Применение анти-В-клеточной терапии при антисинтетазном синдроме как наиболее тяжелом подтипе полимиозита/дерматомиозита

Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся хроническим воспалением поперечнополосатой проксимальной мускулатуры [1-3]. Основными ее представителями являются полимиозит (ПM) и дерматомиозит (ДМ). ПМ и ДМ относятся к числу редких заболеваний, их распространенность колеблется от 4 до 10 случаев на 1 млн населения в год, и имеет бимодальное распределение: первый пик заболеваемости приходится на детский возраст (ювенильный ДМ), второй - на 30-50 лет [1].

Среди возможных механизмов обсуждаются иммунологические процессы, инициированные экологическими факторами у генетически предрасположенных лиц [4].

Прогрессирование болезни ведет к нарастанию мышечной слабости, вплоть до обездвиженности, поражению мышц глотки, гортани и верхней трети пищевода, т.е. к дисфонии и дисфагии. Помимо вовлечения непосредственно мышечной ткани и кожи (при ДМ) возможно поражение других органов и систем, прежде всего дыхательной. Лабораторно-инструментальными показателями мышечного повреждения служат высокий уровень в сыворотке крови креатинфосфокиназы (КФК) и характерные изменения при электромиографии (ЭМГ) [1-6].

Основу лечения ПМ и ДМ составляют глюкокортикостероиды (ГКС), назначаемые в адекватной дозе - не менее 1 мг/кг/сут [1] в виде монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивными препаратами [4], такими как метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин А, микофенолата мофетил и др. Тем не менее у 9-25% пациентов может наблюдаться недостаточный эффект лечения.

У 50% больных ПМ и ДМ выявляются специфические для миозита антитела [5-7]. Наибольший интерес вызывают антисинтетазные антитела (АСАТ), прежде всего анти-Jо1 (до 75% всех антител этой подгруппы), известны также анти-PL-7, анти-PL-12, анти-KS, анти-OJ, анти-EJ, анти-Zo, антитела к тирозил-т-РНК-синтетазе и др. [8-11].

Позитивность по АСАТ сопряжена с симптомокомплексом, называемым антисинтетазным синдромом (АСС), включающим острое начало, лихорадку, миозит, симметричный неэрозивный артрит или артралгии, феномен Рейно, поражение кожи ладоней и пальцев кистей по типу руки механика и интерстициальное поражение легких (ИПЛ). Тяжесть последнего определяет течение и прогноз болезни. Симптоматика ИПЛ может варьировать от медленно прогрессирующего легочного фиброза до острого фиброзирующего альвеолита (ФА) по типу синдрома Хаммена-Рича [12-20]. Как показывает собственный опыт, соответствующий данным литературы, наличие «руки механика» при АСС сопряжено с развитием ИПЛ и «плохим ответом» на традиционную терапию.

Своеобразный атипизм дебюта АСС и характерная для него резистентность к традиционным препаратам затрудняют своевременную диагностику и как следствие подбор эффективной терапии.

В 2011 г. J. Solomon и соавт. [10] предложили предварительные критерии АСС, учитывающие наличие АСАТ в сочетании с 2 или 1 большим и 2 малыми критериями.

Большие критерии: 1 - ИПЛ (не связанное с влиянием окружающей среды, профессиональной деятельностью, приемом лекарственных препаратов или других заболеваний); 2 - ПМ или ДМ по критериям Bohan и Peter [2].

Малые критерии: 1 - артриты, 2 - феномен Рейно, 3 - «рука механика».

С учетом расширения знаний об АСС трудности его диагностики и ограниченности терапевтических возможностей проблеме этого подтипа ПМ/ДМ уделяется все большее внимание. Так, ретроспективное многоцентровое исследование B. Hervier и соавт. [19] показало неоднородность внутри подгруппы АСС. Обследованы 233 больных с 3 различными АСАТ: анти-Jo1 (n=160), анти-PL7 (n=25) и анти-PL12 (n=48). Наиболее распространенными клиническими проявлениями АСС были ИПЛ и миозит. Примечательно, что частота их выявления оказалась связанной со специфичностью АСАТ. Так, более близкое фенотипическое (клиническое) сходство отмечалось у пациентов с анти-PL7 и анти-PL12, в отличие от больных с анти-Jo1-антителами. ИПЛ чаще наблюдалось при наличии анти-PL7- и анти-PL12-антител (80 и 88%), чем у больных, позитивных по анти-Jo1 (67%; p=0,014), тогда как миозит в этих случаях отмечался реже (44, 47 и 74% соответственно; p<0,001). Выживаемость пациентов также сопряжена с разновидностью АСАТ и значительно ниже у пациентов с анти-PL7/ PL12, чем у анти-Jo1-позитивных больных (p=0,012). Прогноз болезни определялся выраженностью поражения легких, в том числе тяжелой одышкой, и связан с разновидностью имеющихся у пациентов АСАТ.

R. Stanciu и соавт. [21] подчеркивают роль легочной патологии при АСС, выраженность которой определяет прогноз и обусловливает необходимость назначения цитостатической терапии. Ретроспективный анализ (1998-2008 гг.) включал 48 пациентов с АСС (33 женщины и 15 мужчин, средний возраст 43 года), позитивных по анти-Jo1-антителам. В клинической картине отмечались ИПЛ (80%), миозит (81%), артрит (77%), феномен Рейно (48%) и «рука механика» (21%). У 14 (29%) пациентов (1-я группа) проводилась монотерапия ГКС, в то время как у 34 (71%) (2-я группа) требовалось подключение цитостатической терапии. Во 2-й группе отмечался более высокий уровень КФК (6070 ед/л), чем в 1-й группе (1121 Ед/л; p=0,002), и чаще выявлялась «рука механика» (р=0,02). ИПЛ и снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) были характерны для пациентов 2-й группы (57,5 и 70% соответственно; p=0,02) и являлись прогностически неблагоприятными факторами. У 20 (44%) пациентов наблюдалось обострение болезни в виде нарастания легочной симптоматики.

Терапия ПМ и ДМ остается сложной задачей, обусловленной неоднородностью как этой когорты больных в целом так и внутри АСС, что диктует необходимость поиска новых подходов к терапии. Противоречивы мнения о возможности применения ингибиторов ФНО для лечения ПМ и ДМ. Так, B. Paepe и соавт. [22] находят данную терапию патогенетически обоснованной.

В то же время другие авторы не отмечают желаемого эффекта от применения ингибиторов ФНО при ПМ и ДМ и считают их эффективность спорной [23, 24].

Имеется положительный опыт применения ритуксимаба (РТМ) - биологического препарата из моноклональных химерных антител к антигену CD20⁺ В-лимфоцитов - в лечении ревматических заболеваний. Первый опыт применения РТМ при ПМ и ДМ приходится на 2005-2006 гг. [25]; полученные при этом хорошие результаты повлекли за собой дальнейшие исследования [26-33].

Как известно, В-клетки играют важную роль в инициировании и распространении иммунного ответа в целом. Они также участвуют в патогенезе ПМ и ДМ. Наличие высоких титров специ­фических для миозита АСАТ и повышенный уровень B-клеточного активирующего фактора у пациентов с АСС свидетельствует о гиперактивации В-клеточного звена иммунитета, что является субстратом для РТМ, чем, вероятно, и определяется его эффективность [34-43].

Так, результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного С. Oddis и соавт. [1], свидетельствовали в пользу эффективности РТМ при ПМ и ДМ. Обследованы 200 пациентов (76 с ПM, 76 с ДM и 48 с ювенильным ДМ). Всем больным РТМ назначался в дозе 1 г дважды с недельным интервалом. Однако в зависимости от срока подключения РТМ пациенты были разделены на 2 группы.

В 1-й группе (n=96) РТМ назначался в начале терапии, а через 8 нед - плацебо. Во 2-й группе (n=104), получавшей плацебо в начале терапии, через 8 нед добавляли РТМ. В качестве основного показателя эффективности учитывалось время, которое требуется для достижения предварительного улучшения, соответствующего рекомендациям International Myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS). При этом у 195 пациентов 1-й и 2-й групп различий по этому показателю не наблюдалось (20,2 и 20 нед соответственно). Дополнительными показателями эффективности были улучшение более 20% (рекомендации IMACS), а также время, необходимое для 20% увеличения мышечной силы. Исследование показало, что эффективность РТМ при раннем и позднем добавлении была сопоставима. Улучшение, соответствующее предварительному, на 44-й недели исследования отмечалось у 161 (83%) пациента. Таким образом, авторы показали, что положительный лечебный эффект РТМ наблюдался вне зависимости от сроков его добавления к терапии. Применение РТМ позволило также снизить суточную дозу ГКС, которая в начале и конце исследования составила в среднем 20,8 и 14,4 мг соответственно. Существенных различий между группами по скорости снижения дозы ГКС не было. У 7 пациентов ГКС отменены, 4 принимали прежнюю дозу. Переносимость препарата была хорошей, различий в побочных эффектах между группами не отмечено.

Предоставляем описание 12 больных ПМ/ДМ с АСС с ИПЛ, находящихся под наблюдением в ФГБУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН и получавших РТМ. Из них 10 были резистентны к проводимой ранее традиционной цитостатической терапии. У 2 пациенток лечение РТМ начато сразу после установления диагноза АСС, при этом у одной из них РТМ был оставлен в качестве монотерапии.

При динамическом наблюдении (до назначения РТМ, а также через 6, 12, 18 и 24 мес после начала исследования) оценивали мышечную силу, определяемую при мануальном мышечном тестировании 24 мышц (ММТ 24), основные лабораторные параметры, отражающие активность ПМ/ДМ и АСС, ЖЕЛ, диффузионную способность легких по оксиду углерода (II) - DLCO, выполняли компьютерную томографию (КТ) грудной клетки.

Необходимость повторного введения препарата обсуждалась индивидуально с учетом клинико-лабораторной активности болезни на момент осмотра.

Терапия РТМ позволила стабилизировать (или добиться улучшения) течения ИПЛ (см. таблицу) у 11 из 12 больных в течение первых 6 мес после лечения.

Одна пациентка, с длительностью заболевания 3 мес умерла через 2 мес после введения РТМ, предположительно от урогенного сепсиса, вызванного Proteus mirabilis. У нее исходно имелся высокий риск развития инфекционных осложнений, так как в течение 3 нед она находилась на искусственной вентиляции легких по поводу острой дыхательной недостаточности, обусловленной наличием полисегментарной пневмонии на фоне ИПЛ и слабости дыхательной мускулатуры. Перед введением РТМ пациентке был введен внутривенно иммуноглобулин.

Таким образом, динамическое наблюдение за пациентами с АСС и ИПЛ свидетельствует об успешном применении РТМ, в том числе о возможности использования его как стероидсберегающего препарата при данной патологии.

Проблема поражения легких при ПМ/ДМ с АСС остается одной из наиболее актуальных, поскольку успешное лечение ИПЛ во многом определяет прогноз заболевания. Применение РТМ представляется перспективным направлением при данной патологии и позволяет стабилизировать патологический процесс в легких.