Гемодинамические эффекты синтетического аналога эндогенных донаторов оксида азота (II) - препарата динитрозильных комплексов железа у больных артериальной гипертонией с неосложненными гипертоническими кризами

Артериальная гипертония (АГ) - одна из наиболее серьезных медико-социальных проблем современной кардиологии. По данным ВОЗ, АГ - ведущий фактор, определяющий высокую смертность населения в современном индустриальном обществе. У больных АГ в 3-4 раза чаще развивается ишемическая болезнь сердца и в 7 раз чаще - инсульт. Анализ причин развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, проведенный в США, показал, что у 69% больных, впервые перенесших инфаркт миокарда, у 77% - сердечную недостаточность и у 77% - инсульт в анамнезе была неконтролируемая АГ [1, 2].

В Российской Федерации, по данным проведенных в 2000-х годах эпидемиологических исследований, выявили высокую распространенность АГ среди населения России (у мужчин 39,9%, у женщин 41,1%), что свидетельствовало о развитии эпидемии АГ. Вместе с тем в 2002 г. официально зарегистрированы только 6,2 млн больных АГ, что составило всего 15% от всех лиц с повышенным артериальным давлением (АД) среди населения. Значительное число больных людей не информированы о наличии у них опасной для здоровья и жизни АГ, а среди тех, кто был информирован о своем заболевании, процент эффективного контроля АД крайне невысок [3]. Все эти факторы повышают вероятность осложненного течения АГ - развития гипертонических кризов (ГК).

ГК - неотложное состояние, которое может привести к развитию инвалидизирующих и угрожающих жизни осложнений (геморрагический инсульт, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, расслоение аневризмы аорты).

В связи с этим высока потребность в лекарственных средствах, способствующих быстрому и контролируемому снижению АД, однако список рекомендуемых к применению препаратов весьма ограничен. В последнее время ведется активный поиск новых лекарственных средств гипотензивного действия [4]. В настоящее время в клинической практике широко применяется спектр экзогенных донаторов оксида азота (II).

Оксид азота (II) (монооксид азота, NO) - биологический регулятор многих физиологических процессов; оказывает сосудорасширяющее и гипотензивное воздействие, а также обладает дезагрегационными, антиоксидантными, иммуномодулирующими свойствами [5]. Поэтому выделяющие его соединения (нитроглицерин, нитропруссид натрия и др.) широко используются в современной кардиологической практике, преимущественно для воздействия на коронарные сосуды. Однако область их применения ограничена развитием побочных эффектов, высокой частотой противопоказаний к их применению либо фармакодинамическими свойствами (вызываемый ими сосудорасширяющий эффект непродолжителен из-за быстрого связывания с различными группами белков и железосодержащими соединениями, в результате чего терапевтическая концентрация быстро снижается) [6].

В этом плане перспективно применение прямых аналогов эндогенных донаторов NO. Таковыми являются синтетические динитрозильные комплексы железа (ДКЖ) [7].

Оксаком, действующую основу которого составляет двуядерный ДКЖ с глутатионом - GS, {(GS)2 Fe2(NO)4}, прошел доклиническое испытание и I фазу клинических испытаний.

Переносимость и безопасность препарата оксаком изучена в ходе однократного внутривенного введения здоровым добровольцам (I фаза клинического исследования). Оксаком вводили внутривенно в дозе 5 мг на 1 кг массы тела в течение 3 мин. Эта доза у всех испытуемых вызывала снижение АД до целевых уровней, поэтому введение более высоких доз препарата не применялось [8].

В исследование включили 30 больных мужского пола в возрасте от 35 до 73 лет (средний возраст 55,5±10,8 года). У всех пациентов имелась эссенциальная или вторичная АГ 2-3-й степени тяжести. Исходный уровень систолического АД (САД) перед введением препарата составлял 180,5±18,7 мм рт.ст., диастолического АД (ДАД) - 108±13,6 мм рт.ст. У 13 (43,3%) больных наблюдались признаки ГК, что сопровождалось преимущественно умеренной мозговой симптоматикой (головная боль, головокружение), у 17 (56,7%) - в основном бессимптомное стойко повышенное АД в течение длительного времени.

Пациенты рандомизированы в 2 группы по 15 человек. Рандомизацию проводили методом генерации случайных чисел (функция программы Excel) кратностью 4. Интерпретация случайных чисел позволяет в максимальной степени исключить субъективный подход в применении испытуемых доз.

В соответствии с протоколом исследования 15 пациентам препарат ДКЖ вводили в дозе 1,5 мг/кг в течение 3 мин, а остальным 15 больным - в дозе 3 мг/кг в течение 5 мин. Расчетную дозу препарата разводили в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводили внутривенно при помощи инфузомата. Такая скорость введения оксакома апробирована при проведении клинических исследований I фазы и показала безопасность у здоровых испытуемых. Целью введения было снижение АД не менее чем на 20% от исходного уровня, так как по общепринятым международным рекомендациям первоначальной целью является снижение АД в течение 30-120 мин не более чем на 20-25%. В отсутствие достаточного гипотензивного эффекта после введения различных доз препарата ДКЖ проводили стандартную гипотензивную терапию с индивидуальным подбором эффективных доз препаратов. В качестве стандартной гипотензивной терапии применяли диуретические препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторы, антагонисты «медленных» кальциевых каналов, блокаторы рецепторов ангиотензина II, центральные симпатолитики.

Условиями прекращения введения препарата служило снижение среднего АД более 25% от исходного уровня; субъективно плохая переносимость препарата, любые изменения в состоянии пациента, требующие дополнительных медицинских вмешательств.

После введения ДКЖ испытуемых наблюдали в условиях палаты интенсивной терапии в течение 24 ч под мониторным контролем АД и электрокардиограммы (ЭКГ). Таким образом, эффективность препарата оценена только по степени снижения АД. Кроме того, фиксировали все неблагоприятные побочные реакции на введение препарата.

Статистическую обработку данных выполняли при помощи программы Statistica 6.0. Для определения статистической значимости изменений и межгрупповых различий использовали показатели Фишера, статистически значимыми считали различия при р<0,05.

По данным анамнеза, результатов предварительных обследований, у 18 (60%) больных АГ носила эссенциальный характер, у 12 (40%) трактовалась как вторичная (у 10 - хронический калькулезный пиелонефрит, у 2- реноваскулярная АГ); 12 (40%) пациентов не получали регулярной гипотензивной терапии, 18 (60%) принимали различные гипотензивные препараты с недостаточным эффектом.

Ни у кого из пациентов не отмечалось тяжелой степени хронической сердечной недостаточности (III-IV функционального класса по классификации NYHA), клинически значимых нарушений ритма сердца и проводимости, нарушений мозгового кровообращения при поступлении или в анамнезе, хронической почечной и печеночной недостаточности, что соответствовало бы критериям отказа от включения в исследование.

В ходе выполнения процедур в рамках протокола клинического исследования не зарегистрировано тяжелых побочных эффектов, связанных с введением препарата. Все больные во время введения препарата и в течение 10-20 мин после отмечали чувство жара, гиперемию лица.

В 10 (33,3%) из 30 случаев отмечалась умеренная головная боль (чаще в затылочной области); 25 (83,3%) больных жаловались на заложенность носа. У 8 (26,7%) пациентов возникло чувство сердцебиения, связанное с возникновением синусовой тахикардии.

Выраженность побочных реакций коррелировала не столько с дозой вводимого препарата, сколько со степенью снижения АД и оценивалась субъективно (как слабая, умеренная или выраженная). 4 (13,3%) больных интенсивность этих ощущений характеризовали как выраженную, именно у этих пациентов и наблюдалось наиболее значимое снижение АД. Ни в одном случае не потребовалось медикаментозной коррекции данных состояний. При мониторировании ЭКГ в течение суток отрицательной динамики не зарегистрировано.

Гемодинамические эффекты в ответ на введение препарата характеризовались снижением АД у всех пациентов и увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС).

На рис. 1 видно, что действие препарата наступает в течение первых 15 мин после введения.

На рис. 2 видно, что ЧСС в динамике сохранялась стабильной.

Пациенты, включенные в исследование, рандомизированы на две группы. Группе А препарат был введен в дозе 1,5 мг/кг, группе В препарат введен в дозе 3,0 мг/кг.

На рис. 3 видно, что динамика АД в обеих группах применения разных доз препарата сопоставима.

Данные рис. 4 свидетельствуют, что, несмотря на достижение всеми пациентами запланированной в протоколе исследования степени снижения АД, очевидной зависимости его от дозы препарата не выявлено.

В ходе клинического исследования обнаружено, что предполагаемая доза оксакома 5 мг/кг оказалась чрезмерной для больных. На фоне медленного внутривенного введения препарата, исходя из этических соображений и для безопасности пациентов, приходилось прекращать инфузию в связи с достижением целевых уровней АД (20% и более от исходных значений). Таким образом, ни одному из больных не введена ранее заявленная доза 5 мг/кг; 15 пациентам введена доза 1,5 мг/кг, 15 больным - 3 мг/кг. Подобный эффект описан и ранее, когда в работах, проведенных на лабораторных крысах, препарат оказывал более сильное влияние на особей с врожденной АГ (линия крыс SHR) [10].

Своевременное купирование ГК становится крайне важным для предупреждения перехода неосложненного криза в осложненный с дальнейшим прогрессирующим поражением органов-мишеней [11, 12]. При этом пероральная антигипертензивная терапия нередко оказывается неэффективной или ее проведение затруднено такими обстоятельствами, сопровождающими криз, как тошнота и рвота, что требует парентерального применения лекарственных средств. До настоящего времени спектр лекарственных средств управляемого антигипертензивного действия остается ограниченным, при этом некоторые из них способны вызывать выраженные побочные эффекты [13, 14].

Так, нитропруссид натрия дает выраженный кратковременный эффект, прекращающийся вместе с концом инфузии препарата. Клонидин оказывает выраженное влияние на мозговой кровоток, нифедипин у некоторых больных может вызывать интенсивную головную боль, а также неконтролируемую артериальную гипотонию (особенно в сочетании с магния сульфатом), гидралазин повышает внутричерепное давление и может ухудшить мозговое кровообращение вследствие появления зон высокого и низкого давления [15-17].

Опыт применения нового вазодилататора и эндогенного донатора NO - препарата ДКЖ оксакома для купирования ГК и снижения АД показал свою высокую эффективность, продолжительность действия (8 ч), стабильность АД (степень длительного снижения АД у 80% пациентов превышала 20%) в период действия препарата и отсутствие выраженных побочных эффектов. Все это выгодно отличает его от многих ранее используемых в практике препаратов для купирования ГК и снижения АД [18-21].

Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности ДКЖ при неосложненном ГК. Антигипертензивный эффект препарата сохраняется в течение 8 ч после введения, что очень важно на догоспитальном этапе терапии. Препарат хорошо переносится больными и характеризуется незначительным числом побочных эффектов.