АСК — ацетилсалициловая кислота

АТП — антитромбоцитарные препараты

АТТ — антитромботическая терапия

ДИ — доверительный интервал

ЖКК — желудочно-кишечные кровотечения

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИЛ — интерлейкин

ИПН — ингибиторы протонного насоса

ЛПС — липополисахарид

НД АСК — низкие дозы АСК

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

НПВП-гастропатии — гастропатия, индуцированная НПВП

НПВП-энтеропатия — энтеропатия, индуцированная НПВП

ОШ — отношение шансов

СО — слизистая оболочка

ТК — тонкая кишка

ФП — фибрилляция предсердий

ЦОГ — циклооксигеназа

iNOS — индуцибельная синтаза оксида азота

Эпидемиологические данные. В связи с широким применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антикоагулянтов и антитромбоцитарных препаратов (АТП) для продолжительного приема вопросы безопасности данной терапии становятся весьма актуальными. Использование антитромбоцитарных препаратов и НПВП ассоциируется с поражением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая эрозивно-язвенные. Эти поражения характеризуются часто бессимптомным течением, склонностью к развитию осложнений (кровотечений, перфорации). Почти 40—50% всех случаев острых желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) обусловлены приемом НПВП [1]. Риск развития ЖКК возрастает при комбинированной антитромботической терапии (АТТ). Частота крупных ЖКК при применении низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК, аспирин) составляет от 1,8 до 3,7%, а при применении двухкомпонентной АТТ (АСК и клопидогрел) — от 3 до 4,9% в зависимости от дозы АСК (75—325 мг) [2]. Риск развития ЖКК увеличивается в 7 раз на фоне комбинации клопидогрела и АСК по сравнению с таковым при монотерапии АСК [3]. При комбинированном приеме варфарина и АСК риск развития ЖКК возрастает в 6,48 раза (отношение шансов — ОШ 6,48 при 95% доверительном интервале — ДИ от 4,25 до 9,87) по сравнению с монотерапией варфарином (ОШ 1,94) и АСК (ОШ 1,39) [4].

Сложилось мнение, что прием НПВП и АТП (в том числе низких доз АСК) в большей степени связан с повреждением НПВП верхних отделов пищеварительного тракта (НПВП-гастропатии). И действительно, эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки развиваются у 50% больных, принимающих НПВП, гастродуоденальные язвы — у 25% [5].

Последние данные указывают, что поражения тонкой кишки — ТК (энтеропатии) становятся клинически более важными, чем поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. НПВП-энтеропатия (энтеропатия, индуцированная НПВП) — патология ТК, возникающая в хронологической связи с приемом НПВП, включая низкие дозы АСК. Почти 2/3 всех случаев поражения ЖКТ, ассоциированного с приемом НПВП, приходится на Т.К. Анатомически Т.К. представляет самую длинную часть пищеварительной трубки (до 5 м), поэтому объяснимо, что ее поражения на фоне приема НПВП встречаются чаще. Кроме того, в ТК происходит растворение и всасывание многих лекарственных препаратов, в том числе кишечно-растворимой формы АСК.

В результате улучшения диагностики выяснилось, что НПВП-энтеропатии встречаются значительно чаще, чем принято считать. У 44—70% пациентов, принимающих НПВП, развиваются те или иные поражения Т.К. Так, у 47% лиц с ревматоидным артритом, длительно принимающих НПВП, при видеокапсульной эндоскопии выявлялись язвы в тощей и подвздошной кишке [6]. В статье I. Watari [7] приведены следующие данные о распространенности повреждений ТК на фоне приема НПВП и низких доз АСК (НД АСК). Показано, что даже краткое (7—14 дней) лечение НПВП у 53—80% вызывает НПВП-энтеропатию, при длительном более 3 мес лечении НПВП те или иные повреждения ТК обнаруживаются у 50—71%.

В разных исследованиях НД АСК при краткосрочном применении (14 дней) у здоровых добровольцев в 20—61% случаев вызывали повреждения слизистой оболочки (СО) ТК, доказанные при видеокапсульной эндоскопии. При этом 42—100% скрытых ЖКК, связанных с повреждением СО ТК, обусловлены длительным приемом НД АСК [8].

В исследовании Y. Hirata и соавт. [9] изучалась распространенность явных и скрытых ЖКК при приеме различных форм (немодифицированная и кишечно-растворимая) АСК по сравнению с плацебо. Продемонстрировано, что риск развития явных ЖКК при приеме различных форм АСК не различается (3,7% немодифицированная форма АСК; 3,9% кишечно-растворимая форма; p=0,92). Однако частота развития скрытых ЖКК (оккультных кровотечений из ТК), о которых судили по снижению уровня гемоглобина, оказалась выше в группе кишечно-растворимой формы АСК (0,3% — немодифицированная форма АСК; 2% — кишечно-растворимая форма; p=0,06) [9].

По данным H. Endo и соавт. [10], у 95,5% пациентов, длительно принимающих НД АСК, отмечались поражения СО ТК, выявленные при помощи капсульной эндоскопии. Из них петехиальные кровоизлияния обнаружены у 45,5%, потеря ворсинок — у 36,4%, эрозии — у 63,6%, язвы — у 45,5%. Причем распространенность язв ТК в группе пациентов, принимавших АСК с кишечно-растворимой оболочкой, выше, чем при приеме обычной АСК (56,3% по сравнению с 16,7%). Хирургические осложнения, связанные с нестероидными язвами, в 50% проявлялись кровотечением, в 33% — перфорацией и в 17% случаев —обструкцией кишечника [11].

Таким образом, очевидно, что НПВП-энтеропатии характеризуются высокой распространенностью и частым развитием тяжелых осложнений.

Клиническая картина. Клинически НПВП-энтеропатия проявляется железодефицитной анемией (признак скрытого, или оккультного, ЖКК), наличием крови в кале в отсутствие поражения верхних отделов ЖКТ и толстой кишки (по данным эзофагогастродуоденоскопии и колоноскопии), потерей белка (гипоальбуминемия), диспепсическими явлениями (тошнота, боли в животе, диарея), изъязвлениями С.О. Возможно развитие более грозных осложнений: ЖКК, перфорация, сужение кишки в связи с появлением диафрагмальных мембранных циркулярных стриктур, непроходимость кишечника. Хроническая кровопотеря, обу-словленная кровотечением из лекарственных язв ТК, может приводить к выраженной анемии, так как количество теряемой крови при индуцированных НПВП тонкокишечных язвах составляет 1—10 мл/сут, что идентично кровопотерям при колоректальном раке. Нарушение всасывание витамина В₁₂ и желчных кислот в ТК при НПВП-энтеропатии может еще больше усугублять анемию [12].

Перфорация кишки развивается у 30% лиц, принимавших высокие дозы индометацина. Диафрагмоподобные мембраны возникают как реакция на хроническое воспаление в стенке Т.К. Диафрагмальные сужения, приводящие к развитию непроходимости кишечника, встречаются у 17% пациентов с индуцированными НПВП язвами ТК [11, 13].

Диагностика. Диагностика НПВП-энтеропатии трудна. Часто НПВП-энтеропатия — это «диагноз исключения», который подразумевает отсутствие патологии верхних и нижних отделов ЖКТ. Эзофагогастродуоденоскопия применяется для диагностики индуцированного НПВП повреждения СО желудка и двенадцатиперстной кишки, но не тощей и подвздошной. В прошлом диагностика НПВП-энтеропатий базировалась на выявлении повышенной проницаемости стенки ТК и повышении уровня маркеров воспаления, таких как фекальный кальпротектин. Определение кальпротектина в кале не является специфичным для выявления НПВП-энтеропатии. Так, повышенный уровень кальпротектина также наблюдается у пациентов с самой разнообразной патологией кишечника (при целиакии, лактазной недостаточности, аутоиммунном гастрите, воспалительных заболеваниях толстой кишки, колоректальном раке) [14].

В этой связи НПВП-энтеропатии до последнего времени часто оставались за гранью клинического диагноза. В последние годы активно развивается видеокапсульная эндоскопия, которая является неинвазивным исследованием и становится своеобразным «золотым стандартом» диагностики патологии Т.К. Видеокапсульная эндоскопия позволяет быстро, информативно и безопасно выявлять повреждения СО Т.К. Именно благодаря большей доступности видеокапсульной эндоскопии индуцированные НПВП поражения ТК стали актуальными для клинической практики. С ее помощью даже небольшие очаги поражений кишечника диагностируются у 70% пациентов, принимающих НПВП. При измерении кишечного воспаления видеокапсульная эндоскопия показывает высокую степень корреляции с уровнем фекального кальпротектина. Следует помнить, что эндоскопические находки при НПВП-энтеропатии могут быть также вызваны другими факторами, кроме НПВП (воспалительные заболевания кишечника, кишечные инфекции, ишемические поражения кишки, радиационный энтерит, васкулит и др.). Для диагностики НПВП-энтеропатии необходимо подтверждение использования НПВП в анамнезе и исчезновения клинических симптомов после прекращения приема НПВП.

Двойная баллонная энтероскопия позволяет не только визуализировать источник кровотечения, но и остановить его, а также произвести забор биоптатов. Однако энтероскопия не оправдывает себя как метод диагностики НПВП-энтеропатии. Это сложный инвазивный метод, применение которого обычно обусловливает необходимость наркоза и занимает много времени (у некоторых пациентов продвижение энтероскопа до илеоцекального перехода может занимать до 6 ч) [15]. Широкое массовое применение капсульной эндоскопии и энтероскопии ограничено в связи с большими финансовыми затратами.

Патогенез. Предлагается несколько механизмов развития НПВП-энтеропатии: прямое действие на СО ТК, повреждение митохондрий и внутриклеточный дефицит АТФ, избыточный рост бактерий, воспаление с активацией нейтрофилов, увеличение энтерогепатической циркуляции НПВП.

На фоне применения НПВП происходит блокада фермента циклооксигеназы (ЦОГ) 1-го или/ и 2-го типов. Блокада конститутивной ЦОГ-1, которая работает в организме практически постоянно и выполняет физиологически важные функции, приводит к нарушению синтеза простагландина Е₂. В результате снижения уровня простагландинов нарушается защита СО ТК, снижается продукция слизи, нарушается кишечная моторика. Кроме того, снижается кровообращение в СО кишки, что повышает проницаемость кишечной стенки, тем самым усугубляя ее повреждения. Блокада ЦОГ-1 приводит к снижению агрегационных свойств тромбоцитов и в совокупности с повреждением СО увеличивает риск кровотечений [16].

ЦОГ-2 является индуцибельным ферментом, который не обнаруживается в нормальном эпителии и начинает функционировать при патологии (воспалении, микробной инвазии и др.). Ранее считалось, что ингибирование ЦОГ-2 не влияет на развитие НПВП-энтеропатии. Последние данные показали, что нарушения СО ТК имелось при подавлении как ЦOГ-1, так и ЦOГ-2. Точный механизм, с помощью которого ингибиторы ЦОГ-2 приводят к повреждению ТК на фоне НПВП, не определены. Существует гипотеза о наличии иммунного механизма, при котором ингибирование ЦOГ-2 также вызывает поражение ЖКТ [17].

Нарушение моторики, повышенная проницаемость кишечного барьера способствуют избыточному проникновению бактерий в Т.К. Доказано, что грамотрицательные бактерии, выделяя липополисахарид (ЛПС), активируют tоll-like-рецепторы 4-го типа (TLR4), которые активируют воспаление и повреждение стенки ТК. В связи с высокой проницаемостью кишечной стенки ЛПС также попадают в кровоток, индуцируя системную воспалительную реакцию и активацию нейтрофилов. ЛПС повышает экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), которая способствует запуску окислительного стресса, образованию перекисей (пероксинитрита, цитотоксической группы оксида азота — NO и супероксидов), накоплению свободных радикалов. В итоге возникает дефицит АТФ, повреждаются митохондрии и нарушается проницаемость стенки кишки, приводя к повреждению ТК [18].

НПВП вследствие прямого непосредственного воздействия повреждают фосфолипиды поверхностной мембраны клеток кишки. Возникающий окислительный стресс приводит к нарушению межклеточных плотных контактов эпителия, в результате чего нарушается защитный кишечный барьер. Так, АСК снижает экспрессию белков-окклюдинов и клаудинов, в частности ZO-1, что приводит к деструкции межклеточных плотных контактов в эпителии кишки и тем самым увеличивает проницаемость кишки [19].

Воспалительные процессы с последующим прогрессированием фиброза приводят к подслизистым грануляциям, которые могут трансформироваться в рубцовые циркулярные сужения — диафрагмоподобные стриктуры, весьма характерные для НПВП-энтеропатии [20].

В патогенезе индуцированного НПВП поражения ТК придается значение энтерогепатической циркуляции НПВП. На фоне повышенной проницаемости кишечной стенки НПВП могут попадать в энтерогепатическую циркуляцию и повторно проявлять свое токсическое действие на кишечные эпителиоциты [21].

Лечение НПВП-энтеропатий. В настоящее время не разработаны клинические рекомендации и алгоритмы предотвращения и лечения НПВП-энтеропатии. Существуют клинические рекомендации по диагностике и лечению эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных НПВП. Доказана эффективность ингибиторов протонного насоса (ИПН) при НПВП-гастропатиях, но не при энтеропатиях ввиду отсутствия в ТК точки приложения для действия ИПН (ИПН блокируют в париетальных клетках СО желудка протонный насос — Н+/К±АТФазу). В этой связи ведется изучение альтернативной терапии НПВП-энтеропатий. Предлагаются следующие терапевтические возможности при НПВП-энтеропатиях: включение в структуру НПВП оксида азота; препараты, оказывающие прямую защиту СО (мизопростол, ребамипид); антисекреторные препараты; антибиотики и пробиотики; питание (лактоферрин и растворимые пищевые волокна) [22].

Молекулы НПВП с добавленной структурой в виде оксида азота после всасывания обладают способностью выделять оксид азота с целью защиты СО ЖКТ, сохраняя при этом противовоспалительные свойства даже после метаболизма в организме [23].

Мизопростол — аналог синтетического простагландина Е₁ (PGE₁), оказывающий защитное действие на СО и предотвращающий НПВП-гастропатии. Исследований по оценке эффективности мизопростола в лечении НПВП-энтеропатий немного. Выявлено, что мизопростол эффективен для лечения энтеропатии, вызванной НД АСК. По данным Т. Watanabe и соавт. [24], у пациентов, принимавших НДА и ИПН, мизопростол приводил, по данным капсульной эндоскопии, к уменьшению количества петехий, изъязвлений СО (эрозий и язв) в Т.К. Согласно результатам S. Fujimori и соавт. [25] мизопростол (200 мг 2 раза в день) предотвращает повреждения СО ТК, индуцированные ибупрофеном. Однако, как указано выше, ИПН не столь эффективны для лечения НПВП-энтеропатий.

Антибактериальный препарат метронидазол показал способность снижать проницаемость кишечной стенки, вызванную приемом индометацина, уменьшать воспаление и предотвращать развитие кишечных кровотечений [26]. Считается, что эффективность метронидазола связана не столько с влиянием на кишечные бактерии, сколько с ингибированием окислительного фосфорилирования в митохондриях кишечных клеток. Для подтверждения эффективности метронидазола необходимо проведение клинических исследований при помощи капсульной эндоскопии. К длительному назначению метронидазола следует относится с осторожностью в связи с потенциальным развитием антибиотикорезистентности и избыточным ростом бактерий. Учитывая, что бактерии инициируют кишечное воспаление через активацию TLR4, антагонисты рецептора TLR4 и ингибиторы опосредованной TLR4 продукции цитокинов могут в будущем позиционироваться как препараты для лечения индуцированных НПВС поражений кишечника [27].

Последние результаты позволяют предположить потенциальную пользу пробиотиков в лечении НПВП-энтеропатии. Данные исследований по оценке эффективности применения лактобактерий противоречивы и зависят от вида используемого штамма лактобактерий: отсутствие эффекта, увеличение числа эрозий (LactobacillusrhamnosusGG), положительный эффект (Lactobacilluscasei штамма Shirota). Защитный механизм пробиотиков может быть связан с подавлением сигнального пути ЛПС/TLR4 молочной кислотой, выделяемой лактобактериями [28]. Роль кишечных бактерий в развитии поражений ТК на фоне НПВП косвенно подтверждают недавние экспериментальные наблюдения. В работе J. Wallace и соавт., [29] показано, что ИПН приводили к прогрессированию кишечных изъязвлений и кровотечений, индуцированных напроксеном и целекоксибом в эксперименте на крысах, в связи с существенными сдвигами в кишечной популяции (статистически значимое снижение на 80% актинобактерий и бифидобактерий). Таким образом, роль микрофлоры при НПВП-энтеропатиях и применение пробиотиков нуждаются в дальнейшем изучении.

Определенное питание может иметь преимущества при НПВП-энтеропатиях. Так, лактоферрин — гликопротеин, содержащийся в молоке млекопитающих, обладает антибактериальными, противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Рекомбинантный лактоферрин человека уменьшает проницаемость кишечной стенки, связанную с НПВП. В эксперименте также доказана роль пищевых растворимых волокон при НПВП-энтеропатиях. Растворимые пищевые волокна (пектин, гуаровая камедь и полидекстроза) уменьшают выраженность индуцированных индометацином повреждений СО ТК в эксперименте у кошек за счет повышение барьерной функции кишечного эпителия [30].

Потенциальными энтеропротективными эффектами при ассоциированном с НПВП поражении обладает ребамипид. Ребамипид (производное хинолинона, N-(4-хлорбензоил)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)аланин) — цитопротективный препарат, который повышает уровень слизи, стимулирует продукцию простагландинов и гликопротеинов слизи, обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.

Во многих работах доказана эффективность ребамипида при язвенной болезни, хроническом гастрите, ассоциированном с инфекцией Helicobacter pylori. Так, на фоне длительной терапии ребамипидом по сравнению с плацебо отмечалось статистически значимое уменьшение степени мононуклеарной и нейтрофильной инфильтрации антрального отдела и тела желудка, а также снижение уровня iNOS [31]. У 501 пациента с рефлюкс-эзофагитом, по данным S. Hong и соавт. [32], комбинированная терапия ребамипидом 300 мг/сут и эзомепразолом 40 мг/сут через 4 нед более эффективна и приводила к более выраженному уменьшению симптомов рефлюкс-эзофагита по сравнению с монотерапией эзомепразолом.

Данные последних клинических исследований позволяют позиционировать ребамипид как препарат выбора при индуцированном НПВП поражении ТК.

В систематическом обзоре и метаанализе S. Zhang и соавт. [33] проанализирована эффективность и безопасность ребамипида для лечения НПВП-гастроэнтеропатий. Включено 15 рандомизированных контролируемых исследований с участием 965 пациентов, которые принимали НПВП и ребамипид. Продемонстрировано, что ребамипид действует лучше, чем плацебо, по предотвращению и лечению НПВП-гастроэнтеропатий, а по эффективности превосходит или идентичен традиционным стратегиям (ИПН, блокаторы H₂-рецепторов или мизопростол). Кроме того, ребамипид оказался более эффективен при индуцированных НПВП поражениях ТК (суммарный относительный риск — ОР 2,70 при 95% ДИ от 1,02 до 7,16; р=0,045) по сравнению с группой плацебо. Никаких выраженных нежелательных реакций не зафиксировано.

Y. Niwa и соавт. [34] продемонстрировали протективный эффект ребамипида при повреждениях СО ТК на фоне диклофенака, подтвержденный результатами видеокапсульной эндоскопии. У здоровых добровольцев, принимавших на протяжении 14 дней диклофенак, ребамипид привел к заживлению СО ТК [35].

Отдельного внимания заслуживают данные об эффективности ребамипида при поражениях ТК на фоне АТТ. U. Nishida и соавт. [36] продемонстрировали заживление (капсульная эндоскопия) и усиление кровотока (контрастная ультрасонография) в СО ТК на фоне приема ребамипида у здоровых добровольцев, принимавших 100 мг АСК в течение 14 дней.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с верификацией изменений в ТК методом капсульной эндоскопии изучался лечебный эффект ребамипида у 61 пациента с поражениями ТК, индуцированными НД АСК. Ребамипид достоверно превосходил плацебо в устранении повреждений СО Т.К. Через 4 нед терапии в группе ребамипида по сравнению с группой плацебо статистически значимо уменьшилось количество эрозий. Полная ремиссия наблюдалась у 9 (37,5%) больных в группе ребамипида и у 1 (5,3%) в группе плацебо [37].

T. Watanabe и соавт. [38] провели многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности терапии высокими дозами ребамипида при умеренных и тяжелых поражений ТК, индуцированных приемом НПВП или НД АСК, по сравнению с плацебо. Больные получали ребамипид в высокой дозе 300 мг 3 раза в день (стандартная доза 100 мг 3 раза в день) или плацебо в течение 8 нед. Исследование завершили 38 пациентов. Заживление С.О. ТК, верифицированное при помощи капсульной эндоскопии, в группе ребамипида отмечалось у 32% пациентов и у 7,7% из группы плацебо. Отмечались хорошая переносимость и безопасность высоких доз ребамипида. Исследование показало эффективность ребамипида при лечении поражений ТК, индуцированных НД АСК.

Двухкомпонентная антитромбоцитарная терапия несет в себе более серьезную потенциальную опасность для СО ЖКТ по сравнению с монотерапией АСК. По данным рандомизированного клинического исследования ребамипида при поражениях СО желудка у пациентов, принимающих АСК или получающих двухкомпонентную АТТ (АСК и клопидогрел), доказана эффективность ребамипида. Через 14 дней терапии ребамипид превосходил плацебо в предотвращении повреждений СО желудка по данным шкалы Ланза как в группе лиц, принимающих НД АСК, так и в группе двухкомпонентной АТТ [39].

Сочетание приема нескольких лекарственных препаратов (ребамипида и АТП или НПВП) поднимает проблему взаимодействия лекарственных веществ с участием система цитохрома Р-450, задействованного в метаболизме лекарственных средств. Известно некоторое ослабление антитромбоцитарной эффективности клопидогрела при одновременном приеме определенных ИПН за счет влияния на изофермент CYP2C19, когда клопидогрел превращается в активный метаболит. Ребамипид не влияет на различные ферментные системы цитохрома Р-450, минимизируя лекарственное взаимодействие. Ребамипид не оказывает ингибирующего влияния на CYP1A2-, 2C9-, 2C19-, 2D6-, 2E1- и 3A4 изоферменты цитохрома Р-450. 6- и 8-гидроксилирование ребамипида катализируется только посредством CYP3A4. Однако метаболическое воздействие на CYP3A4 является незначительным. Концентрация ребамипида в плазме в терапевтических дозах гораздо меньше той, которая вызывает ингибирование CYP3A4. Поэтому лекарственные взаимодействия на уровне ферментных систем цитохрома Р-450 практически исключены. Это позволяет безопасно назначать ребамипид пациентам с сочетанной патологией, принимающих много лекарственных препаратов [40].

Механизмы действия и точки приложения ребамипида многогранны. Именно наличие своеобразных плейотпропных эффектов и воздействие на патогенез НПВП-энтеропатии объясняют его эффективность при индуцированном НПВП поражении ЖКТ. Одним из механизмов положительного влияния ребамипида при НПВП-энтеропатиях служит усиление секреции простагландина за счет стимуляции рецептора простагландина EP₄. В клинических исследованиях и экспериментах invitro доказано его противовоспалительное действие. Ребамипид уменьшает уровень провоспалительных цитокинов, интерлейкинов (ИЛ) 1, 6, α-фактора некроза опухоли, снижает активацию нейтрофилов и факторов адгезии. Кроме того, ребамипид снижает транскрипцию генов ИЛ-8, NF-κB [41].

Антиоксидантная защита и нейтрализация свободных радикалов ребамипида проявляются за счет ингибирования продукции супероксидов и активности миелопероксидазы [42]. Заживление дефектов СО ТК (реэпителизация) объясняется стимуляцией продукции фактора роста эпидермиса (EGF) и влияния на рецептор EGF [43].

Показана способность ребамипида регулировать процессы фиброгенеза и атрофии. Он влияет на экспрессию фактора фиброза Sonichedgehog, который приводит к обратимости атрофии С.О. Изучается действие ребамипида на сигнальный путь митогенактивируемой протеинкиназы (МАРК) и фактора роста фибробластов (bFGF) [44].

Ребамипид восстанавливает целость кишечного эпителия и нормализует проницаемость кишки за счет влияния на плотные контакты эпителиальных клеток, клаудин-3 и протеин ZO-1, которые разрушаются на фоне АСК [45].

Таким образом, за счет многих плейотропных эффектов ребамипид является лекарством для лечения и профилактики НПВП-энтеропатий. В дополнение к хорошо известным фармакологическим свойствам, таким как синтез простагландинов, антиоксидантная и противовоспалительная активность, добавляются его эффекты, проявляющиеся влиянием на фиброз, атрофию, плотные межклеточные контакты. Такие характеристики играют важную роль для защитного и лечебного действия ребамипида на СО ЖКТ, главным образом на ТК.

Практикующим врачам необходимо помнить о частом поражении ТК, ассоциированном с НПВП, на долю которого приходиться 50—75% всех случаев индуцированных НПВП повреждений ЖКТ. Клиническими проявлениями служат скрытые ЖКК и анемии. Нередки и более грозные осложнения в виде обструкции кишечника. Особого внимания заслуживают энтеропатии, индуцированные приемом НД АСК. Проблема НПВП-энтеропатий не ограничивается лишь НПВП и АСК. Массовое длительное применение различных АТП (клопидогрел, тикагрелор, АСК) на фоне увеличения за последние 15 лет в десятки раз числа операций коронарного стентирования делает проблему НПВП-энтеропатий еще более актуальной для всего медицинского сообщества. Так, в США проводится до 8,1 млн стентирований в год [46]. Исходя из статистических данных по распространенности индуцированного НПВП поражения ЖКТ сотни тысяч — миллионы пациентов будут иметь желудочно-кишечные осложнения на фоне длительной двухкомпонентной АТТ.

При этом на настоящее время отмечается высокая распространенность трехкомпонентной терапии (двухкомпонентная АТТ + непрямой антикоагулянт) у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и стентированием или острым коронарным синдромом. Почти у 20,9 млн европейских мужчин и 12,6 млн женщин имеется ФП. К 2030 г. прогнозируется увеличение числа пациентов с ФП в Европе до 14—17 млн с выявлением вновь возникшей ФП у 120—215 тыс. каждый год [47]. Применение миллионами пациентов с ФП новых пероральных антикоагулянтов (дабигатран, ривароксабан, апиксабан и др.) поднимает вопрос о безопасности в отношении влияния каждого из данных препаратов на риск кровотечений из ЖКТ и развития НПВП-энтеропатии.

Требуется разработка алгоритмов долгосрочной профилактической терапии с целью предотвращения повреждений СО ЖКТ на фоне указанных лекарственных средств. В настоящее время целесообразно использование при НПВП-энтеропатиях препаратов, влияющих на патогенетические звенья: на продукцию простагландинов и слизи в кишке, снижение проницаемости кишечного эпителия, воспаление и окислительный стресс. Этими свойствами обладает ребамипид, который при увеличении доказательной базы может стать приоритетным препаратом при лечении НПВП-энтеропатий.

В настоящее время ребамипид появился на российском фармацевтическом рынке под торговым наименованием Ребагит, таблетки 100 мг, 30 штук в упаковке.

Конфликт интересов. Помощь в публикации статьи оказана PRO.MED.CS Praha a.s., что никоим образом не повлияло на собственное мнение авторов.