вч-СРБ — высокочувствительный С-реактивный белок

ГКС — глюкокортикостероиды

Гц — гомоцистеин

ДН — дыхательная недостаточность

ДЭ — дисфункция эндотелия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМТ — индекс массы тела

ИФА — иммуноферментный анализ

ОФВ₁ — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

фВ — фактор Виллебранда

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ХОБЛ-ИВ — зависимое от инфекционного воспаления обострение ХОБЛ

ЭТ-1— эндотелин-1

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — широко распространенное заболевание. Исследования, проведенные в последние годы в европейской популяции, выявили клинически проявляющуюся ХОБЛ у 4—6% взрослого населения. ХОБЛ занимает 4—5-е место в мире среди причин смертности в возрастной группе старше 45 лет и рассматривается экспертами ВОЗ как единственное заболевание, характеризующееся прогрессирующим ростом смертности [1—3]. Сочетание ХОБЛ с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) оценивается как распространенная и негативно влияющая на прогноз и качество жизни пациентов клиническая проблема [4—7]. Наибольшую актуальность имеет сопутствующая ишемическая болезнь сердца (ИБС). В исследовании N. Anthonisen и соавт. показано повышение частоты развития фатальных коронарных тромбозов на 28%, нефатальных эпизодов ССЗ на 20% при снижении стандартизованного спирометрического показателя объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) на каждые 10% [8].

В последние годы важная роль в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений ХОБЛ отводится дисфункции эндотелия (ДЭ). Показано повреждающее воздействие на сосудистый эндотелий воспалительных медиаторов, продуктов системных окислительных реакций, что способствует опосредованной эндотелием активации коагуляционной и фибринолитической систем крови и рассматривается как важный механизм развития легочной тромбоэмболии [8—11]. По данным исследования аутопсий, почти 50% больных с обострением ХОБЛ имели признаки легочной тромбоэмболии, в то время как прижизненная диагностика этого осложнения у больных ХОБЛ трудна, а неадекватная терапия ухудшает прогноз заболевания [12].

Цель исследования состояла в анализе системных проявлений повреждения сосудистого эндотелия, активации гемостатических и воспалительных реакций у больных с зависимым от инфекционного воспаления обострением ХОБЛ (ХОБЛ-ИВ).

В группу контроля вошли 35 здоровых никогда не куривших лиц (средний возраст 25,9±1,4 года; 27, или 77,1%, мужчин и 8, или 22,9%, женщин). В исследование также включена группа сравнения — 27 фенотипически здоровых курящих (средний возраст 28,9±2,1 года; 16, или 59,3%, мужчин и 11, или 40,7%, женщин).

В основу работы положены данные о 111 больных с клиническими признаками ХОБЛ-ИВ, имевшие 2 или 3 положительных критерия N. Anthonisen и соавт. [2]. Средний возраст пациентов составил 60,7±1,0 года. Преобладали пациенты мужского пола (табл. 1).

Для дифференцированного анализа влияния инфекционного воспаления на исходы обострения ХОБЛ больные были разделены на 2 фенотипически различающиеся подгруппы: 1-я (n=92; 82,9%) — больные ХОБЛ без клинических проявлений бронхоэктазии, 2-я (n=19; 17,1%) — больные ХОБЛ в сочетании с документированной бронхоэктазией (см. табл. 1). Средний возраст больных в 1-й подгруппе составил 62±1 год, во 2-й — 52,8±2,6 года (p<0,001). ИМТ у больных 1-й подгруппы был равен 25,1±0,53 кг/м², у 2-й подгруппы — 25,4±1,44 кг/м² (p>0,5). Обе подгруппы больных были сопоставимы по полу, средней массе тела пациентов, статусу курения, структуре больных ХОБЛ в соответствии с типами и стадиями заболевания. Анализ дыхательной недостаточности (ДН) проводили с применением пульсоксиметрии и газоанализатора крови ABL5 («Radiometer», Дания), что позволило распределить больных по степени тяжести и типу ДН в соответствии с российскими рекомендациями [1]. Преобладали пациенты с ДН I степени и гипоксемическим типом ДН. У большинства больных с ДН II и III степени имелась умеренная или тяжелая гиперкапния, что потребовало проведения искусственной вентиляции легких у 6 из них. Обе подгруппы пациентов были сопоставимы по тяжести и типам ДН. У всех больных проводили динамическую оценку функции внешнего дыхания в тесте с бронходилататором при спирографии, микробиологическое исследование мокроты и бронхиальных смывов. У 42,3% больных выделены бактериальные возбудители, в том числе Haemophilus influenzae — 8,1% , Klebsiella pneumoniae — 7,2% , Streptococcus pneumoniae — 6,3% , Pseudomonas aeruginosa — 7,2% , Acinetobacter — 7,2%. У всех больных в связи с неэффективностью применения дозированных ингаляторов глюкокортикостероидов (ГКС) и бронходилататоров проводили терапию системными ГКС (преднизолон) в соответствии с рекомендациями GOLD (2009) [2]. Пациенты получали также бронходилататоры короткого действия или бронходилататор длительного действия формотерол, антибактериальную терапию. Критериями достижения фазы ремиссии считали уменьшение выраженности клинических симптомов обострения, улучшение показателей легочного газообмена, положительную динамику показателей функции внешнего дыхания [2].

В качестве одного из информативных показателей ДЭ в настоящем исследовании использовали эндотелин-1 (ЭТ-1), который определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием набора реагентов («Peninsula Laboratoris Inc», США). Агрегационную функцию тромбоцитов оценивали на оптическом агрегометре Биола-230LA (Россия) с применением АДФ, ристомицина, адреналина и коллагена в качестве агонистов агрегации (реагенты фирмы «Технология-Стандарт», Россия). Проводили также оценку содержания D-димера в плазме крови и гомоцистеина (Гц) в сыворотке крови в качестве показателей риска развития тромбогенных осложнений. Оба аналита определяли методом иммуноферментного анализа с использованием реагентов фирмы «AxisShield PoC AS» (Норвегия). Для анализа взаимосвязей между активностью воспаления при обострении ХОБЛ и показателями ДЭ, сопряженными с участием гемостатических реакций, проводили количественное определение С-реактивного белка высокочувствительным тестом твердофазного иммуноферментного анализа (вч-СРБ), с использованием тест-системы фирмы «Peninsula Laboratories Inc» (США).

Для статистической оценки данных применяли критерий Стьюдента для связанных и несвязанных между собой выборок, а также методы корреляционного анализа.

Средняя продолжительность стационарного лечения в 1-й и 2-й подгруппах больных была примерно равной и составила соответственно 17,2±0,6 и 18,4±1,6 дня. На фоне терапии во всех случаях наблюдалось уменьшение выраженности клинических симптомов — кашля, степени гнойности и объема мокроты, одышки по шкале Borg [1], интоксикации, а также нормализация температуры тела. У 68% пациентов при достижении клинической ремиссии отмечено увеличение емкостных и динамических показателей проходимости дыхательных путей при спирографии (форсированная жизненная емкость легких, ОФВ₁).

При анализе лабораторных проявлений эндотелиопатии и тромбинемии у больных с ХОБЛ-ИВ и фенотипически здоровых курящих выявлено статистически значимое повышение уровней ЭТ-1 и D-димеров по сравнению с контрольными данными, а также D-димеров по сравнению с таковыми в группе сравнения (табл. 2).

В ходе исследования выявлено статистически значимое повышение уровня D-димеров в обеих подгруппах больных с обострением ХОБЛ как по сравнению с контрольными значениями, так и группе сравнения. Данный маркер согласно современным представлениям являет собой семейство продуктов протеолитической атаки тромбина, плазмина и фактора XIIIа на фибриноген [14]. Вместе с тем способность к лизису стабилизированного фибрина присуща не только плазмину, но и ферментам лейкоцитарного происхождения. Как известно, ключевым звеном патогенеза ХОБЛ является так называемое нейтрофильное воспаление. Оно характеризуется значительным увеличением количества нейтрофилов в микроциркуляторном русле, где местный антипротеазный потенциал, определяемый плазменными факторами, быстро истощается и преобладает протеолитическое повреждающее воздействие на сосудистый эндотелий, клетки и белки крови [1]. Немаловажно, что D-димеры, образующиеся при протеолитическом воздействии эластазы нейтрофилов, а также других протеаз лейкоцитарного происхождения (лейкофибринолизе), дают позитивную реакцию в обычном тесте на их выявление с использованием моноклональных антител к продуктам протеолиза фибрина [14, 15]. Мы предполагаем, что именно активация нейтрофильного звена воспаления при ХОБЛ-ИВ ведет к значительному повышению риска развития тромбогенных осложнений, надежным маркером которого является уровень D-димеров в плазме крови. Состояние тромботической готовности ввиду высокой распространенности среди больных ХОБЛ сопутствующей ССЗ, гиподинамии, дыхательной недостаточности, по данным литературы, значительно повышает риск развития тромбоэмболических осложнений, прежде всего легочной тромбоэмболии, и влияет на исход заболевания [10]. Представляется целесообразным проведение антикоагулянтной терапии у больных с ХОБЛ-ИФ для профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений.

О влиянии курения и системного воспаления при ХОБЛ на метаболические процессы в сосудистом эндотелии свидетельствует значительная распространенность гипергомоцистеинемии у больных ХОБЛ и в группе сравнения (уровень Гц более 11 ммоль/л выявлен у 65% больных ХОБЛ и 61% обследованных в группе сравнения). Отмечен статистически значимо более высокий уровень этого производного метионина у больных с обострением ХОБЛ и в группе сравнения по сравнению с контрольными значениями.

Гц — природная серосодержащая аминокислота, образующаяся в организме при метаболизме метионина. В качестве ведущих механизмов повреждающего действия гипергомоцистеинемии на эндотелий сосудов у больных ХОБЛ рассматриваются оксидантный стресс и нарушение синтеза оксида азота, который связывает Гц с образованием S-нитрозогомоцистеина. Показано, что при увеличении уровня Гц в плазме на 2,5 мкмоль/л риск развития инфаркта миокарда возрастает на 10%, а инсульта — на 20% [16]. Ранее нами отмечено, что ХОБЛ является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в связи с чем можно предположить неблагоприятные клинические эффекты уже при умеренной гипергомоцистеинемии у больных этой категории. Мы считаем целесообразными лечебные мероприятия, направленные на снижение уровня Гц крови у больных с обострением ХОБЛ.

При анализе агрегационной функции тромбоцитов установлено статистически значимое снижение уровня адреналининдуцированной агрегации тромбоцитов у больных с ХОБЛ-ИВ в обеих подгруппах по сравнению с показателями в группах контроля и сравнения. Кроме того, во 2-й подгруппе больных выявлено снижение чувствительности тромбоцитов к коллагену (табл. 3).

Проведен анализ динамики показателей ДЭ, опосредованной эндотелием тромбинемии у больных с ХОБЛ-ИВ и при достижении ремиссии. Нами отмечено снижение уровня вч-СРБ в группе больных на 3,27 мг/л (p<0,05) при исходном уровне 7,8±2,15 мг/л. Уровень ЭТ-1 после лечения у больных 1-й подгруппы уменьшился на 0,6 фмоль/мл (p<0,05), во 2-й подгруппе — на 0,9 фмоль/мл (p<0,02). Уровень D-димеров после лечения снизился на 0,8 мг/л (p<0,02) в 1-й подгруппе больных (табл. 4).

Ряд исследователей доказали положительное влияние на уровень вч-СРБ некоторых методов противовоспалительной терапии ХОБЛ, в частности системных и некоторых ингаляционных ГКС [2]. В то же время полученные данные свидетельствуют о длительно сохраняющемся риске развития тромбогенных осложнений у больных ХОБЛ при лечении системными ГКС не только в период обострения, но и при достижении клинической ремиссии, несмотря на уменьшение активности системного воспаления. Системные ГКС, оказывая выраженные противовоспалительные эффекты при обострении ХОБЛ, в то же время негативно влияют на функциональную активность эндотелия и метаболические процессы в сосудистой стенке, стимулируют синтез ряда факторов свертывания, подавляя фибринолитическую активность плазмы [18].

В связи с этим, на наш взгляд, тактика применения системных ГКС нуждается в пересмотре как в отношении сокращения длительности лечения, так и сопровождения такой терапии препаратами антикоагулянтной направленности, оптимальными из которых представляются низкомолекулярные гепарины.

Показатели содержания в крови ЭТ-1 и D-димеров находятся во взаимосвязи с тяжестью системного воспаления у больных с ХОБЛ-ИВ и могут использоваться как информативные маркеры ДЭ и риска развития тромбогенных осложнений у пациентов этой категории. Значительное увеличение содержания D-димеров в плазме крови отражает состояние тромботической готовности у больных с ХОБЛ-ИВ.

У больных с ХОБЛ-ИВ повышается уровень Гц плазмы, что является предиктором смерти от болезней системы кровообращения. У курящих лиц наблюдается статистически значимое повышение уровня ЭТ-1 и Гц, сравнимое с уровнями этих показателей при ХОБЛ-ИВ, что указывает на важную роль курения в развитии ДЭ, а также нарушении обмена Гц.