АСА — антиспермальные антитела

ВЗОМ — воспалительные заболевания органов мошонки

ДИ — доверительный интервал

ЖА — жизненная активность

ИБ — интенсивность боли

КЖ — качество жизни

ОС — общее состояние

ОШ — отношение шансов

ПЗ — психическое здоровье

ФС — физическое состояние

ФФ — физическое функционирование

ХБ — хронический бруцеллез

ХО/ХОЭ — хронический орхит/орхоэпидидимит

ЭФ — эмоциональное функционирование

Бруцеллез — зоонозное заболевание, широко распространенное в мире, особенно в животноводческих регионах [1]. В России заболеваемость бруцеллезом составляет 0,3—0,4 на 100 тыс. населения с отчетливой тенденцией роста в последние годы [2, 3]. Эпидемиологическая ситуация по бруцеллезу является следствием неблагополучной эпизоотической обстановки, которая не имеет тенденции к стабилизации [3].

Очаговые поражения при бруцеллезе начинают регистрироваться в хронической фазе заболевания. Для них характерны вовлечение в процесс практически любых органов и систем, сложность патофизиологических механизмов и многообразие клинических проявлений [4]. Репродуктивные органы мужчин и женщин часто страдают при бруцеллезе. Патологический процесс носит преимущественно иммуновоспалительный характер. У пациентов диагностируют орхоэпидидимиты, орхиты, простатиты, сальпингоофориты и эндометриты [4—8]. У мужчин, больных хроническим бруцеллезом (ХБ), поражение половых органов встречается в 2—20% случаев [5, 6]. Наиболее часто регистрируется орхоэпидидимит, сопровождающийся в ряде случаев аспермией и олигоспермией с последующим бесплодием [7, 8]. В отличие от неспецифического орхоэпидидимита при бруцеллезе заболевание развивается в основном у молодых мужчин трудоспособного, активного репродуктивного возраста (25—45 лет) [8, 9].

Проблема воспалительных заболеваний органов мошонки (ВЗОМ) при бруцеллезе становится еще более очевидной при целенаправленном урологическом обследовании, позволяющем выявлять поражение половых органов у 45% мужчин с формированием у 16,7% хронического орхита/орхоэпидидимита (ХО/ХОЭ), сопровождающихся нарушением фертильности и снижением качества жизни (КЖ) [9]. Оказана роль иммунопатологических реакций в развитии органопатологии при ХБ, в том числе ВЗОМ [4]. Одной из причин бесплодия при бруцеллезном орхоэпидидимите может быть образование антиспермальных антител (АСА) [8]. Это наряду с высокой частотой хронизации и рецидивирующего течения на фоне традиционной терапии ВЗОМ [10] служит основанием для использования иммунотропных средств в комплексном лечении больных с ВЗОМ, сформировавшимся на фоне Х.Б. Перспективным в этом отношении является препарат циклоферон (ООО «НТФФ ПОЛИСАН, Санкт-Петербург), который обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [11, 12], а также доказанной эффективностью при лечении ряда инфекционных заболеваний [12, 13], в том числе с поражением урогенитальной системы [13].

Цель настоящего исследования — оценка эффективности включения циклоферона в комплексное лечение больных с ВЗОМ при ХБ.

Обследовали 150 мужчин с установленным диагнозом: «хронический бруцеллез». Средний возраст пациентов составил 40,2±2,1 года, давность болезни — 4,8±1,1 года. Комплекс органных поражений и их выраженность у больных определяли по результатам традиционных клинических, лабораторных и инструментальных исследований с обязательным участием специалистов (невропатолога, уролога, кардиолога, отоларинголога, гастроэнтеролога, окулиста и др.).

Патологию репродуктивной системы диагностировали на основании данных общеклинического и расширенного урологического обследования, проведенного в НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии (Саратов). Обследование включало опрос (анкетирование по системе суммарной оценки симптомов хронического простатита и шкалы количественной оценки мужской копулятивной функции), физическое и лабораторное обследование. Для оценки фертильности проводили анализ спермограмм с соблюдением рекомендаций ВОЗ (2010 г.) по лабораторному исследованию эякулята человека. Инструментальные методы исследования включали ультразвуковое исследование органов мошонки и исследование структурных и гемодинамических параметров простаты, парапростатической зоны и органов мошонки с помощью допплероэхографии (аппарат The Medison 3D ultrasound system, SA 9900 prime). КЖ больных оценивали путем тестирования с использованием опросника SF-36 (Version 2 of the SF-36 Health Survey).

Критериями исключения из обследования служили наличие у больных ХБ инфекционных заболеваний иной этиологии, хронических заболеваний внутренних органов в стадии обострения, диффузных заболеваний соединительной ткани, онкологических заболеваний, хронического алкоголизма, эпидемического паротита и заболеваний, передаваемых половым путем в анамнезе, приема антибактериальных средств и иммуномодуляторов в течение последнего месяца, травм и операций на наружных половых органах в анамнезе, наличие варикоцеле или перенесенных операций по поводу варикоцеле, приема препаратов, влияющих на функцию мочеполовой системы.

Для оценки эффективности использования циклоферона методом случайной выборки больных ХБ с ВЗМ (6 человек с ХО и 16 с ХОЭ) разделили на две группы, сопоставимые по возрасту, основным клинико-лабораторным показателям. Средний возраст пациентов составил 38,2±2,9 года, давность клинических проявлений урологической патологии — от 1 года до 3 лет. В комплексное лечение 12 больных (1-я группа) включен препарат циклоферон (0,25 г 1 раз в день 5 внутримышечных инфузий, 2 курса с перерывом 10 дней). Комплекс лечебных мероприятий у 10 больных 2-й группы соответствовал общепринятым стандартам и включал антибактериальный препарат, постельный режим, нестероидные анальгетики, иммобилизацию мошонки [12]. Исследования проводили до и после курса (на 30—31-й день) терапии и при диспансерном осмотре через 12 мес после стационарного лечения.

При статистической обработке данных использовали непараметрические методы (программа Statistika 6,0).

Обследование 150 мужчин с установленным диагнозом «хронического бруцеллеза» показало, что заболевание у них протекает в соответствии с основными признаками, характерными для данной инфекции, — длительное течение с периодическим обострением инфекционного процесса, разнообразие видов патологии многих органов и систем. Так, поражение опорно-двигательного аппарата воспалительного и дегенеративного характера, периферической нервной системы и вегетативной нервной системы выявлено в 96, 87 и 97% случаев соответственно. У 50% больных ХБ мужчин обнаружена патология желудочно-кишечного тракта, у 15,3% — сердечно-сосудистой системы.

Согласно данным амбулаторных карт, до начала включения в исследование имели урологические жалобы и обращались к урологу 28 (18,7%) пациентов. Расширенное урологическое обследование позволило выявить дополнительно патологию мужской половой сферы у 44 больных Х.Б. При этом наиболее часто диагностировались хронический простатит, ХО и ХОЭ. Болезни органов мошонки определены у 16,7% больных бруцеллезом мужчин. Анализ структуры поражения половых органов мужчин, больных ХБ, показал, что более чем у трети из них (34,7%) имелась патология органов мошонки, при этом ХО составлял 8,3%, ХОЭ — 22,2%. У 4,2% пациентов ВЗОМ сочетались с поражением простаты. При сравнении полученных данных с результатами аналогичного урологического обследования 150 мужчин, проживающих в сельской местности, той же возрастной категории, что и основная группа, без диагноза «бруцеллеза» (группа сравнения) выявлено, что распространенность урогенитальной патологии у больных ХБ в 2,2 раза выше, чем у сельских жителей без бруцеллеза в анамнезе. Определение доверительного интервала (ДИ) для отношения шансов (ОШ) подтвердило, что частота развития ХОЭ (ОШ 8,84 при ДИ от 1,98 до 38,29), а также патологии органов мошонки (ОШ 7,3 при ДИ от 2,47 до 21,1) и урогенитальной патологии в целом (ОШ 3,04 при ДИ от 2,73 до 3,33) у больных ХБ мужчин достоверно выше, чем у мужчин без бруцеллеза.

Детальное изучение клинических проявлений ВЗОМ проведено у 22 больных ХБ с выявленными на предыдущем этапе исследования ХО (у 6) и ХОЭ (у 16). Клинические проявления урогенитальной патологии развивались у 18 (81,8%) больных на 1-м, у 3 (13,6%) на 2-м и 1 (4,5%) на 3-м годах инфекционного процесса. У 5 (22,7%) пациентов заболевание начиналось с появления лихорадки, болей в области мошонки, яичка и их увеличения, что дает возможность предположить наличие у них в анамнезе острого ВЗОМ. Только 2 из этих больных получали антибактериальную терапию длительно (3—4 нед), остальным она назначалась на 5—10 дней.

С целью совершенствования терапии у больных ХБ с ВЗОМ проведено исследование по оценке эффективности включения в комплексную терапию циклоферона. Методом случайной выборки всех пациентов с ВЗОМ на фоне ХБ разделили на две группы, сопоставимые по возрасту, локализации патологического процесса и активности. В начале исследования клинические проявления в группах как поражения органов мошонки, так и собственно ХБ была идентичной, при этом динамика состояния пациентов зависела от вида лечения (табл. 1). Так, у пациентов 1-й группы включение в комплексную терапию циклоферона позволило уменьшить выраженность общего интоксикационного синдрома, воспалительного процесса в опорно-двигательном аппарате и органах мошонки (болевой синдром). Пациентов 2-й группы боли в области мошонки тоже стали беспокоить реже, но регистрировались чаще, чем у больных, получавших циклоферон (р=0,03).

Физическое обследование (табл. 2) выявило исчезновение уплотнения придатка яичка и болезненности при пальпации мошонки у 50% пациентов после курса традиционной терапии и у всех пациентов, в комплексную терапию которых включен циклоферон (р<0,05).

О наличии противовоспалительного эффекта циклоферона свидетельствует и динамика показателей УЗИ (табл. 3), демонстрирующая достоверное уменьшение числа пациентов с увеличенными толщиной стенки мошонки, размерами яичек и/или придатков, с гидроцеле (в 6, 6 и 2,5 раза соответственно). Во 2-й группе подобные изменения оказались менее выраженными (в 1,25, 1,25 и 1,25 раза соответственно). При этом неоднородность паренхимы органов мошонки сохранялась независимо от вида проводимого лечения. После курса терапии, несмотря на лучшую динамику у пациентов, в терапию которых включен циклоферон, различия по результатам УЗИ в 1-й и 2-й группах недостоверны.

На состояние сперматогенеза включение в комплексную терапию циклоферона также оказало статистически значимое влияние (табл. 4). Это проявлялось уменьшением после лечения вязкости спермы, снижением количества в ней лейкоцитов и агглютинации сперматозоидов, связанной с образованием АСА, у большинства пациентов 1-й группы, что, по-видимому, может быть объяснено противовоспалительным действием циклоферона и его способностью уменьшать выраженность иммунопатологических реакций. У всех больных с астенозооспермией 1—2-й степени отмечалось ее отсутствие после курса лечения циклофероном. На фоне традиционной терапии значительного сокращения числа больных с нарушениями в спермограмме не происходило. Повышенная вязкость спермы оставалась у 5 из 7 пациентов, при этом у 3 в ней сохранялось более 1,0•10⁶/мл лейкоцитов. Полученные положительные результаты свидетельствуют о перспективности продолжения исследований в данном направлении.

После лечения КЖ пациентов обеих групп значительно улучшилось. Исключение составил показатель «физическое функционирование» (ФФ) у больных 2-й группы (табл. 5). Однако включение в комплексную терапию инъекций циклоферона привело к более существенному повышению КЖ (по показателям «физическое здоровье» в 1,2—1,3 раза и по показателям «психическое здоровье» в 1,1—1,3 раза) по сравнению с больными, получавшими традиционную терапию. По показателям «физическое состояние» (ФС), «интенсивность боли» (ИБ), «общее состояние» (ОС), «жизненная активность» (ЖА), «эмоциональное функционирование» (ЭФ) и «психическое здоровье» (ПЗ) различия в группах после лечения также оказались достоверными (см. табл. 5). Независимо от вида проведенной терапии восстановление КЖ до уровня здоровых людей при ХБ не происходит. Тем не менее улучшение состояния на фоне комплексной терапии с включением циклоферона отмечено достоверно большим числом пациентов, чем после традиционной терапии (табл. 6). Все пациенты хорошо переносили препарат, побочные эффекты не выявлены.

Изучение катамнеза заболевания (через 12 мес после курса терапии) показало существенное уменьшение частоты обострений ХО/ХОЭ у больных, получавших в составе комплексной терапии инъекции циклоферона. Так, у пациентов этой группы в 5 раз реже регистрировалось обострение ВЗОМ более 2 раз за год, в то время как на традиционной терапии снижение составило 1,1 раза (р=0,03).

Для клинической картины ХБ у мужчин характерно поражение многих органов и систем. Удельный вес болезней органов мошонки у больных бруцеллезом составляет 16,7%, из них 64% приходится на ХО, 24% — на ХОЭ. В 12% случаев ХОЭ сочетается с поражением простаты. Вероятность развития ХОЭ у больных ХБ значительно выше, чем у мужчин без бруцеллеза (ОШ 8,84 при ДИ от 1,98 до 38,29). Поражение органов мошонки с развитием орхита, эпидидимита, орхоэпидидимита при бруцеллезе может протекать как в острой, так и хронической форме.

Из обследованных 17 (77,3%) больных не смогли указать четко первый эпизод, связанный с воспалительным процессом в органах мошонки, — заболевание развивалось постепенно и сопровождалось слабовыраженной клинической симптоматикой, поэтому пациенты в основном не обращались за медицинской помощью и соответственно не получали адекватной терапии, что способствовало формированию хронического рецидивирующего течения воспалительного процесса. Необходимо учитывать, что помимо воспаления патогенез поражения органов и систем при бруцеллезной инфекции включает разнообразные нарушения иммунитета с развитием иммунопатологических реакций, которые поддерживают воспалительный процесс, повреждение сосудов и нарушение микроциркуляции, ухудшают репарацию тканей и носят системный характер [4]. В этих условиях значение патогенетической терапии препаратами с противовоспалительными и иммунотропными свойствами не вызывает сомнения. Способность оказывать корригирующее действие на иммунную систему и воспалительную реакцию, подавлять персистенцию микроорганизмов [11] наряду с доказанной безопасностью и высокой биологической активностью, хорошей сочетаемостью с традиционными терапевтическими средствами лечения (в том числе антибиотиками) [12] делает выбор циклоферона в качестве патогенетического средства для лечения ВЗОМ при ХБ обоснованным. В нашем исследовании циклоферон также демонстрирует свои противовоспалительные и иммунокорригирующие потенции, безопасность и хорошую переносимость больными.

Включение в комплексную терапию больных с ВЗОМ при бруцеллезе циклоферона положительно влияет на динамику клинических проявлений — уменьшается выраженность интоксикационного синдрома и воспалительного процесса в яичках и придатках, улучшается состояние сперматогенеза, сокращается число обострений ХО/ХОЭ. Клиническое улучшение сопровождается достоверным повышением большинства показателей КЖ больных, отражающих как физическое, так и психическое здоровье.

Доказанные клиническая эффективность, хорошая переносимость и отсутствие побочных эффектов позволяют рекомендовать включение циклоферона в комплексную терапию больных с ВЗОМ при бруцеллезе.

Авторы подтверждают отсутствие конфликта финансовых/нефинасовых интересов, связанных с написанием статьи.