ГКР — глюкокортикоидные рецепторы
ДИ — доверительный интервал
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИЛ — интерлейкин
ОШ — отношение шансов
СРК — синдром раздраженного кишечника
ФД — функциональная диспепсия
ЭБС — эпигастральный болевой синдром
5-HTTLPR — ген транспортера серотонина
C385A — ген эндоканнабиноидного метаболизма
Несмотря на значительное число научных публикаций, посвященных вопросам механизмов формирования функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), данный вопрос по-прежнему неясен. Предложенные концепции индуцированных стрессом, постинфекционных причин формирования функциональных заболеваний не позволяют в полной мере объяснить конкретные и понятные механизмы, лежащие в основе патогенеза данных расстройств.
В последние годы все больше внимания уделяется вопросам связи генетических нарушений с формированием различных органических и функциональных заболеваний не только органов ЖКТ и эндокринной системы, но и бронхолегочных, сердечно-сосудистых, суставных и других патологий [1, 2]. Исходя из этого представляет научный интерес возможное наличие генетических нарушений у пациентов с функциональными заболеваниями верхних и нижних отделов ЖКТ.
Впервые мысль о возможном влиянии генетических особенностей на формирование функциональных заболеваний ЖКТ возникла в процессе клинических наблюдений и результатов проспективных исследований, показавших увеличение заболеваемости в семьях, в которых прослеживалась высокая распространенность этой патологии у близких родственников [3] и у монозиготных близнецов [4].
При изучении полиморфизма генов у пациентов с функциональной диспепсией (ФД) выявлен ряд изменений, ассоциированных с развитием различных ее вариантов. Связь полиморфизма C825T гена GNB3 установлена с высоким риском развития как постпрандиального дистресс-синдрома [5], так и эпигастрального болевого синдрома (ЭБС) [6]. В другом исследовании выявлен высокий риск развития ФД у носителей гена TRPV1 G315C [7].
В популяции инфицированных Helicobacter pylori носители гена TLR-2−196−174 отличались низким риском развития ФД [8], в связи с чем сделано предположение, что данный генотип может быть ответственен за моделирование степени воспалительного ответа у носителей H. pylori.
С учетом одной из ключевых ролей серотонина в нарушениях моторики ЖКТ проводились исследования возможных генетических нарушениях в серотонинергической системе. При этом получены весьма противоречивые результаты у пациентов с различными вариантами функциональных заболеваний ЖКТ. В исследовании [9] показано, что у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) отмечались изменения в гене транспортера серотонина (5-HTTLPR) в виде формирования длинных и коротких аллельных вариантов, что приводило к уменьшению содержания транспортера серотонина, и, как следствие, снижало его захват. Хотя у пациентов с СРК генотип SS полиморфизма гена 5-HTTLPR связан с высоким риском формирования СРК с диареей, в двух других исследованиях, посвященных выявлению данного полиморфизма у лиц с ФД, полиморфизм гена 5-HTTLPR у больных ФД не обнаружен [10, 11]. При этом у пациентов с СРК выявленный полиморфизм гена 5-HTTLPR ассоциирован со значительным увеличением психологических и поведенческих проблем, а также с наличием частых эпизодов депрессии.
Для оценки возможной связи симпатической адренергической дисфункции с повышением висцеральной гиперчувствительности в желудке у больных ФД проводилось изучение роли полиморфизма пресинаптических ингибиторов адренорецепторов α2A и α2B, однако никакой статистически значимой связи с симптомами диспепсии в данном исследовании не выявлено [12].
Кроме того, не удалось выявить связей между генетическими особенностями полиморфизма гена эндоканнабиноидного метаболизма (C385A) у пациентов с сочетанием нарушения аккомодации фундального отдела желудка с нарушением опорожнения желудка у небольшой группы больных ФД [6].
В исследовании в группе из 109 пациентов с ФД показано, что пациенты, у которых отмечался полиморфизм гена G315C, отличались значительно более низким риском выраженных клинических проявлений как ЭБС, так и постпрандиального дистресс-синдрома [13]. Значительно более низкий риск формирования ФД отмечался у пациентов — носителей гена SCN10A 3218 CC, который отвечает за низкую активность натриевых каналов 1.8, отвечающих за висцеральную гиперчувствительность [14].
Проводились попытки изучения полиморфизма генов у пациентов с ФД, при этом выявлена статистически значимая ассоциация между фактором, ингибирующим миграцию макрофагов, — 173С и полиморфизмом гена IL17F-7488T в подгруппе пациентов с симптомами ЭБС [7].
Косвенное доказательство участия воспаления в механизмах формирования ФД получено в исследовании [15], результаты которого показали наличие выраженной связи полиморфизма гена циклооксигеназы-1 с формированием симптомов ЭБС у женщин. Вместе с тем исследование полиморфизма гена нейрорецептора S, который вовлекается в воспалительные изменения и повышение висцеральной чувствительности, не выявило статистически значимых изменений данного гена у пациентов с ФД [16].
Немаловажное значение отводится генетическим нарушениям в формировании СРК. При изучении особенностей гена 5-HTTLPR, который локализуется в хромосоме 17q11.1—17q12, получены противоречивые результаты. Так, в метаанализе результатов исследований из стран Запада и Азии относительно связи генотипа 5-HTTLPR и формирования СРК показано, что среди жителей Кавказа и Азии отношение шансов (ОШ) формирования СРК у пациентов с подвидами генотипа SS или LS по сравнению с LL составило 1,0 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,8 до 1,2, а с подвидами генотипа SS по сравнению с LL или LS — 1,0 (при 95% ДИ от 0,7 до 1,4) и результаты не были статистически значимыми [17]. В то же время исследование, проведенное в Индии, показало, что имеется связь генотипа SS с формированием СРК с запорами [18]. При этом в исследовании, проведенном в Индии, выявлена более высокая частота генетических нарушений у мужчин по сравнению с женщинами, что пока не нашло должного объяснения [19]. Исследование, проведенное у пациентов с СРК в Германии и Великобритании, показало, что частота генетических нарушений гена 5-HTTLPR у женщин и мужчин находится в соотношении 1,3—1,5:1 [20, 21]. Низкая распространенность генотипа SS у пациентов с СРК отмечена в исследовании [22], особенно при варианте с диареей, однако в данное исследование были включены только мужчины (34 — с СРК и 30 — группы контроля).
Полиморфизм гена 5-HTTLPR также отмечен у 21 мужчины и 117 женщин с СРК, при этом не выявлена зависимость между наличием данного полиморфизма и степенью тяжести симптомов поражения ЖКТ или степенью выраженности депрессии и беспокойства у пациентов [23]. Вместе с тем в этом же исследовании отмечено, что носители генотипа 5-HTTLPR аллель STin2.9 VNTR отличались сниженным уровнем социального функционирования.
В исследовании показано, что носители полиморфизма гена 5-HTTLPR (аллель S) отличались более высокими показателями болевой чувствительности при растяжении прямой кишки, при этом данная особенность выявлялась как у пациентов с СРК, так и у здоровых носителей данного гена [9]. В исследовании [5] получены данные, что у пациентов с СРК — носителей гена 5-HTTLPR отмечается увеличение регионального кровотока в головном мозге в ответ на растяжение кишечника, особенно выраженное в коре орбитофронтальной области. Аналогичные результаты в ответ на стимуляцию ректосигмоидного отдела кишечника получены и в другом исследовании [24]. Принимая во внимания эти данные, можно отметить, что у пациентов с СРК повышение болевой чувствительности кишечника сопровождается повышением активности участков мозга, ответственных за эмоциональную сферу.
Помимо изучения полиморфизма гена 5-HTTLPR у пациентов с СРК проводились и другие работы по исследованию иных генов, связанных с серотонинергической системой. Так, изучались особенности гена рецепторов 5-HT2A, расположенных в головном мозге, ядре блуждающего нерва и в ЖКТ [25]. Показано, что полиморфизм гена 1438 (G/A) ассоциирован с такими нарушениями, как неврогенная анорексия, алкогольная зависимость, обсессивно-компульсивные расстройства, с сезонными аффективными расстройствами [26, 27]. В исследовании, проведенном в Турции у 54 пациентов с СРК и 107 здоровых лиц, показано, что при СРК отмечается более высокая статистически значимая частота носительства гомозиготного аллеля С полиморфизма 102 Т/С и гомозиготного аллеля, А полиморфизма 1438 G/A гена рецепторов 5HT2A; при этом отмечено, что генотип ТТ полиморфизма 102 Т/С ассоциировался с более выраженным болевым синдромом у пациентов с СРК [28].
В исследовании, проведенном в Греции с участием 124 пациентов с СРК и 234 здоровых лиц, показана высокая распространенность аллеля, А и генотипа АА полиморфизма гена 1438 (G/A) у пациентов с СРК, однако связи наличия полиморфизма 102 С/Т у пациентов с СРК и степенью тяжести болевого синдрома в данном исследовании не отмечено [29].
Помимо указанных нарушений в серотонинергической системе у пациентов с СРК отмечены нарушения в α
Нарушения в гене каннабиноидных рецепторов также наблюдаются у пациентов с СРК. Так, в исследовании [34] показано, что полиморфизм в 3 цепочках каннабиноидного рецептора CNR1 ассоциирован с высокой частотой формирования СРК и более выраженным болевым синдромом.
Показана роль полиморфизма одиночного нуклеотида в CRH-R1 рецепторе в механизмах формирования СРК [35]. Выявлено [36], что наличие индивидуальной генетической особенности rs806378 в рецепторе CNR1 связано с ускоренным кишечным транзитом у больных СРК с диареей, а также с повышенной чувствительностью кишечника к растяжению газом.
Ряд исследований посвящен изучению полиморфизма генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у пациентов с СРК. В изучении полиморфизма 1082 G/G гена провоспалительного цитокина интерлейкина (ИЛ) 10, отмечено, что наличие данного полиморфизма связано со значительно более низким риском формирования у пациентов с СРК [37]. В другом исследовании, посвященном изучению полиморфизма генов цитокинов у больных СРК, показано, что имеется связь между аллелем ИЛ-8+ 396G, а также ИЛ-10−1082A и формированием у пациентов СРК [38]. Другим полиморфизмом ИЛ-10, который ассоциирован с формированием СРК, был ИЛ-10−819 T>C, при этом наиболее часто данная генетическая особенность встречалась у пациентов с вариантом СРК с диареей [39].
При изучении полиморфизма гена α-фактора некроза опухоли у пациентов с СРК получены противоречивые результаты. Так, наличие полиморфизма 308 G/A оказалось связано с протективным влиянием в отношении формирования СРК [40], в то время как наличие генотипа G/G увеличивало частоту формирования СРК у пациентов.
Результаты исследования по изучению полиморфизма 825C>T гена GNβ3 показали, что у пациентов с СРК имеется статистически значимое взаимодействие между наличием желудочно-кишечной инфекции и аллелем Т; это отражает наличие тесной связи между генетическими особенностями и факторами внешней среды у пациентов данной категории [41].
В последние годы появились исследования, показавшие, что имеется генетическая связь в реализации воздействия стресса на организм у пациентов с СРК. Выявлено [42], что тяжелая психологическая травма в детском возрасте снижает экспрессию глюкокортикоидных рецепторов (ГКР) путем гиперметилирования гена ГКР у больных СРК. Нарушение экспрессии гена ГКР приводит к неполноценному ответу гипоталамо-гипофизарной системы в ответ на стрессорное воздействие, уменьшая ее защитную функцию. Это продемонстрировано в экспериментальных исследованиях на животных, у которых на фоне сильного стресса при рождении имелось гиперметилирование гена ГКР, что приводило к длительному повышению в крови уровня стрессорных гормонов кортикостероидов [43]. Как показано в дальнейших исследованиях, у пациентов с СРК с нарушением гена ГКР на фоне увеличения в крови уровня стрессорных гормонов кортикостероидов происходит повышение уровня провоспалительных цитокинов — ИЛ-6 и 8. Это приводит к нарушению обмена аминокислоты триптофана и вследствие этого — частым эпизодам депрессий и беспокойства [44—46].
Помимо исследований, посвященных изучению влияния полиморфизма генов на механизмы формирования функциональных заболеваний ЖКТ, в последние годы уделяется внимание фармакогенетическим особенностям пациентов с СРК. В частности, изучение полиморфизма 2D6 гена цитохрома P-450 (CYP) — CYP2D6 показало, что в различных географических регионах мира отмечаются различные виды CYP [47]. Число функционирующих аллелей (>3, 2, 1 и 0) определяет, каким будет метаболизм в CYP2D6: ультрабыстрым, быстрым, промежуточным или медленным, при этом около у 1% жителей Азии и 5—10% жителей Кавказа метаболизм является медленным [48]. Наиболее частыми нефункциональными аллелями являются CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, и CYP2D6*6; данные комбинации встречаются примерно у 98% жителей Кавказа [49]. Между тем нефункционирующие аллели CYP2D6 могут быть ответственны за недостаточный эффект от применения у пациентов с СРК трициклических антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина [50].
При изучении фармакогенетических особенностей эффективности препаратов алосетрон и тегасерод у пациентов с СРК отмечено, что оптимальное клиническое действие антагониста рецепторов 5-НТ
При оценке влияния вариантов гена KLB и его подтипа FGFR4 на чувствительность кишечника у пациентов с СРК к препаратам желчных кислот показано, что носители данного генотипа отличались значительным ускорением кишечного транзита при СРК с диареей и запорами в ответ на хенодезоксихолевую кислоту и колезевелам [52—54].
Таким образом, результаты представленной обзорной статьи демонстрируют участие генетических механизмов в формировании функциональных заболеваний верхнего и нижнего отделов ЖКТ. Безусловно, проведенные исследования охватывали небольшой контингент пациентов и для более доказательной базы идентификации риска связи генетических нарушений и данными заболеваниями требуется проведение более крупных многоцентровых исследований с участием представителей различных народностей. Вместе с тем имеющиеся данные позволяют проследить включение генетических нарушений в изменение функционирования оси головной мозг — ЖКТ, в формирование феномена висцеральной гипералгезии, в аспекты клинических и психологических проблем, имеющихся у пациентов с функциональными заболеваниями ЖКТ, а также в недостаточную эффективность назначенной терапии из-за индивидуальных генетических особенностей.