В клинической практике местные анестетики лидокаин и бупивакаин соответственно короткого и длительного действия амидного типа часто применяют для инфильтрационной, проводниковой или эпидуральной анестезии [1]. Несложная, по сравнению с общей анестезией, процедура выполнения манипуляции и дешевизна такого вида анестезии обусловливают ее распространенность. Возникновение побочных системных проявлений при применении местных анестетиков в ходе осуществления медицинской деятельности, так называемой системной токсичности местных анестетиков (LAST — local anaesthetic system toxicity)), часто требует оценки в рамках судебно-медицинской экспертизы.
Высокое распространение применения местных анестетиков и недостаточное количество публикаций по судебно-медицинской оценке их системной токсичности обусловливают актуальность изучения LAST [1—4].
Цель настоящей работы — оценка системной токсичности лидокаина и бупивакаина в судебно-медицинской практике.
Материал и методы
Были исследованы три наблюдения из практики судебно-медицинских экспертов с LAST, проведен поиск научных публикаций за последние 5 лет в базе PubMed по ключевым словам: LIDOCAINE AND FORENSIC. Из найденных работ были отобраны четыре статьи, описывающие случаи возникновения LAST [1—4].
Результаты и обсуждение
В первом практическом наблюдении была описана смерть женщины 29 лет с неотягощенным аллергологическим анамнезом, страдавшей хроническим тонзиллитом. До оказания медицинской помощи в процессе обследования ей была выполнена коагулограмма, взяты общие анализы крови и мочи, определено количество глюкозы в крови — все показатели оказались в пределах возрастной нормы. При выполнении двусторонней тонзиллэктомии пациентке был применен местно 10% лидокаин спрей 4 дозы (4,6 мг лидокаина в дозе) и 1% лидокаин 30,0 мл для инфильтрационной анестезии в надтонзиллярную клетчатку. Через 20 мин после введения лидокаина у женщины появились тонико-клонические судороги, на фоне нарастания судорог через 25 мин после введения лидокаина произошла остановка дыхания с сохранением сердечной деятельности, отмечался нитевидный пульс. Реанимационные мероприятия — искусственная вентиляция легких (ИВЛ) мешком Амбу, преднизолоном, допамином, атропином, адреналином, проведение закрытого массажа сердца и дефибрилляции — были без эффекта. Через 1 ч 10 мин после введения лидокаина наступила смерть женщины.
При исследовании трупа было обнаружено очаговое кровоизлияние в мягких тканях глоточного кольца с поверхностным дефектом правой миндалины размером 9,0×2,0×0,5 см. В мягких тканях левой половины гортани визуализировалось блестящее кровоизлияние размером 2,0×1,0×0,4 см. Какого-либо выраженного отека мягких тканей при исследовании не выявлено. В полостях сердца наблюдалось большое количество жидкой темно-красной крови с рыхлыми темно-красными свертками. При судебно-химическом исследовании головного мозга, желудка, печени, почки, крови, мочи, мягкой ткани гортани (глоточного кольца), левой и правой локтевых ямок (в местах следов инъекций), левого плеча, левого бедра обнаружен лидокаин: в головном мозге в количестве 1,74 мг/кг; в желудке — 5,59 мг/кг; в печени — 0,74 мг/кг; в почке — 3,90 мг/кг; в крови — 0,75 мг/кг; в моче — 8,37 мг/кг; в мягкой ткани гортани (глоточное кольцо) — 85,31 мг/кг; в левой локтевой ямке — 2,34 мг/кг; в правой локтевой ямке — 58,36 мг/кг, в левом плече — 20,16 мг/кг; в левом бедре — 22,39 мг/кг. При судебно-гистологическом исследовании отмечались признаки неравномерного кровенаполнения с умеренным отеком, в просвете небольшого количества бронхов — эозинофилы; в мягких тканях миндалин эозинофилы не обнаружены.
Из исследования трупа были известны масса и объем части органов, которые изучили на содержание лидокаина: головной мозг — 1304 г; печень — 1726 г; почка — 148 г; моча — 10 мл.
Масса крови человека примерно соответствует 7,8% от массы тела, а масса скелетных мышц — примерно 30—40% от массы тела. Поскольку массу тела умершей женщины при исследовании трупа не определяли, то для использования расчетной модели была взята идеальная масса тела женщины при росте 167 см (данные исследования трупа) [4]. Идеальная масса составила 56 кг. Исходя из вышеуказанных данных, рассчитали распределение лидокаина в организме погибшей женщины: в головном мозге — 2,27 мг; в печени — 1,28 мг; в почках — 1,15 мг; в крови — 3,28 мг; в моче — 0,08 мг; в скелетных мышцах — 338,69—451,58 мг.
Содержание лидокаина в мягких тканях глоточного кольца и локтевых ямках не определяли в связи с невозможностью оценки количества этих мягких тканей. Таким образом, было установлено, что содержание лидокаина в крови и головном мозге отличается незначительно, а в скелетных мышцах уровень лидокаина в 103—138 раз больше, чем в крови, что указывает на период выведения лекарственного вещества из организма. Количество лидокаина в моче не может быть объективным показателем распределения лидокаина в организме человека, так как лидокаин разрушается в печени, а с мочой в неизмененном виде выводится лишь не более 10% от общего введенного количества препарата [1]. Общее содержание лидокаина, обнаруженного посмертно, примерно соответствует объему введенного лидокаина при проведении местной анестезии, что указывает на отсутствие разрушения его в печени и кровеносном русле. Такое проявление объясняется врожденной или приобретенной ферментопатией, называемой идиосинкразией. Смерть молодой женщины наступила от системной токсичности лидокаина вследствие ферментопатии, диагностика которой затруднена и в настоящее время не может быть реализована в массовом порядке, поэтому неблагоприятный исход лечения должен расцениваться как медицинский риск.
Во втором практическом наблюдении женщина 37 лет с неотягощенным аллергологическим анамнезом поступила в стационар в экстренном порядке с диагнозом «острый аппендицит». С целью обезболивания оперативного вмешательства ей была проведена люмбальная пункция на уровне позвонков LII—LIII с введением в субарахноидальное пространство раствора максикаина (бупивакаина) в дозе 20 мг (4 мл). На 2-й минуте после введения максикаина у пациентки появились парестезии по всему телу, легкие подергивания в конечностях, которые были расценены как судорожная реакция. Артериальное давление (АД) не снижалось и составило 136 и 100 мм рт.ст., пульс — 124 уд/мин и более, частота дыхания — 20—22 в 1 мин, сатурация кислорода — 98—99%. Судорожный синдром купировали внутривенным введением раствора диазепама 10 мг. Больная была переведена на тотальную внутривенную анестезию и ИВЛ. Анестезия: фентанил 0,005% — 10 мл дробно. Гемодинамика сохранялась стабильной, судороги не повторялись. Через 1 ч 40 мин после введения анестетика у больной при восстановлении самостоятельного дыхания начались тонические судороги при сохранении гемодинамики и сатурации кислорода. Добиться уменьшения выраженности судорожного синдрома удалось посредством введения раствора диазепама и пропофола в течение 5 мин. Через 3 ч 10 мин после введения анестетика была зафиксирована остановка дыхания. Через 5 ч 15 мин с момента введения анестетика была отмечена остановка сердечной деятельности. Во время всего пребывания пациентки в стационаре эозинофилы крови определялись на уровне 0—5% при уровне лейкоцитов от 15,5 до 27,7∙109/л. Труп женщины был исследован патологоанатомом, поэтому токсикологические исследования не проводили, область люмбальной пункции не изучали. Легочный ствол и ветви легочной артерии крупного и среднего калибра, сосуды печени, просвет подвздошных вен, нижней полой вены и ее ветвей содержали тромботические и тромбоэмболические массы красного и смешанного строения, что было расценено как проявление антифосфолипидного синдрома, явившегося причиной смерти. При гистологическом исследовании эозинофилия не определялась.
Достижение результатов местной анестезии, клинические признаки в виде парестезий, судорожного синдрома и угнетения дыхания, возникшие через 2 мин после люмбальной пункции и введения 20 мг максикаина (бупивакаина), на протяжении 5 ч 15 мин указывают на наличие парадоксальной системной токсичности бупивакаина, обусловленной идиосинкразией. Токсикологической анализ тканей и сред от трупа женщины не приводили, что затрудняет оценку данной патологии. Судебно-медицинскую оценку случая проводили аналогично первому описанному случаю в рамках медицинского риска.
В третьем практическом наблюдении у 25-летнего мужчины, ранее лечившегося у стоматолога с анестезией лидокаином, была выполнена внутрикожная предварительная проба на чувствительность к лидокаину и получена отрицательная реакция. При проведении инфильтрационной анестезии раствором лидокаина у пациента сразу возникли генерализованные тонико-клонические судороги с утратой сознания. Через 20 мин после введения лидокаина была зафиксирована клиническая смерть. После проведенных реанимационных мероприятий сердечная деятельность восстановилась, дыхание осуществлялось через ИВЛ. Пациент через 2 ч после манипуляции был доставлен в стационар, где находился до наступления смерти. Вне судорог сознание сохранялось на уровне сопора, частота дыхания составляла 16—18 в 1 мин, АД — 140 и 70 мм рт.ст. По данным электроэнцефалографии была диагностирована острая декортикационная постаноксическая энцефалопатия. При химико-токсикологическом анализе крови, взятой через 2 ч после проведения инфильтрационной анестезии, был обнаружен лидокаин; при посмертном исследовании крови лидокаин обнаружен не был. Смерть мужчины наступила через 12 сут стационарного лечения от вторичной диффузной ишемии головного мозга, развившейся в результате остановки сердечной деятельности и кровообращения (клиническая смерть) как следствие непрогнозируемой системной токсической реакции на введение местного анестетика (лидокаина), доза которого не превышала терапевтическую.
LAST наблюдалась при любом виде введения препарата [2]. Наиболее распространенными и ранними проявлениями LAST являются токсическое воздействие на центральную нервную систему (ЦНС) с развитием судорог в большинстве (68%) случаев, возбуждением или потерей сознания [2] и сердечно-сосудистая токсичность в виде злокачественных желудочковых аритмий и остановки сердца [3].
Развитие LAST необходимо дифференцировать с другим осложнением введения местных анестетиков — анафилактическим шоком, клиническими критериями которого являются:
1. Острое начало заболевания (от нескольких минут до нескольких часов) с вовлечением кожи и/или слизистых оболочек (генерализованная крапивница, зуд или гиперемия, отек губ, языка, небного язычка) в сочетании с:
а) респираторными нарушениями (диспноэ, бронхоспазм, свистящие хрипы, снижение скорости потока, гипоксемия);
б) снижение АД или ассоциированные с ним симптомы поражения органов-мишеней (гипотония, потеря сознания, недержание вследствие расслабления сфинктеров).
2. Два из следующих симптомов или более, возникших остро после контакта с возможным аллергеном, но при обязательном наличии жизнеугрожающих нарушений со стороны дыхания и/или кровообращения:
а) поражение кожи и/или слизистых оболочек в виде генерализованной крапивницы, зуда и/или эритемы, отека губ, языка, век, ушей, небного язычка;
б) респираторные проявления (затруднение дыхания, одышка, кашель, заложенность носа, чиханье, хрипы в груди, стридор, гипоксемия).
в) внезапное снижение АД и, как следствие, развитие коллапса, синкопальных состояний, недержания вследствие расслабления сфинктеров;
г) персистирующие гастроинтестинальные нарушения в виде спастических болей в животе, рвоты.
3. Снижение АД после контакта с известным для данного пациента аллергеном.
У пациентов с развитием анафилаксии/анафилактического шока повышается уровень сывороточной триптазы в крови через 15 мин — 3 ч после возникновения первых симптомов и развивается эозинофилия [5].
В отличие от анафилаксии, LAST развивается без участия эозинофилов и не является аллергической реакцией, так как зависит от количества ферментов, разрушающих лекарственное вещество. Накопление в тканях человека лекарственного вещества, введенного в терапевтической дозе, вызывает токсический эффект, выраженность которого зависит от количества введенного вещества. Поэтому аллергические пробы при LAST будут отрицательными, а анамнез может содержать данные о применении малых доз местного анестетика без выраженных побочных эффектов. Как правило, LAST при применении лидокаина зависит от дозы, и токсичность может проявиться при концентрации в сыворотке крови 8 мг/л или выше. Исследователи обнаружили, что токсичность лидокаина может проявляться при использовании высоких доз этого средства и системной гиперчувствительности у пациента [6].
Так, результаты большинства исследований показали, что в норме только 35% потребленного лидокаина достигают системного кровообращения и 65% — быстро всасываются и обезвреживаются гепатоцитами печени. Полное выведение лидокаина происходит после его обезвреживания с учетом периода полувыведения 0,7—1,8 ч, при этом 3% лидокаина выводится в неизмененном виде с мочой в течение 1 сут [6, 7]. Тем не менее пиковые клинические признаки и симптомы токсичности лидокаина наблюдаются через 10—25 мин после применения препарата [8]. Важным фактом является то, что кинетика распределения не так важна для понимания течения эффектов или токсичности лидокаина, когда он используется для местной анестезии или после перорального приема [9].
Исследования продемонстрировали, что токсичность увеличивается при ацидозе [10] и снижается при алкалозе [11]. Большинство проявлений в этом исследовании было связано с нейротоксичностью лидокаина. Клиническими симптомами после употребления примерно от 2 до 24 мг/мл и более концентрации лидокаина являются онемение языка, головокружение, нарушения слуха и зрения, потеря сознания, судороги, кома, остановка дыхания и сердца. Смертность от LAST при применении лидокаина может достигать 10% [12]. Наиболее частыми и выраженными ранними симптомами LAST являются симптомы со стороны ЦНС [2]. По мере увеличения концентрации анестетика в сыворотке крови могут возникать неблагоприятные сердечно-сосудистые симптомы после начальных симптомов со стороны ЦНС. Концентрации анестетика в сыворотке крови, при которых возникают нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС, используются для расчета отношения воздействия на эти системы. Однако также возможны изолированные сердечно-сосудистые события, вызванные LAST. Среди разных местных анестетиков лидокаин имеет более высокий коэффициент отношения «сердечно-сосудистая система/ЦНС», при этом признаки токсичности сердечно-сосудистой системы возникают при значительно более высоких уровнях анестетика в плазме, чем признаки токсичности ЦНС, в результате чего токсичность ЦНС чаще всего возникает первой [13]. В зависимости от концентрации лидокаина в сыворотке крови отмечены разные клинические проявления. Так, при концентрации лидокаина в плазме крови от 5 до 25 мкг/мл наблюдается последовательная симптоматика: от мышечных подергиваний, нарушения зрения, головокружения, онемения языка (5 мкг/мл) до судорог (10 мкг/мл), развития комы (15 мкг/мл), остановки дыхания (20 мкг/мл) и сердечно-сосудистого коллапса (25 мкг/мл) [14].
Специфического антидота для лечения LAST не существует, однако в литературе имеются сообщения о положительном эффекте при внутривенном введении 20% жировой эмульсии (1,5 мл/кг) [15]. Такой способ лечения также широко применяется при интоксикациях некоторыми жирорастворимыми препаратами, при этом эффективность этого лечения подтверждена системным обзором и метаанализом [16, 17]. Осложнения, связанные с внутривенным введением липидной эмульсии при LAST, встречаются редко, но включают в себя помехи лабораторным исследованиям, панкреатит, острый респираторный дистресс-синдром, синдром перегрузки жиром, гипертриглицеридемию и тромбоз глубоких вен [18]. Однако в инструкции по использованию липидной эмульсии Липофундин MCT/ЛСТ 20% (П №012674/01-230412) отсутствуют такие показания, как системная токсичность или побочные эффекты местной анестезии, что делает сомнительным применение ее при лечении LAST на территории РФ [19].
Заключение
Системная токсичность местных анестетиков (LAST) лидокаина и бупивакаина является частым (4:10 000 случаев) побочным действием местной анестезии, выраженность которой зависит от количества введенного препарата и наличия врожденного или приобретенного ферментного дефекта разрушения лекарственного препарата. LAST при применении лидокаина может проявиться при концентрации в сыворотке крови 8 мг/л. Наиболее частыми и выраженными ранними симптомами LAST являются симптомы со стороны ЦНС (нарушение зрения, головокружение, судороги, развитие комы, остановка дыхания), а при увеличении концентрации анестетика в сыворотке крови могут возникать неблагоприятные сердечно-сосудистые симптомы (сердечно-сосудистый коллапс).
В связи с тем, что LAST в современных условиях диагностики по клиническим рекомендациям установить не представляется возможным, необходимо учитывать этот фактор в рамках медицинского риска.
При дифференциальной диагностике анафилаксии и LAST следует учитывать, что анафилаксия является воспалительной реакцией с характерными морфологическими проявлениями, эозинофилией и повышением уровня сывороточной триптазы в крови, а LAST — невоспалительной токсической реакцией без эозинофилии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.