Согласно российским Протоколам диспансерного наблюдения и лечения больных инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [1], пациентам с исходно низким количеством лимфоцитов CD4+ и высокой вирусной нагрузкой (ВН) рекомендуется использовать в схеме первого ряда ингибиторы протеазы (ИП), усиленные ритонавиром (атазанавир, дарунавир, лопинавир). Как правило, это больные, у которых отмечаются развернутые стадии болезни с тяжелыми оппортунистическими заболеваниями, с поздно диагностированной ВИЧ-инфекцией или недоступные для регулярного обследования, мониторинга состояния и, соответственно, своевременного начала антиретровирусной терапии (АРВТ) - потребители внутривенных наркотиков. Таким пациентам необходимо начать лечение с препаратов, быстро восстанавливающих показатели иммунитета и обладающих противовирусной эффективностью и высоким порогом резистентности к антиретровирусным препаратам. Этими характеристиками обладают ИП, усиленные ритонавиром [2].

Эффективность ИП при лечении «наивных» (без опыта АРВТ) пациентов хорошо изучена. Доказана мощность ИП при применении у больных ВИЧ-инфекцией с тяжелыми оппортунистическими заболеваниями и глубокими поражениями иммунитета, в частности, речь идет о дарунавире и атазанавире [3]. В исследовании CASTLE сравнивались эффективность и безопасность усиленных ритонавиром атазанавира и лопинавира [4]. Показано, что атазанавир/ритонавир превосходит лопинавир/ритонавир по эффективности, при этом переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта также была лучшей. Однако при использовании атазанавира регистрировались гипербилирубинемия и желтуха, а частота диареи и тошноты оказалась ниже, чем при применении лопинавира [5].

В исследовании ARTEMIS изучались эффективность и безопасность однократного применения дарунавира/ритонавира и лопинавира/ритонавира у пациентов без опыта АРВТ [6, 7]. Результаты терапии показали сопоставимую эффективность этих препаратов. Нежелательные явления (НЯ) в виде сыпи легкой степени отмечались у 5-15% пациентов, по данным различных исследований; головная боль, тошнота, рвота, диарея встречались не более чем у 2% больных [2]. Данных по сравнительным исследованиям эффективности атазанавира и дарунавира у «наивных» пациентов в литературе мы не обнаружили.

Цель исследования состояла в оценке эффективности и безопасности бустированных ритонавиром дарунавира и атазанавира в схемах АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения, с исходно низкими показателями иммунного статуса и высокой ВН.

В исследование включены больные ВИЧ-инфекцией, ранее не получавшие АРВТ. Диагноз ВИЧ-инфекции был установлен на основании клинических, эпидемиологических данных и подтвержден положительным результатом на антитела к ВИЧ методом иммунного блоттинга.

АРВТ назначали изучаемой группе больных по жизненным показаниям в соответствии с Протоколами диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией.

Эффективность лечения оценивали по уровню лимфоцитов CD4+ в 1 мкл, изменению числа лимфоцитов CD4+ в 1 мкл в динамике, количеству копий ВИЧ на 3, 6, 12, 18 и 24-м месяцах лечения.

Оценивали жалобы больных, НЯ, рецидивирование и развитие новых оппортунистических заболеваний. Исследование иммунного статуса (число лимфоцитов CD4+) проводили методом проточной цитофлюорометрии на оборудовании FACSCount с использованием моноклональных антител фирмы «Beckton Dickinson».

Уровень РНК ВИЧ (ВН) в плазме как критерий вирусологической эффективности определяли методом полимеразной цепной реакции при помощи наборов РеалБест РНК ВИЧ (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск, Россия).

Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием программ Microsoft Office Excel для Windows XP Professional, версия 2007 г. Определяли среднее значение, ошибку, медиану. Для оценки различий показателей в процессе исследования применяли критерий Стьюдента.

Всего в исследование включены 40 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ. Пациенты распределены в 2 группы в зависимости от принимаемого бустированного ритонавиром ИП ВИЧ (далее - ИП) в составе комбинации антиретровирусных препаратов - 20 больных получали дарунавир 800 мг/сут, 20 больных - атазанавир 300 мг/сут. Кроме того, в схему АРВТ входили нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (далее - НИОТ): зидовудин 600 мг + ламивудин 300 мг/сут, фосфазид 400 мг + ламивудин 300 мг/сут, ставудин 60 мг + ламивудин 300 мг/сут, абакавир 600 мг + ламивудин 300 мг/сут. Характеристика групп представлена в табл. 1.

Средний возраст больных в группах не различался, различия по полу недостоверны. В группе пациентов, получавших атазанавир, 50% получали НИОТ абакавир, а в группе получавших дарунавир - НИОТ зидовудин. Вторым НИОТ в схеме лечения в обеих группах был ламивудин.

В зависимости от исходного числа лимфоцитов CD4⁺, в обеих группах преобладали пациенты с числом клеток от 101 до 200 в 1 мкл. Доля больных с числом лимфоцитов CD4⁺ менее 50 в 1 мкл в группе получавших атазанавир (17,6%) была больше, чем в группе получавших дарунавир (10,5%; р<0,05) (рис. 1).

В зависимости от исходной ВН, доля пациентов с высоким содержанием вируса в 1 мл крови - более 500 000 копий - была примерно одинаковой в обеих группах.

В группе получавших дарунавир преобладали пациенты с уровнем ВН от 100 000 до 500 000 копий/мл - 62,5%. Пациенты, получавшие атазанавир, в равных долях (47,1 и 41,1%) имели исходную ВН с уровнем <100 000 и 100 000-500 000 копий/мл соответственно (рис. 2).

Немаловажное значение имели сроки начала АРВТ c даты постановки диагноза ВИЧ-инфекции и пути инфицирования ВИЧ (табл. 2).

В зависимости от пути инфицирования преобладали больные с половым гетеросексуальным путем (55 и 50% соответственно, различия недостоверны).

Оппортунистические и сопутствующие заболевания в группах представлены в табл. 3.

Получили лечение в течение 96 нед 20 больных по схеме, включавшей атазанавир/ритонавир, и 19 больных, получавших дарунавир/ритонавир. Один больной из группы на дарунавире умер через 48 нед после начала терапии вследствие прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии. Сопутствующие заболевания - кандидоз трахеи и бронхов, инфильтративный туберкулез легких МБТ (+), хронический гепатит С, наркомания. На дату начала АРВТ число лимфоцитов CD4⁺ - 1 в 1 мкл, уровень ВН - 2 600 000 копий/мл. На дату смерти лимфоцитов CD4⁺ - 238 в 1 мкл, уровень ВН - 120 копий/мл.

Динамика числа лимфоцитов CD4⁺ у пациентов в сравниваемых группах представлена в табл. 4.

Прирост числа лимфоцитов CD4⁺ в группе дарунавира составляет 362,2 в 1 мкл, а в группе атазанавира - 285,1 в 1 мкл (p<0,05). При этом у пациентов, получавших в схеме лечения атазанавир, в первые 12 нед отмечено резкое увеличение числа лимфоцитов CD4⁺, переходящее в плато, а у пациентов, получавших в схеме дарунавир, - постепенное увеличение с ежеквартальным приростом по 45 клеток.

Эффективность лечения оценивали по динамике снижения ВН в течение 96 нед лечения. Доля пациентов с уровнем ВН менее 120 копий/мл увеличивалась постепенно, но особенно выраженный рост отмечен в сроки с 12-й по 24-ю недели. Через 48 нед после начала АРВТ 90% больных, получавших дарунавир, достигли ВН менее 120 копий/мл, а доля пациентов, получавших атазанавир, составила 85% (различия недостоверны). На 96-й неделе лечения доля больных с ВН менее 120 копий/мл достигла 95% в обеих группах (рис. 4).

НЯ, связанные с применением атазанавира и дарунавира, соответствовали уже известным при использовании изучаемых препаратов и были 1-2-й степени выраженности. Ни одному больному терапия не менялась и не отменялась по причине НЯ (табл. 5).

У 2 больных из группы атазанавира отмечено по 1 НЯ - головная боль. При этом пациенты не уверены, что это НЯ связано с приемом атазанавира. У 2 больных выявлено по 2 НЯ: желтуха и тошнота у одного и тошнота и диарея - у другого.

У 1 пациента, получавшего дарунавир, отмечались тошнота и диарея, у 1 пациента - головная боль (связь с приемом препарата сомнительна), и у 1 пациента - головная боль и макулопапулезная сыпь, которую нельзя исключить как НЯ в ответ на бустер ритонавир.

Развития новых и рецидивирования имеющихся оппортунистических заболеваний на фоне лечения не отмечено.

Дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в день не уступает атазанавиру/ритонавиру по вирусологическому эффекту по результатам лечения в течение через 96 нед лечения у больных с инфекцией ВИЧ-1, ранее не получавших АРВТ. После 96 нед применения содержание РНК ВИЧ-1 <120 копий/мл достигнуто у 95% больных в обеих группах лечения.

Комбинация дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в день обеспечивала более выраженное улучшение иммунологических показателей у пациентов, получавших дарунавир: разница в приросте числа лимфоцитов CD4⁺ у пациентов при приеме дарунавира (362,2 в 1 мкл) и пациентов, получавших атазанавир (285,1 в 1 мкл), составила 77,1 в 1 мкл.

Комбинация дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в день хорошо переносилась. Диарея и тошнота, головная боль наблюдались с той же частотой, что и при применении атазанавира.

Комбинация дарунавир/ритонавир 800/100 мг, применяемая 1 раз в день, является ценным средством лечения больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения, включая больных с неблагоприятными исходными характеристиками: низкие показатели иммунитета, высокая ВН, тяжелые оппортунистические заболевания; она может быть использована в качестве «стартовой» у этой группы больных ВИЧ-инфекцией.