КТ — компьютерная томография

ПХТ — полихимиотерапия

СМЖ — спинномозговая жидкость

ЦНС — центральная нервная система

Криптококкоз — инвазивный микоз, вызываемый дрожжевыми грибами Cryptococcus spp. Инфекция возникает преимущественно у больных с Т-клеточным иммунодефицитом и характеризуется частым поражением центральной нервной системы (ЦНС). Основным возбудителем криптококкоза является Cryptococcus neoformans, реже заболевание вызывают C. laurentii и С. albidus. К факторам риска, индуцирующим развитие инфекции, относят применение глюкокортикоидных и иммуносупрессивных препаратов, таких как алемтузумаб, флударабин, циклоспорин А, такралимус и др. [1—3]. Криптококкоз преобладает у ВИЧ-инфицированных больных и наиболее высокая частота этой инфекции была до внедрения высокоактивной антиретровирусной терапии СПИДа. Так, по данным многоцентрового исследования, проведенного в США с 1992 по 1994 г., заболеваемость криптококкозом при ВИЧ-инфекции составляла 1700—6600 случаев на 100 тыс. населения, в то время как у ВИЧ-неинфицированных больных этот показатель был 0,2—0,9 случая на 100 тыс. населения [1]. По данным другого многоцентрового исследования (США, 1990—1996 гг.), в структуре ВИЧ-негативных с криптококкозом основную долю составили больные, длительно принимающие глюкокортикоидные препараты (28%), реципиенты органов и тканей (18%), пациенты с ревматологическими заболеваниями (13%), гемобластозами (9%) и солидными опухолями (9%) [4].

Инфицирование криптококками обычно происходит ингаляционным путем. Споры гриба, попадая в легкие, вызывают развитие бронхопневмонии. На фоне Т-клеточного дефицита иммунитета происходит гематогенная диссеминация криптококков с поражением ЦНС. У 25—50% больных при диссеминированном процессе возможно поражение других органов, таких как простата, кожа, печень, почки, селезенка и кости. Инфицирование простаты может в дальнейшем являться источником реактивации криптококкоза после прекращения лечения. Инфицирование криптококками возможно контактным путем при травме кожных покровов [4—6].

Клинические проявления криптококкоза неспецифичны и зависят от локализации процесса. Наиболее часто возникают фебрильная температура тела, головная боль, головокружение, нарушение сознания, реже такие симптомы, как кашель, одышка, высыпания на коже.

У ВИЧ-инфицированных больных при криптококковом менингите или менингоэнцефалите примерно в 75% случаев отмечается высокое внутричерепное давление, вызванное быстрым ростом грибов в спинномозговой жидкости (СМЖ) [3].

До недавнего времени основным методом диагностики криптококковой инфекции было выявление криптококков при микроскопии с помощью окраски мазка индийской тушью и/или в культуре при исследовании СМЖ, крови и других субстратов. Этот метод наиболее информативен у ВИЧ-инфицированных больных в связи с быстрым ростом криптококка, особенно в СМЖ [7]. В настоящее время доступна экспресс-диагностика криптококковой инфекции, которая основана на определении антигена криптококка (глюкуроноксиломаннан) в крови, СМЖ, жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и моче. Следует отметить высокую чувствительность (92%) и специфичность (>93%) этого теста даже при проведении исследования латекс-методом. Ложноположительные результаты при определении антигена криптококка встречаются редко, они возможны при злокачественном новообразовании, высоком титре ревматоидного фактора в сыворотке крови, а также при инфекциях, обусловленных Trichosporon spp., Capnocytophaga canimorsus и Stomatococcus mucilaginosis [8, 9].

В проведенном нами исследовании представлены клинические проявления, особенности диагностики и результаты лечения криптококкоза у больных гемобластозами.

Проведен ретроспективный анализ клинических проявлений, особенностей диагностики и результатов терапии криптококкоза у находящихся на лечении в ГНЦ МЗ РФ с 2005 по 2011 г. больных с опухолями системы крови.

Диагноз криптококкоза устанавливали согласно критериям EORTC/MSG (European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group) на основании получения культуры грибов из крови, СМЖ и других стерильных образцов и (или) определения положительного антигена криптококка в крови и (или) ликворе у больных, имеющих симптомы инфекции [10].

Определение антигена криптококка (глюкуроноксиломаннан) проводили латекс-тестом Pastorex Crypto Plus («BIO-RAD», Франция).

При повышении температуры тела более 38 °С кровь для микробиологического исследования брали из периферической вены и/или из центрального венозного катетера в коммерческие флаконы, предназначенные для автоматического анализатора гемокультур Becton-Dickinson (США). Для идентификации грибов использовали тест-системы API 20AUX («bioMerieux», Франция).

В течение 7 лет (2005—2011 гг.) криптококкоз диагностирован у 19 больных с заболеваниями системы крови (12 мужчин, 7 женщин) в возрасте от 19 до 68 лет (медиана 47 лет). В структуре криптококкоза преобладали больные лимфомой (31%) и острым лимфобластным лейкозом (26%) на этапах индукции (32%) и консолидации (26%) ремиссии гемобластоза (см. таблицу).

Как уже отмечалось, у всех пациентов криптококкоз диагностирован в соответствии с критериями EORTC/MSG [10]. У 17 (89%) больных с симптомами поражения ЦНС выявлен положительный антиген криптококка в СМЖ, у одного пациента с сепсисом получена гемокультура Cr. neoformans, у одного больного с пневмонией и лихорадкой выявлен положительный антиген в 2 повторных анализах крови (расценен как возможная криптококковая пневмония). Проведено повторное определение антигена в СМЖ у 13 больных, из них у 8 (61%) повторно выявлен положительный антиген криптококка.

Таким образом, учитывая клинические проявления инфекции и результаты исследований, у 17 (78%) больных установлен диагноз криптококкового менингита или менингоэнцефалита, у одного — криптококкового сепсиса (лимфогранулематоз, 6-й курс химиотерапии с преднизолоном), у одного — возможной криптококковой пневмонии при лечении преднизолоном реакции трансплантат против хозяина, возникшей после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток.

Основным проявлением (78%) было поражение ЦНС в виде менингита или менингоэнцефалита. Ведущими симптомами при такой локализации инфекции служили головная боль (69%) и нарушение сознания до сопора (56%), реже — головокружение (25%) и тошнота (19%), кома развилась у 1 больного. При этом у 5 больных выявляли ригидность затылочных мышц, а у 4 имелись очаговые неврологические нарушения. Необходимо отметить, что 9 (47%) больным с криптококковым поражением ЦНС диагноз установлен в отделении интенсивной терапии, в которое они были переведены по причине развития тяжелых неврологических нарушений.

У 2 больных криптококкоз протекал без поражения ЦНС. У больного с криптококковым сепсисом основным симптомом была длительная фебрильная лихорадка на фоне применения антибиотиков широкого спектра действия. У больного с предполагаемым криптококковым поражением легких основными клиническими симптомами были температура тела более 38,5 °С и пневмония с дыхательной недостаточностью.

На момент диагностики криптококкоза 17 больным выполнили компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки и у 57% выявлены неспецифические изменения в легочной ткани. Во всех случаях при менингите/менингоэнцефалите выполнена КТ или магнитно-резонансная томография головного мозга. У 12 (71%) больных обнаружили изменения, из них гидроцефалию у 47%, очаги у 32%, утолщение оболочек головного мозга у 8% (см. рисунок).

Всем больным назначали противогрибковые препараты. На этапе индукции при симптомах менингита/менингоэнцефалита лечение проводили одним препаратом 15 больным (одному больному флуконазолом в дозе 800 мг/сут внутривенно, остальным — амфотерицином В в дозе 0,7—1,0 мг/кг/сут внутривенно) и 2 — сочетание амфотерицина В с флуцитозином (100 мг/кг/сут) или с флуконазолом (800 мг/сут). Медиана длительности индукционной терапии составила 17 дней (7—42 дня). Консолидирующую терапию проводили 8 больным, из них в 50% случаев вориконазолом в таблетках (400 мг/сут) и в 50% флуконазолом (400 мг/сут). Медиана длительности этапа консолидации составила 38 дней (8—60 дней). При криптококковом сепсисе на первом этапе назначали амфотерицин В в течение 21 дня, а затем флуконазол (400 мг/сут) — 30 дней. Больному с криптококковой пневмонией проводили лечение амфотерицином В в течение 2 нед, затем — флуконазолом 55 дней.

Излечение достигнуто у 12 (64%) больных. В течение 30 дней от момента диагностики криптококкоза умерли 5 (26%) пациентов. Причиной летального исхода в 1 (5%) случае был криптококковый менингоэнцефалит, в 2 (10,5%) — смешанная инфекция (криптококкоз и другая инфекция), в 2 (10,5%) — прогрессирование основного заболевания в сочетании с инфекционными осложнениями.

В настоящее время у ВИЧ-инфицированных больных криптококкоз занимает 4-е место среди инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями, и является одной из основных причин менингита [1, 8]. Существенно реже это осложнение возникает при других заболеваниях, включая те, которые протекают с Т-клеточным иммунодефицитом. Так, в течение 10 лет криптококкоз диагностирован у 20 онкогематологических больных в центре M. Anderson (США) и у 17 пациентов в 21 центре Италии (данные исследования GIMEMA) [11, 12]. В связи с невысокой распространенностью криптококкоза у больных с опухолями системы крови, отчасти обусловленной и недостатками в диагностике, имеется немного публикаций по эпидемиологии, клиническому течению и результатам терапии.

Криптококкоз в онкогематологии возникает прежде всего у больных с лимфатическими опухолями [11—13]. Так, в исследовании D. Kontoyiannis и соавт. [11], у 17 (85%) из 20 больных криптококкозом были лимфома и хронический лимфолейкоз. В то же время, по данным многоцентрового исследования в Италии, в группу 17 больных криптококкозом вошли 47% пациентов острым миелоидным лейкозом и 41% — с лимфатическими опухолями. Авторы объясняют это преобладанием больных острым лейкозом из числа госпитализированных в гематологические стационары Италии [12]. В нашем исследовании криптококковая инфекция отмечалась преимущественно у больных с лимфатическими опухолями (74%), однако, кроме преобладания при лимфомах (31%), был выявлен немалый процент и при остром лимфобластном лейкозе (26).

Основными факторами риска развития криптококкоза у больных с опухолями системы крови были предшествующее цитостатическое воздействие, применение глюкокортикоидных и иммуносупрессивных препаратов. Необходимо отметить, что при инвазивном микозе в отличие от инвазивного аспергиллеза гранулоцитопения определяется реже (16—35%) и медиана ее продолжительности составляет около 5 дней [11—14]. В нашем исследовании число больных с гранулоцитопенией было несколько больше (42%) и, вероятно, этот показатель определяется интенсивностью цитостатического воздействия в стационаре при разных гемобластозах.

Как у ВИЧ-инфицированных пациентов, так и у больных с опухолями системы крови преобладает вовлечение в инфекционный процесс ЦНС при криптококкозе, однако клинические проявления неидентичные. Так, у больных гемобластозами симптомы криптококкового менингита и менингоэнцефалита не столь выражены, чаще всего беспокоят повышение температуры тела, головная боль, нарушение сознания, а при запоздалом лечении развивается сопор. В диагностическом плане также необходимо отметить низкий процент получения культуры криптококка из СМЖ у больных гемобластозами по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами [4, 6, 13], поэтому диагноз криптококкоза в большинстве случаев устанавливают на основании определения положительного антигена криптококка в СМЖ или выделения культуры грибов из крови [11—14]. В многоцентровом исследовании L. Pagano и соавт. [12] диагноз криптококкоза был установлен у 8 (47%) из 17 больных при определении положительного антигена криптококка, а у 9 (53%) — при выделении культуры C. neoformans в основном из крови.

При лечении больных криптококкозом существуют особенности: во-первых, оно длительное и включает такие этапы, как индукция, консолидация и поддерживающая терапия; во-вторых, выбор противогрибкового препарата на первом этапе лечения (индукция) определяется локализацией инфекции [15]. При церебральной форме лечение начинают амфотерицином В (0,7—1 мг/кг/сут) в качестве монотерапии или в сочетании с флуцитозином (100 мг/кг/сут, эту дозу разделяют на 4 приема). Длительность этого этапа (индукция) составляет от 2 до 6 нед. Липидную форму амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В в дозе 3—4 мг/кг или липидный комплекс амфотерицина В в дозе 5 мг/кг) следует назначать при непереносимости или токсичности, наблюдаемой при использовании обычного амфотерицина В. Не выявлено преимуществ по излечению при использовании липидных форм амфотерицина В в качестве начального режима лечения инфекции. При использовании флуцитозина возможно подавление костномозгового кроветворения [16]. В дальнейшем при улучшении проводят консолидирующую (8 нед) и поддерживающую (6—12 мес) терапию флуконазолом.

При изолированной нетяжелой легочной форме криптококкоза лечение проводят флуконазолом (400 мг/сут) в течение 6—12 мес [15]. В случае тяжелого течения криптококковой пневмонии или при диссеминации в ЦНС используют подход, аналогичный таковому при церебральной форме.

Альтернативным препаратом для лечения криптококкоза является вориконазол, который обладает высокой активностью in vitro, проникает через гематоэнцефалический барьер, имеет две формы применения и менее токсичен, чем амфотерицин В или флуцитозин [17—19]. Так, в глобальном многоцентровом исследовании, включающем изучение активности in vitro 1800 штаммов Cryptococcus spp., отмечено подавление роста у 99% грибов при низкой концентрации вориконазола, равной 0,5 мкг/мл и менее [17]. Для лечения больных криптококкозом вориконазол может быть назначен как на первом этапе заболевания, так и при резистентном течении. Отмечена эффективность сочетанного применения вориконазола и амфотерицина В в качестве препаратов второй линии при криптококковом менингите у ВИЧ-инфицированных больных [19].

По данным литературы, при адекватной противогрибковой терапии смертность от криптококкоза у больных с опухолями системы крови не превышает 40%. Чаще всего при криптококкозе умирают больные c неконтролируемым опухолевым процессом и поражением ЦНС [11—14]. В нашем исследовании летальность при криптококкозе в течение 30 дней составила 26%, причем в 40% случаев летальные исходы отмечались при неконтролируемом опухолевом процессе.

Таким образом, в эру современной терапии опухолей системы крови, когда, с одной стороны, происходит интенсификация программ химиотерапии, а с другой — использование препаратов, подавляющих преимущественно Т-клеточное звено иммунитета, наблюдается расширение потенциальных возбудителей инвазивных микозов. При этом инфекционный процесс может быть обусловлен не только грибами Candida spp. или Aspergillus, но и другими возбудителями, такими как Cryptoccocus spp. При криптококкозе преобладает вовлечение в инфекционный процесс ЦНС, поэтому определение антигена криптококка в СМЖ при симптомах менингита или менингоэнцефалита у больных с опухолями системы крови, особенно лимфатическими, следует проводить во всех случаях. В случае своевременной диагностики и адекватной терапии смертность от криптококкоза при контролируемой ситуации по опухоли намного ниже, чем при других инвазивных микозах.