В современной медицине одной из важнейших проблем являются больничные, или нозокомиальные, инфекции (БИ), которые развиваются у пациентов, находящихся на стационарном лечении с различными заболеваниями. БИ увеличивают длительность и стоимость стационарного лечения, сопровождаются высокой летальностью.

Частота развития БИ в России неизвестна ввиду отсутствия их регистрации. По экспертной оценке Росздравнадзора 2007 г., количество БИ составляет около 2,5 млн в год. По данным эпидемиологических исследований в зарубежных странах (США - NNIS, Европа - ECDC), частота развития БИ составляет от 4,5 до 9,5 случая на 100 госпитализированных пациентов [1, 2].

В структуре БИ второе место (после инфекций нижних дыхательных путей) занимают инфекции мочевыводящих путей (МВП). По данным эпидемиологического исследования ESGNI [3], частота развития БИ МВП составила 3,55 эпизода на 1000 пациенто-дней, а оценочная распространенность - 10,65 на 1000 пациентов. Наиболее часто эти инфекции регистрируются в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), а также урологических и неврологических отделениях. По данным исследования EPIC II [4], в ОРИТ стран Восточной Европы инфекции МВП составляют 19,7% от всех инфекций. Распространенность БИ МВП в урологических отделениях составляет около 10% [5], причем среди них доминируют бессимптомная бактериурия (29%), ассоциированный с катетером цистит (26%), пиелонефрит (21%).

Этиологическая структура БИ МВП существенно отличается от внебольничных. При последних доминирует кишечная палочка (70-95%), проявляющая хорошую чувствительность к большинству антибиотиков (защищенные аминопенициллины, цефалоспорины второго-третьего поколения, фторхинолоны, нитрофураны, фосфомицин). По нашим данным [6] и данным международных исследований [3], при БИ МВП доля кишечной палочки снижается до 40-50%, при этом существенно возрастает значение грамположительных микроорганизмов, прежде всего энтерококков. В отношении энтерококков слабую активность проявляют антибиотики, которые обычно рекомендуются и наиболее часто назначаются при БИ МВП, - фторхинолоны и цефалоспорины третьего поколения [7]. Кроме того, в последние годы широкое распространение в стационарах нашей страны и стран Европы получили энтеробактерии, устойчивые к цефалоспоринам и фторхинолонам. Этим объясняется снижение клинической эффективности указанных антибиотиков при эмпирической терапии БИ МВП, при этом частота неадекватной антибактериальной терапии первого ряда составляет 20% и более [3].

В связи с этим необходимо внести коррективы в рекомендации по эмпирической терапии БИ МВП. Перспективным является применение нитрофуранов в комбинации с цефалоспоринами или фторхинолонами, так как первые характеризуются высокой активностью против энтерококков (при минимальном уровне резистентности к ним), в том числе против Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, устойчивых к ванкомицину [8]. Кроме того, нитрофураны не подвержены гидролизу β-лакта­мазами, в том числе расширенного спектра, гидролизующих все цефалоспорины, и могут усилить эффект антибиотиков широкого спектра на энтеробактерии. Больничные штаммы кишечной палочки, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра и устойчивые к цефалоспоринам третьего поколения, также характеризуются устойчивостью к ципрофлоксацину, левофлоксацину, амоксициллин/клавуланату, гентамицину, но обычно сохраняют чувствительность к карбапенемам и нитрофуранам [9].

Среди антимикробных препаратов группы нитрофуранов для лечения инфекций МВП рекомендуются фуразидин и нитрофурантоин. Эффективность этих препаратов документирована при острых и рецидивирующих внебольничных инфекциях МВП.

Для проведения настоящего клинического исследования мы выбрали лекарственную форму фуразидина калия с магнием карбонатом основным (препарат фурамаг). Данный препарат характеризуется оптимальной фармакокинетикой и более высокой антимикробной активностью против кишечной палочки и энтерококков по сравнению с обычными таблетками фуразидина и микрокристаллическим нитрофурантоином [10, 11].

Настоящее исследование запланировано и проведено с целью подтверждения гипотезы, что комбинированное применение фурамага, проявляющего высокую антимикробную активность против наиболее актуальных возбудителей БИ МВП (Escherichia coli и E. faecalis), с цефалоспорином третьего поколения цефотаксимом позволит повысить адекватность и эффективность антибактериальной терапии этих инфекций по сравнению с традиционно рекомендуемой монотерапией цефалоспориновыми антибиотиками.

Пациенты. В исследование включены мужчины и женщины старше 18 лет с документированным диагнозом БИ МВП.

Критерии включения: госпитализированные пациенты (мужчины и женщины) в возрасте 18 лет и старше; документированный диагноз инфекции МВП, возникшей через 48 ч и более после госпитализации; наличие минимум 3 клинических признаков инфекции мочевыводящих путей: измеренная в подмышечной впадине температура тела более 38 °С, дизурия, лейкоцитоз более 10·10⁹/л и/или количество незрелых нейтрофилов более 8%, С-реактивный белок ≥24 мг/мл, прокальцитонин >0,5 нг/мл; наличие пиурии в анализе мочи; бактериурия 10⁴ КОЕ/мл и выше; подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения: гиперчувствительность к нитрофуранам или цефалоспоринам; получение ранее во время настоящей госпитализации нитрофуранов или цефалоспоринов; клинические признаки уросепсиса и/или септического шока: положительная гемокультура, наличие полиорганной недостаточности, связанной с инфекцией мочевыводящих путей; лейкопения - абсолютное количество лейкоцитов менее 1·10⁹/л; нахождение в ОРИТ; наличие ВИЧ-инфекции; беременные и кормящие женщины; пациенты, которым требуется назначение других системных антибактериальных препаратов, кроме исследуемых; пациенты, участвовавшие в других клинических исследованиях в течение предшествующих 3 мес.

Дизайн исследования. Рандомизированное открытое сравнительное клиническое исследование в параллельных группах.

Рандомизация и количество пациентов. Пациенты, отвечающие критериям включения/исключения рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из 2 групп лечения. Рандомизация осуществлялась методом конвертов. В каждую группу рандомизировано по 26 пациентов: 1-я (основная) группа получала фурамаг в комбинации с цефалоспорином третьего поколения цефотаксимом, 2-я (контрольная) группа - монотерапию цефотаксимом.

Исследуемые антибиотики, режим дозирования и длительность терапии. Фурамаг (фуразидин калия) внутрь по 100 мг (2 капсулы по 50 мг) с интервалом 8 ч (суточная доза 300 мг); цефотаксим внутривенно по 2 г с интервалом 8 ч.

Минимальная продолжительность антибактериальной терапии составляла 7 дней у всех пациентов. Длительность лечения могла быть увеличена до 10 дней по решению исследователя.

Критерии прекращения эффективной антибактериальной терапии (при достижении всех указанных признаков): нормализация температуры тела (максимальная суточная температура <37,5 °С); отсутствие интоксикации; отсутствие дизурии; количество лейкоцитов в крови <9·10⁹/л и/или число юных форм <6%; С-реактивный белок (СРБ) <24 мг/л и прокальцитонин <0,5 нг/мл или снижение этих показателей на 90% и более по сравнению с исходной величиной; отсутствие пиурии; бактериурии или выделение микробов в количестве <10⁴ КОЕ/мл.

Сроки обследования пациентов и оценки эффективности лечения. Программа исследования включала 4 визита. Допустимый интервал времени проведения визитов составлял ±1 день.

Визит 1: в течение 48 ч до включения пациента в исследование.

Визит 2: 3-й день лечения. В этот визит проводилась первичная оценка эффективности лечения.

Визит 3: окончание антибактериальной терапии. В эти сроки проводилась оценка клинической и бактериологической эффективности терапии.

Визит 4: 7-14-й день после окончания антибактериальной терапии. В эти сроки проводилась итоговая оценка эффективности лечения, регистрировались рецидивы или суперинфекция.

В период между 2-м и 3-м визитами ежедневно проводилась оценка наличия и выраженности системной воспалительной реакции.

Параметры оценки результатов лечения. Основные: бактериологическая эффективность после окончания лечения (визит 3); клиническая эффективность в ранние сроки - на 3-й день лечения (визит 2); бактериологическая эффективность в ранние сроки - на 3-й день лечения.

Дополнительные: клиническая эффективность при окончании антибактериальной терапии (визит 3); клиническая эффективность через 7-14 дней после окончания антибактериальной терапии (визит 4); чувствительность выделенных возбудителей инфекции к исследуемым антибиотикам.

Методы обследования пациентов. Клинические: оценка наличия и выраженности системной воспалительной реакции, симптомов инфекции мочевыводящих путей. Лабораторные: общий анализ крови (лейкоциты, формула, тромбоциты); биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, СРБ); анализ мочи (белок, лейкоциты, эритроциты, бактерии). Бактериологическое исследование.

У всех пациентов до включения в исследование осуществлялся забор биологического материала (моча и кровь) для уточнения возбудителя и его чувствительности к антибиотикам. Клиническую значимость выделенных микроорганизмов из мочи оценивали качественно и количественно. При исследовании средней порции мочи клинически значимым считали выделение микроорганизмов в количестве 10⁴ КОЕ/мл и выше, при исследовании мочи, взятой из катетера, - 10⁵ КОЕ/мл и выше.

В качестве клинически значимых возбудителей БИ МВП признавали следующие микроорганизмы:

-грамположительные: Enterococcus spp., Staphylococcus sa­prophyticus, Staphylococcus aureus;

-грамотрицательные: Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp.), Pseudomonas aeruginosa, Acineto­bacter baumanii.

Чувствительность выделенных микроорганизмов определяли к фуразидину, цефотаксиму и другим антибиотикам (амоксициллин/клавуланат, гентамицин, амикацин, имипенем, ципрофлоксацин, левофлоксацин) дискодиффузионным методом на агаре Мюллер-Хинтон в соответствии с критериями CLSI (МУК 2004 г.).

Оценка клинической эффективности антибактериальной терапии. Выздоровление - исчезновение клинических и лабораторных симптомов инфекции мочевыводящих путей; нет потребности в дополнительной антибактериальной терапии.

Отсутствие эффекта - отсутствие положительной клинической динамики, необходимость в назначении дополнительных антибактериальных препаратов. Если после окончания лечения (до визита 4) пациенту по какой-либо причине был назначен любой системный антибиотик кроме исследуемого, то результат лечения оценивали как отсутствие эффекта.

Рецидив инфекции - положительный клинический эффект на 3-м визите (окончание лечения) и новые документированные признаки инфекции на 4-м визите (итоговая оценка).

Невозможно оценить - результат лечения не попадает в категорию «выздоровление» или «отсутствие эффекта» или продолжительность терапии исследуемым препаратом была менее 48 ч.

Оценка бактериологической эффективности терапии. Эрадикация - выделенный до лечения возбудитель не выделяется при последующих исследованиях.

Персистирование - выделенный до лечения возбудитель определяется при последующих исследованиях в клинически значимом титре.

Суперинфекция - исчезновения первичного возбудителя во время лечения и появление нового клинически значимого микроорганизма после окончания лечения при наличии клинических признаков инфекции.

Статистическая обработка данных. Обработку данных осуществляли методами вариационной статистики. Рассчитывали значение средних величин и стандартного отклонения (M±σ) для параметрических величин и частоту признака для непараметрических величин. Сравнение величин проводили с помощью критериев &khgr;² и Стьюдента. Достоверными считали различия при р<0,05. Различия в клинической и бактериологической эффективности оценивали методом Вильсона с расчетом 95% доверительных интервалов (ДИ). Рассчитывали относительный риск (ОР) положительного эффекта и эрадикации возбудителя при комбинированном применении фурамага с цефотаксимом по сравнению с монотерапией цефотаксимом.

Характеристика пациентов. В исследование включили 52 пациента в возрасте от 38 до 89 лет с документированным диагнозом БИ МВП, при этом в каждую группу лечения рандомизированы по 26 больных. В итоговый анализ клинической и бактериологической эффективности включены 24 пациента в 1-й группе (фурамаг + цефо­таксим) и 25 пациентов во 2-й группе (цефотаксим). Исключены из итоговой оценки 3 пациента, в связи с тем что при первичном исследовании не выделены клинически значимые возбудители.

Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов с БИ МВП представлена в табл. 1.

Средний возраст рандомизированных больных составил 60 и 61,7 года, различия между группами недостоверны. Большинство включенных в исследование пациентов пожилого возраста. В сравниваемых группах примерно с одинаковой частотой представлены инфекции верхних и нижних отделов МВП и ассоциированные с катетером инфекции.

Сопутствующие заболевания выявлены у большинства больных обеих групп, существенных различий между группами не было. Сроки возникновения БИ МВП и длительность заболевания до начала лечения исследуемыми препаратами не различались между группами. Предшествующие антибиотики до включения в исследования, что может быть расценено как фактор риска антибиотикорезистентных возбудителей, получали 25 и 32% пациентов 1-й и 2-й групп соответственно.

Средняя длительность терапии достоверно не различалась между группами. Средние значения физических и лабораторных показателей до терапии также не различались у больных, включенных в сравниваемые группы лечения (табл. 2).

Таким образом, по демографическим показателям, характеру инфекции МВП, сопутствующей патологии и объективным показателям сравниваемые группы пациентов существенно не различались, что дает возможность проведения прямой объективной сравнительной оценки клинической и бактериологической эффективности двух режимов антибактериальной терапии.

Динамика клинических и лабораторных показателей. На фоне применения исследуемых антибиотиков у большинства пациентов с БИ МВП достигнут быстрый клинический эффект. Показатели системной воспалительной реакции пациентов обеих групп на 3-й день лечения представлены в табл. 3.

Температура тела, ЧСС и количество лейкоцитов достоверно и в одинаковой степени снизились в сравниваемых группах к 3-му дню лечения по сравнению с исходными значениями (см. табл. 2), хотя отмечена отчетливая тенденция к более выраженному снижению лихорадки у больных 1-й группы.

Достоверные различия между группами выявлены по динамике изменения средних значений биохимических маркеров бактериального воспаления. При комбинированной терапии фурамагом и цефотаксимом на 3-й день лечения наблюдались достоверно более низкие уровни СРБ и прокальцитонина по сравнению с таковыми у пациентов, получавших только цефотаксим.

Клиническая и бактериологическая эффективность. Результаты антибактериальной терапии у пациентов с БИ МВП показаны в табл. 4.

Наиболее выраженные и клинически значимые различия между группами выявлены при анализе бактериологической эффективности: комбинация цефотаксима с фурамагом приводила к более высокой эрадикации возбудителей во все сроки наблюдения - после 3 дней лечения (82,6%) и после завершения полного курса терапии (95,8%) по сравнению с таковой в группе монотерапии цефотаксимом (соответственно 43,5 и 70,8%; р<0,01).

Проведенный статистический анализ позволил рассчитать вероятность достижения клинического и бактериологического выздоровления на фоне комбинированного лечения фурамагом и цефотаксимом по сравнению с монотерапией цефотаксимом (табл. 5).

Чувствительность возбудителей инфекции к антибиотикам. У 49 пациентов с документированной БИ МВП выделены 65 видов клинически значимых микроорганизмов. Наиболее частыми возбудителями были кишечная палочка и фекальный энтерококк по 23 (35,4%) штамма, реже выделялись другие микроорганизмы: K. pneumoniae - 6 (9,2%), E. faecium и коагулазонегативные стафилококки - по 5 (7,7%), синегнойная палочка - 3. Чувствительность выделенных микроорганизмов к исследуемым антибиотикам представлена в табл. 6.

Фурамаг характеризовался существенно более высокой активностью против энтерококков по сравнению с цефотаксимом, к которому эти микроорганизмы природно нечувствительны. Отмечена тенденция к большей частоте чувствительных штаммов E. coli к фурамагу по сравнению с цефотаксимом - 87 и 70% соответственно (р>0,05).

Проведя анализ всех выделенных микроорганизмов, можно сделать заключение, что они характеризуются достоверно более высокой чувствительностью к фурамагу по сравнению с цефотаксимом.

Фурамаг характеризуется также более высокой активностью против наиболее частых возбудителей БИ МВП - E. coli и E. faecalis по сравнению с цефалоспоринами третьего поколения, фторхинолонами, амоксициллин/клавуланатом, гентамицином. Наиболее активными in vitro антибиотиками против всех возбудителей БИ МВП были имипенем, амикацин и фуразидин калия (фурамаг), что продемонстрировано также на рисунке (чувствительных штаммов 80% и выше). Чувствительность больничных уропатогенов к фторхинолонам и амоксициллин/клавуланату была значительно ниже - около 50%, а чувствительность уропатогенов к цефотаксиму - крайне низкой (около 32%) (табл. 7).

Более высокая активность фурамага in vitro по сравнению с цефотаксимом сопровождалась достоверно более высоким уровнем эрадикации одного из двух наиболее клинически значимых возбудителей БИ МВП - E. faecalis (табл. 8).

Результаты проведенного исследования показали более высокую бактериологическую эффективность и более быстрое уменьшение симптомов системной воспалительной реакции при применении препарата фурамаг в сочетании с цефалоспорином третьего поколения цефотаксимом по сравнению с монотерапией цефотаксимом у пациентов с БИ МВП. Эти результаты могут быть объяснены высокой активностью нитрофуранов против наиболее частых возбудителей БИ МВП, прежде всего кишечной палочки и энтерококков. Более низкая частота устойчивых штаммов E. faecalis, E. faecium и E. coli отмечена к фуразидину калия (фурамаг) по сравнению с цефотаксимом (см. табл. 6).

Более высокая активность против больничных штаммов E. coli по сравнению с фуразидином калия (фурамаг) наблюдалась только у имипенема и амикацина, при этом фуразидин калия (фурамаг) превосходил по активности все другие антибиотики. Сходные данные получены в других исследованиях [9, 12]. В исследовании A. Pallett и соавт. [12] нитрофураны проявляли активность против большинства штаммов кишечной палочки, в том числе продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра и устойчивых к цефалоспориновым антибиотикам. На основании микробиологических данных авторы рассматривают нитрофураны как средство выбора при БИ МВП, большая часть которых характеризуется поражением только нижних МВП.

По активности в отношении энтерококков фуразидин калия (фурамаг) превосходил все изученные антибиотики. Высокая антиэнтерококковая активность фурамага послужила одной из предпосылок для его комбинированного назначения с цефотаксимом, так как энтерококки характеризуются природной устойчивостью к цефалоспоринам третьего поколения. В других исследованиях также показана высокая активность нитрофуранов против энтерококков [13, 14], в том числе E. faecium, при этом часть штаммов, устойчивых к ванкомицину, сохраняла чувствительность к нитрофуранам. Последние проявляли активность как против плантонных, так и биопленочных микробов, что важно при лечении ассоциированных с катетером инфекций МВП.

Таким образом, фурамаг наряду с имипенемом и амикацином был самым активным препаратом против всех БИ МВП (см. рисунок).

Высокая активность фуразидина калия (фурамага) против основных возбудителей БИ МВП объясняет полученные результаты высокой бактериологической эффективности комбинированного лечения фурамагом и цефотаксимом (95,8%), причем данный эффект достигался уже в ранние сроки терапии - на 3-й день (эрадикация 82,6%). Эрадикация энтерококков на фоне комбинированной терапии оказалась достоверно выше, чем при монотерапии цефотаксимом (100 и 41,7% соответственно). Достоверно более высокая вероятность достижения эрадикации возбудителей документирована при комбинированной по сравнению с монотерапией.

Клиническая эффективность комбинированной терапии фурамагом и цефотаксимом была несколько выше монотерапии как после окончания лечения, так и в последующие сроки наблюдения (различия 7,8 и 11,8%), однако эти различия не достигли достоверности, возможно, в результате малого числа пациентов. Наряду с этим комбинированная терапия сопровождалась более быстрым достижением клинического эффекта и уменьшением показателей системного воспаления: СРБ и прокальцитонина (достоверно), лейкоцитов и температуры тела (недостоверно) (см. табл. 3).

Результаты проведенного исследования подтвердили предположение, что добавление к цефотаксиму фурамага, обладающего высокой антимикробной активностью против наиболее актуальных возбудителей БИ МВП, позволит улучшить результаты лечения этих пациентов по сравнению с монотерапией цефотаксимом. На основании полученных данных можно рекомендовать эту комбинацию препаратов (фурамаг и цефотаксим) в качестве терапии первого ряда при БИ МВП в современных условиях широкого распространения полирезистентных больничных возбудителей.