) в исключительных случаях гемотрансфузии; 5) заманчивым и перспективным является создание препаратов, воздействующих на ось гепсидин—ферропортин.
Накоплено множество доказательств возможности патогенетической терапии РА и других воспалительных артропатий (в особенности с использованием генно-инженерных биологических препаратов) повышать уровень гемоглобина (инфликсимаб + метотрексат, голимумаб + метотрексат, тоцилизумаб как в качестве монотерапии, так и в сочетании с синтетическими «базисными» средствами, янус-киназный ингибитор тофацитиниб и др.) [28—32].
При наличии истинного железодефицитного компонента АС у больных РА разумно применение препаратов железа, при этом у ряда больных более предпочтительным может оказаться внутривенный путь введения с учетом ухудшения кишечного всасывания железа под влиянием гепсидина и не всегда хорошей переносимости пероральных форм. Однако неоспорим тот факт, что пероральные препараты железа существенно дешевле, удобны в применении и выглядят в глазах врача общей практики «менее опасными» и более понятными в выборе дозы [33]. Поскольку лабораторная диагностика железодефицитного компонента АС при РА не всегда доступна, то некоторые авторы допускают оправданность тактики по первоначальной попытке назначения препаратов железа внутрь при анемии у больных с АХЗ.
Необходимо учитывать, что даже у пациентов с «чистой АХЗ» назначение препаратов железа способно дать эффект за счет коррекции функционального дефицита железа, в том числе у больных, которым было назначено лечение рекомбинантными формами Эпо (функциональный дефицит железа в этих случаях может служить одной из причин резистентности к Эпо). В пользу функционального дефицита железа на фоне АХЗ может свидетельствовать сниженное насыщение трансферрина при уровне ферритина в сыворотке >100 мкг/л (от 100 до 300 мкг/л, а возможно, и до 500 мкг/л); во всяком случае именно такой точки зрения придерживаются эксперты в отношении анемии при ХБП [34]. Сообщается об убедительном эффекте и хорошей переносимости сахарата железа внутривенно (назначенного 40 больным с РА в виде монотерапии, 30 больным с РА в дозе 200 мг в неделю в сочетании с рекомбинантным Эпо) [35, 36].
Теоретическим обоснованием назначения препаратов, стимулирующих эритропоэз (ПСЭ), являются ослабленная реакция увеличения продукции Эпо в ответ на снижение уровня гемоглобина при АХЗ, а также развивающаяся эритрорезистентность клеток — предшественников красного ростка. В исследовании H. Peeters и соавт. [37] с участием 70 больных с активным РА и АХЗ и длительностью наблюдения 54 нед Эпо назначался в начальной дозе 240 ед/кг 3 раза в неделю подкожно, в дальнейшем доза корригировалась в зависимости от ответа, препараты железа назначались при снижении уровня ферритина <50 мкг/л. На фоне терапии уровень гемоглобина достоверно вырос со 112 до 134 г/л в пределах 6 нед терапии, в дальнейшем дозу Эпо удалось уменьшить в среднем до 240 ед/кг 1 раз в неделю. Примечательно, что в группе Эпо наблюдалось достоверное улучшение показателей клинической и лабораторной активности РА, что может свидетельствовать о плейотропных эффектах Эпо.
В 2013 г. опубликован Кохрановский обзор по эффективности ПСЭ при анемии у больных Р.А. Авторы посчитали достойными анализа 3 рандомизированных исследования с общим числом пациентов 133 (в 2 исследованиях применялось подкожное введение Эпо, в одном — внутривенное; длительность от 8 до 52 нед). В 2 исследованиях зарегистрировано достоверное увеличение уровня гемоглобина, в одном (8-недельном) различия с плацебо оказались недостоверными. Сделан вывод о неоднозначности результатов лечения и необходимости проведения независимых исследований, отвечающим современному дизайну, с большим числом пациентов [38].
Безусловно, не могут не смущать накопленные к настоящему времени данные (полученные главным образом у онкологических больных, а также пациентов с ХБП), свидетельствующие о способности Эпо провоцировать повышение артериального давления, увеличивать риск развития тромбозов, инсультов, сердечно-сосудистых осложнений, в том числе летальных исходов, а также вызывать повышенную склонность к рецидиву злокачественных опухолей определенной локализации. В связи с этим по аналогии с рекомендациями по применению ЭСП у онкологических больных и пациентов с ХБП при назначении Эпо у больных с АХЗ предпочтение следует отдавать минимально эффективным дозам, позволяющим избегать гемотрансфузии, но при этом не допускать повышения уровня гемоглобина выше 120 г/л [33, 39, 40].
Совершенно очевидно, что вопрос о гемотрансфузиях при АХЗ в целом и РА в частности может обсуждаться лишь в случаях угрожающих жизней ситуаций, когда иные подходы терапии не дают желаемого эффекта в силу множества осложнений, главным образом долгосрочного характера (риск инфицирования, аллоиммунизации, перегрузки железом) [33].
Наконец, весьма перспективными представляются экспериментальные исследования в отношении веществ, способных влиять на ось гепсидин—ферропортин, поскольку, по современным представлениям, именно повышенная продукция гепсидина, разрушающего ферропортин, являются ведущим моментом в патогенезе АХЗ. В лечении АХЗ обсуждаются прямые антагонисты гепсидина, ингибиторы продукции гепсидина, агонисты/стабилизаторы ферропортина [21].
В заключение следует отметить, что существует и крайняя точка зрения, согласно которой АХЗ — исключительно адаптационная реакция организма, благоприятная по своей сути, и следовательно лечения не требует, во всяком случае, варианты легкой и умеренной степени выраженности [18].
С нашей точки зрения, большинство больных с АХЗ, действительно, не нуждаются в применении ПСЭ (тем более, гемотрансфузий), и важнейшим компонентом лечения таких пациентов является терапия основного заболевания. Вместе с тем при наличии признаков абсолютного или функционального дефицита железа у больных с умеренной и тяжелой анемией следует рассмотреть вопрос о назначении препаратов железа (внутрь или внутривенно), а в отсутствие ответа или при недостаточном эффекте обсудить назначение рекомбинантных Эпо, не допуская при этом повышения уровня гемоглобина выше 120 г/л.
Конфликт интересов отсутствует.