Введение
Распространенность венозной тромбоэмболии (ВТЭ) составляет 1 на 1000 населения в год [1]. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является основной причиной материнской смертности в экономически развитых странах за последние 30 лет [2]. Ежегодная частота развития ВТЭ в Европе колеблется от 104 до 183 случаев на 100 тыс. населения, прогрессивно увеличиваясь с возрастом [3]. Одышка, тахикардия, а также боль в грудной клетке, кровохарканье и потливость служат клиническими симптомами этого грозного состояния у беременных [2]. Ввиду непрогнозируемого увеличения концентрации D-димера при беременности, этот показатель не является столь надежным лабораторным методом диагностики вероятной ТЭЛА у беременных по сравнению с небеременными женщинами [4]. В конце XX — начале XXI века частота развития ВТЭ при беременности составляла 7—25 на 10 тыс. беременных, к сроку родов более чем в 20 раз превышая уровень этой патологии у небеременных женщин [5]. По данным исследования, у беременных из Дании (1 297 037 наблюдений беременных), отмечено 748 наблюдений ВТЭ в период с 1995 по 2009 г., что составило 0,58%. При многоплодной беременности частота развития ВТЭ увеличивается в 3 раза, что также происходит при избыточной массе тела, оперативном абдоминальном родоразрешении и послеродовом кровотечении. Факторами риска развития венозной тромбоэмболии, по данным Датского Национального когортного исследования беременных, являются госпитализация, инфекционные заболевания, рвота беременных, многоплодная беременность, преэклампсия, ожирение, родоразрешение кесаревым сечением, массивное послеродовое кровотечение, внутриутробная задержка роста плода, внутриутробная смерть плода [5].
По последним данным, среди 37 524 314 госпитализированных пациенток у 6333 был острый эпизод ТЭЛА. На протяжении 9 лет (с 2007 по 2015 г.) частота развития патологии увеличилась незначительно и составляла соответственно 18,01 и 19,36 на 100 тыс. госпитализированных. Системный тромболизис проведен у 2,4%, эмболэктомия из легочных артерий (операция Тренделенбурга) — у 0,5%, кава-фильтр в нижнюю полую вену установлен у 8,3% [6]. Приведенные данные диктуют необходимость улучшения профилактики и совершенствования диагностики и лечения у беременных с ВТЭ.
1. Диагностика ВТЭ
Важной методологической проблемой является постановка диагноза ВТЭ, которая подразделяется на тромбоз глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА. Инструментальными методами подтверждения диагноза служат вентиляционно-перфузионное сканирование (V/Q) легких и легочная ангиография с использованием компьютерного томографа (computed tomographic pulmonary angiography — CTPA) [4]. Для диагностики ТГВ используется дуплексная компрессионная ультрасонография (compression ultrasonography — CUS). Сочетание у пациентки ТГВ и ТЭЛА является частым феноменом, поэтому при подозрении на ТЭЛА следует исключить/подтвердить наличие ТГВ. Предлагается набор диагностических тестов для подтверждения/исключения ТЭЛА у беременных, включающий клиническую шкалу возможности возникновения ТЭЛА, высокочувствительный D-димер-тест, ультрасонографию, вентиляционно-перфузионное сканирование, CTPA [4]. Диагноз ТЭЛА был подтвержден у 28 (7,1%) пациенток [4]. Пациенткам с подозрением на острую ТЭЛА показано выполнение электрокардиограммы и обзорной рентгенографии грудной клетки; и если есть подозрение на ТГВ, то показано CUS, и при подтверждении диагноза ТГВ следует начать лечение. У пациенток с подозрением на ТЭЛА выполняются V/Q или CTPA. Авторы считают нерациональным определение содержания D-димера с диагностической целью у беременных.
По данным клинической шкалы возникновения ТЭЛА, низкая вероятность отмечалась у 48,6% (192 пациентки), средняя — у 50,6% (200 пациенток) и высокая — в 0,8% (3 пациентки); в первых двух подгруппах отрицательный результат D-димера был у 46 (11,7%) пациенток, положительный результат — у 341 (87%), у 5 (1,3%) исследование не было выполнено [4]. По мнению M. Righini и соавт. [4] (2018), использование шкалы клинической вероятности, определение D-димера (отрицательный диагностический уровень менее 500 мкг/л), проведение CUS и выполнение CTPA позволяют выявить ТЭЛА у беременных [4]. Для повышения диагностической точности исследования D-димера предлагается формула коррекции его содержания с учетом возраста [1]. Диагностическая ценность определения уровня D-димера снижается при следующих состояниях: с увеличением возраста, у госпитализированных больных, при ожогах, при онкологических заболеваниях, инфекциях, ортопедических или нейрохирургических операциях, при беременности, заболеваниях печени, массивном кровотечении, политравме [7].
При выполнении CUS дефект наполнения 4 мм и больше имеет диагностическую значимость [1]. По данным W-Sh. Chan и соавт. [8] (2014), для диагностики ТГВ необходимо использование ультразвукового компрессионного исследования ног от наружной подвздошной до подколенных вен в динамике (каждые 7 дней).
Во время беременности оценка уровня D-димера неинформативна, поэтому основными лабораторными методиками подтверждения ТЭЛА является CTPA и/или V/Q-сканирование, поэтому до сих пор не разработан алгоритм, позволяющий избежать применения ионизирующего излучения у этих пациенток [9]. Предпринимаются попытки улучшения качества диагностики этого осложнения наряду с уменьшением необходимости облучения пациенток. Частота обнаружения ТЭЛА у беременных с подозрением на эту патологию составила 4% [9].
Частота развития ТГВ у пациенток с подозрением на ВТЭ составила 7%. Подтвержденная ТЭЛА имелась в I триместре в 6,8%, во II триместре — в 4,2%, в III триместре — в 3% всех обследованных беременных. Диагностический уровень D-димера для исключения ТЭЛА в I триместре составил менее 505 нг/мл, во II триместре — менее 730 нг/мл, в III триместре — менее 1120 нг/мл. Примененный алгоритм исследования позволил авторам избежать CTPA у 65% пациенток в I триместре, у 46% — во II триместре, у 32% — в III триместре, в целом — у 39% пациенток [9].
Согласно консенсусу специалистов Американского общества радиологов использование D-димера ввиду неинформативности исследования не показано для подтверждения/исключения ТЭЛА у беременных [2]. Другими вероятными кандидатами лабораторной диагностики для прогнозирования ВТЭ являются: P-селектин, E-селектин, С-реактивный белок, определение микрочастиц, содержание фактора Виллебранда, тромбин-антитромбиновые комплексы, фрагменты протромбина F 1+2, фибрин-мономеры, воспалительные цитокины, показатели теста генерации тромбина [7].
Первым шагом обследования пациенток с подозрением на ТЭЛА является выполнение рентгенограммы грудной клетки (chestradiography — CXR) как компонента вентиляционно-перфузионного сканирования, далее — выполнение сцинтиграфии легких [2]. Авторы считают выполнение V/Q-сканирования более предпочтительным, чем CTPA (последняя показана при сомнительных результатах V/Q- сканирования).
Предпринята попытка сопоставить клинические проявления, данные лабораторных анализов и инструментальные методы исследования при ТЭЛА у 324 пациенток с подозрением и у 198 беременных, рожениц и родильниц с подтвержденным диагнозом. Достоверно положительно коррелирующими показателями являлись возраст, наличие тромбоза в анамнезе, семейный анамнез тромботических осложнений, гипертермия, снижение систолического артериального давления, падение насыщения кислородом и признаки ТЭЛА на CXR; исследование D-димера при подозрении на ТЭЛА с учетом его изменений в процессе беременности показало чувствительность 69,8%, специфичность 32,8%, и на основании представленных данных сделан вывод, что оценка уровня D-димера малоинформативна при ТЭЛА у беременных и родильниц [10]. В отличие от беременных у других пациенток, по данным S. Konstantinides и соавт. [11], исследования D-димера обладают диагностической и прогностической значимостью при ТЭЛА при условии адаптирования к возрасту и шкале клинической вероятности ТЭЛА [11]. При беременности в случае высокой вероятности ТЭЛА или средней или низкой вероятности с положительным тестом на D-димер проводится лечение низкомолекулярными гепаринами (НМГ). Дополнительными инструментальными методиками являются при нормальной CXR CTPA, либо V/Q-сканирование. При вероятном диагнозе ТЭЛА показана консультация радиолога/специалиста лучевой диагностики, имеющего опыт работы с беременными пациентками. При подтверждении диагноза ТЭЛА у беременных следует продолжить лечение НМГ в терапевтической дозе, оценить целесообразность родоразрешения, дальнейшее ведение проводится командой специалистов, имеющих опыт лечения ТЭЛА при беременности по выработанному индивидуальному плану [12]. В качестве лечебного препарата возможно использование и нефракционированного гепарина (НФГ), однако следует помнить о возможном риске развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении и остеопороза. В случае аллергии на НМГ и гепарин следует использовать фондапаринукс. Особого внимания требует родоразрешение таких пациенток. У пациенток группы высокого риска НМГ заменяется на нефракционированный гепарин за 1,5 сут до родоразрешения. Инфузия гепарина прекращается за 4—6 ч до предполагаемых родов (в активную фазу родов); должна произойти нормализация активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) до момента выполнения региональной анестезии [13].
По данным W.-S. Chan и соавт. (2014) [8], для диагностики ТГВ необходимо использование ультразвукового компрессионного исследования ног от наружной подвздошной до подколенных вен в динамике (каждые 7 дней).
ВТЭ у беременных не может быть исключена без применения инструментальных обследований на основании использования только шкалы клинической вероятности или оценки уровня D-димера. Для лечения ВТЭ у беременных использование НМГ более предпочтительно, чем НФГ [12].
2. Оперированные пороки сердца с механическими протезами клапанов у беременных
Механические протезы клапанов сердца требуют пожизненной антикоагулянтной терапии, имеющей у беременных принципиальное значение. Наиболее часто используемый с этой целью антагонист витамина K — варфарин дает тератогенные эффекты, вызывая не только так называемую варфариновую эмбриопатию, но и осложнения. Осложнения при назначении варфарина заключаются в увеличении частоты спонтанных абортов, преждевременных родов, мертворождений, а также в формировании внутричерепных кровоизлияний у плода при любом способе родоразрешения, особенно при использовании акушерских щипцов [14].
Риск развития ВТЭ увеличивается у пациенток с механическими протезами клапанов во время беременности в связи с необходимостью смены антикоагулянтов и гиперкоагуляцией, характерной для беременности. Тромбоз створки клапана наиболее вероятен при переходе с привычного безопасного метода использования антагонистов K на гепарин и чаще отмечается в I триместре беременности. Применение варфарина в дозе менее 5 мг/сут не приводит к тератогенному эффекту, но, как правило, недостаточно у большинства беременных для достижения целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО). Однако в современной литературе описаны наблюдения развития эмбриопатии при дозировке варфарина менее 6 мг/сут [15]. Препарат оказывает тератогенное действие при применении в первые 12 нед беременности, поэтому он должен быть отменен до 6-й недели беременности, а ряд авторов считают, что даже раньше (так называемая практика варфаринового окна) [16].
Целесообразен переход на внутривенное введение гепарина с контролем АЧТВ 2 раза в сутки либо на подкожное введение НМГ с целевым значением активности нефракционированного гепарина 0,8—1,2 ЕД/мл через 4—6 ч после инъекции. Во II (начиная с 16-й недели) и III (до 35-й недели) триместрах целесообразно использование варфарина с целевыми значениями МНО от 2,5 до 3,5 в зависимости от локализации и вида механического протеза клапана. При наличии кардиологических осложнений (фибрилляции предсердий, наличия в анамнезе тромбозов и тромбоэмболий) и при шаровом протезе митрального клапана целевые значения МНО могут быть выше. Добавление аспирина к варфарину с целью снижения частоты тромбоза клапанов нецелесообразно, так как увеличивает частоту кровотечений практически в 3 раза [17]. При приеме однократной дозы варфарина полное выведение половины препарата составляет около 1 нед, а половины средней эффективной дозы — около 40 ч [16]. Поэтому прием варфарина должен быть прекращен на 35-й неделе гестации и начато использование гепарина или НМГ [18]. После отмены варфарина последний в течение нескольких дней выводится из организма плода, в этот период отмечается высокий риск интракраниальных геморрагий, и поэтому желательно избегать ведения родов через естественные родовые пути [19]. Во время активной фазы родов у пациенток допустимо применение нефракционированного гепарина с последующим возобновлением применения НМГ через 4—6 ч после родоразрешения; в дальнейшем планируется перевод на варфарин.
Грудное вскармливание разрешается при всех методах тромбопрофилактики у пациенток с механическими протезами клапанов сердца. Следует отметить, что профилактические дозы антикоагулянтов у беременных с механическими протезами клапанов сердца приближаются к лечебным дозам. При появлении клинической симптоматики тромбоза клапана пациенткам рекомендуется проведение трансторакальной эхокардиографии в динамике, которая позволяет визуализировать это осложнение.
Таким образом, анализ подходов к ведению беременных с механическими протезами клапанов сердца отражает картину, при которой интересы матери и плода расходятся. Выявлено, что наилучшим препаратом для тромбопрофилактики является варфарин, он же обладает некоторым тератогенным свойством. Несомненно, что на частоту тромбозов клапана влияют время, прошедшее от момента протезирования, тип клапана, его позиция, наличие аритмий, размер левого предсердия, тромбозы в анамнезе, число протезированных клапанов и предшествующая адекватность антикоагулянтной терапии [20].
3. Артериальная гипертензия
Установлено, что артериальная гипертензия и преэклампсия (ПЭ) во время беременности впоследствии связаны с повышенным риском тромбозов. После обследования 1919 918 женщин установлено, что частота развития ВТЭ составила 2,3 случая на 10 тыс. человеко-лет. По сравнению с контрольной группой в первые 3 мес после родов частота развития ВТЭ увеличивается в 2 раза при артериальной гипертензии в родах и в 7,8 раза при наличии ПЭ. По заключению J. Scheres Luuk и соавт. [21] (2020), наличие гипертензии и ПЭ связано с повышенным риском развития ВТЭ во время беременности и в последующие 13 лет.
4. Ожирение
Отмечено увеличение факторов риска ВТЭ по мере увеличения индекса массы тела (ИМТ). Относительные риски составили для пациенток с ИМТ 25—29,9 кг/м2 — 1,7; при ИМТ 30—34,9 кг/м2 — 2,1; при ИМТ 35 кг/м2 и более — 3,5 [5].
5. Тромбофилия
Исследование на выявление тромбофилии не входит в число скрининговых исследований при беременности в Дании и выполняется только у пациенток с привычным невынашиванием, патологией плацентации и наличием ВТЭ в анамнезе, индивидуальном или семейном [5]. I. Greer [22] (1999) при тромбофилиях высокого риска (дефицит протеина C, протеина S, наличие лейденской мутации V фактора) рекомендует с начала беременности использовать НФГ по 10 тыс. ед. 2 раза в сутки или НМГ 2 раза в сутки.
6. Цирроз печени
На протяжении многих лет считалось, что у пациенток с циррозом печени имеется склонность к кровотечениям, поскольку определялось увеличение АЧТВ и ПВ, а также к времени кровотечения. A. Tripodi [23] (2015) доказал, что никакого баланса между анти- и прокоагулянтами у этих больных не существует, и имеется риск тромбоза [23]. Лечение антикоагулянтами пациенток с циррозом печени эффективно в целях предупреждения ТГВ и безопасно [24]. При циррозе печени очень актуально применение современных аппаратных методов обследования системы гемокоагуляции, потому что использование свежезамороженной плазмы нормализует лабораторные показатели, но не предотвращает риск кровотечения или тромбоза у этих пациенток [23].
7. Опухоли головного мозга
Рак является одним из наиболее значимых приобретенных факторов риска развития ВТЭ с частотой 20—30% и служит второй по значимости причиной смерти у онкологических больных [25]. В популяции наличие онкологических заболеваний увеличивает риск развития ВТЭ в 4,1 раза, нейрохирургическое вмешательство во время заболевания — в 2—4 раза, а использование химио- и лучевой терапии — в 6,5 раза [26]. Первым связь между венозным тромбозом и раком отмечена французским врачом Арманом Трюссо (1865), который писал, что «...при раке кровь находится в особом состоянии, предрасполагающем к самопроизвольной коагуляции» [27]. Активация системы гемостаза при опухоли обусловлена поступлением из опухолевых клеток в кровоток высокоактивного тканевого фактора и специфических раковых прокоагулянтов, которые приводят к адгезии и агрегации тромбоцитов. F. Posch и соавт. [28] (2016) исследовали растворимый фактор роста эндотелия сосудов — sVEGF — в качестве биомаркера ВТЭ у пациентов с онкологическими заболеваниями. Средний уровень составил 8,1 пг/мл, квартильные значения (25-й перцентиль; 75-й перцентилль) — 0; 17,7. Высокий уровень (выше 75-го перцентиля) оказался более надежным биомаркером, чем определение содержания VIII фактора, определение генерации тромбина и растворимого P-селектина. sVEGF, наряду с фактором Виллебранда и P-селектином, служит показателем активации эндотелиальных клеток, что наблюдается у пациенток с онкологическими заболеваниями и сопровождается гиперкоагуляцией и воспалительным процессом [28]. Другим биомаркером для ВТЭ у онкологических пациентов является определение цитрулинового гистона H3 — предиктора образования нейтрофильных внеклеточных ловушек — Neutrophil extracellular traps (NETs). Высокое содержание цитрулинового гистона H3 (выше 75-го перцентиля) положительно коррелировало с развитием ВТЭ у пациентов в первые 3—6 мес после исследования и были более информативны, чем исследования D-димера и растворимого P-селектина. Представленная информация подтверждает роль NETs в развитии тромботических осложнений, связанных с раком [29].
ВТЭО является частым осложнением у пациентов с первичными опухолями головного мозга (ОГМ) — около 20% пациентов с ОГМ в год переносят ВТЭО. У беременных встречаются все те же типы опухолей ЦНС, что и у небеременных [30]. Данных о распространенности ОГМ у беременных как в мировой литературе, так и в российской нет. Частота выявления первичных ОГМ у женщин (от 20 до 39 лет) составляет от 2 до 3,2 новых диагностированных случая на 100 тыс. родов, а материнская летальность — 24,3% [31]. Сама беременность и послеродовой период значительно увеличивают риск развития тромботических явлений, а при сочетании беременности и опухоли головного мозга этот риск значительно увеличивается [32, 33].
Несмотря на то что ОГМ является известным фактором риска развития тромботических осложнений во время беременности и предотвратимым заболеванием при правильном лечении, до настоящего времени нет рандомизированных исследований и рекомендаций о профилактике ВТЭ у этого контингента пациентов. Профилактика ВТЭ у беременных с ОГМ представляет собой сложную задачу как для врача, так и для беременной. Любые хирургические вмешательства при наличии онкологических заболеваний рассматриваются как операции с высоким риском венозных тромбозов, однако профилактическая антикоагулянтная терапия послеоперационной ВТЭ у нейрохирургических пациентов не получила широкого распространения из-за риска внутричерепного кровотечения. При выборе антикоагулянтной терапии следует учитывать эффективность и безопасность выбранного препарата как для беременной, так и для плода. НМГ в настоящее время являются наиболее часто используемыми антикоагулянтами для профилактики и лечения у беременных, а также и у пациенток с онкологической патологией [22, 34].
Для оптимальной тромбопрофилактики огромное значение имеет индивидуальная оценка риска ВТЭ (высокий — 3 балла, умеренный — 2 балла и низкий — 1 балл), разработанная и модифицированная на основе шкалы риска Королевского общества акушеров-гинекологов (RCOG Green-top Guideline, 2015) [35]. В РФ действует клинический протокол «Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии», 2014 г. [36]. Профилактика ВТЭ показана всем беременным со злокачественными заболеваниями, которым планируется хирургическое лечение. Оправданы фармакологический и/или механический методы тромбопрофилактики. Первостепенной задачей является ранняя активизация. С целью медикаментозной профилактики ВТЭ в случае нейрохирургического вмешательства у беременных рекомендуется применение НМГ или НФГ в профилактических дозах (класс рекомендаций 1A). Что касается механических методов профилактики (компрессионный трикотаж и/или прерывистая пневматическая компрессия), то она является альтернативой при наличии противопоказаний к применению антикоагулянтов или используется у женщин, которые входят в группу низкого риска развития ВТЭ [37]. Наличие опухоли способствует развитию как тромботических, так и геморрагических осложнений. Профилактика этих осложнений имеет большое значение в снижении заболеваемости и материнской смертности.
8. Ишемический инсульт
Ишемический инсульт (ИИ) — клинический синдром, развивающийся вследствие снижения кровообращения участка мозга в определенном артериальном бассейне и приводящий к ишемии с формированием очага острого некроза мозговой ткани — инфаркта головного мозга.
Беременность — уникальное состояние, при котором риск развития ИИ максимально высок как во время беременности, так и в течение послеродового периода (до 3 мес).
Частота развития инсульта, по данным разных источников, колеблется от 9 до 34 наблюдений на 100 тыс. родов, а материнская летальность — до 1,4 на 100 тыс. родов или 12% от общей материнской смертности и 37% всех смертей от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин во время гестации [37]. По данным ГБУЗ МО «МОНИИАГ», распространенность ИИ во время беременности составляет 3,9 на 100 тыс. родов [38].
Факторы риска развития инсульта у матери включают общие причины: немодифицируемые и модифицируемые факторы риска (артериальную гипертензию, заболевания клапанов сердца, протезированные клапаны сердца, мигрень, системные заболевания, сахарный диабет, курение, ожирение), и специфические факторы риска, характерные для беременности (тяжелые формы ПЭ; тяжелый ранний токсикоз; эмболия околоплодными водами; акушерские кровотечения; послеродовые септические осложнения; поздний репродуктивный возраст; многоплодная беременность; индукция беременности с помощью вспомогательных репродуктивных технологий; гематологические нарушения, тромбофилии (наследственные и приобретенные): дефект антитромбина III, дефицит белков S и C, лейденскую мутацию V фактора и мутацию в гене протромбина, полиморфизм генов MTHFR, PAI I, гипергомоцистеинемию); антифосфолипидный синдром, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру [39—41].
Лечебная тактика при инсульте во время беременности в последние годы радикально изменилась, что связано с внедрением таких патогенетически обоснованных методов лечения, как внутривенный тромболизис и эндоваскулярная тромбэктомия. Однако тромболизис и тромбэктомия во время беременности расцениваются как относительные противопоказания в связи с высоким риском кровотечения при тромболизисе, опасениями радиационного облучения и необходимости использования контрастного вещества во время тромбэктомии. В настоящее время появляется все больше исследований об эффективном применении тромболизиса и эндоваскулярной тромбэктомии у беременных с острым ИИ [42, 43].
Тромболитическая терапия зависит от своевременности проведения процедуры, и рекомендуется соблюдение 4,5—6-часового терапевтического окна с момента появления первых симптомов заболевания [44, 45].
Данные клинических исследований показывают, что пациентки с инсультом имеют высокий риск ВТЭ. Материнская смертность от ВТЭ достигает 1,34 на 100 тыс. живорождений, что составляет 14% от всех материнских смертей. Традиционным является назначение антикоагулянтной терапии как во время беременности, так и после родов минимум на 6—12 нед, так как риск развития тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде значительно повышен. Однако в каждом случае подход к тромбопрофилактике индивидуальный с учетом факторов риска. В случае высокого риска развития ВТЭ беременные получают тромбопрофилактику в течение всей беременности, перед программированным родоразрешением препараты отменяются за 4—6 ч и их прием возобновляется через 6—12 ч после родов. Немаловажное значение имеет первичная профилактика инсульта, которая направлена на оптимизацию и стратификацию факторов риска инсульта. Такие факторы риска, как артериальная гипертензия, повышенный риск ПЭ, ожирение требуют назначения фармакологической профилактики [46].
9. Церебральный венозный тромбоз (ЦВТ), тромбоз венозных синусов (ТВС), синус-тромбоз у беременных является редкой формой ВТЭ, но тяжелым осложнением течения беременности. Риск развития ВТЭ увеличивается в 5—10 раз во время беременности и в 15—35 раз после родов [47], с частотой от 1:10 тыс. до 1:25 тыс. родов [48—50]. ЦВТ составляет 0,5% от всех инсультов, смертность, связанная с ЦВТ, колеблется от 6 до 10%, и примерно 80—90% пациентов полностью выздоравливают при своевременном и эффективном лечении [51]. Клинические проявления ЦВТ могут варьировать от головной боли и зрительных нарушений до тяжелых неврологических аномалий и комы. В связи с широкой вариабельностью клинической симптоматики диагностика ЦВТ является сложной. Благодаря внедрению современных методов нейровизуализации (компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), МРТ-ангиография) и их безопасному применению во время беременности, ранняя диагностика заболевания стала возможной [52, 53].
ЦВТ является многофакторным заболеванием, и основные проявления тромботического процесса связаны с классической триадой Вирхова: гиперкогуляцией, эндотелиозом и стазом крови, что так характерно для беременности. Существует множество факторов риска, такие как преходящие факторы риска: прием пероральных контрацептивных препаратов, беременность и послеродовой период, инфекции, особенно центральной нервной системы, и постоянные факторы риска: генетические тромбофилии, антифосфолипидный синдром, миелопролиферативные нарушения и злокачественные новообразования. При ряде тромбофилий (лейденская мутация V фактора, протромбина, дефицит протеинов C и S, антитромбина III), риск церебральных тромбозов повышается более чем в 100 раз, особенно при наличии гомозиготных и сочетанных форм [53, 54]. Все беременные с ЦВТ во время гестации должны получать ту же терапию, что и вне беременности. Стратегией первой линии при лечении ЦВТ является ранняя антикоагулянтная терапия (НМГ/НФГ), цель которой при ЦВТ — предупреждение распространения тромба, реканализация тромба и профилактика ВТЭ. Терапевтическая доза НМГ составляет 0,4—0,6 мл, подкожно 2 раза в день, и продолжается в течение всей беременности. Если используется НФГ, начальная лечебная доза должна удвоить показатель АЧТВ через 4 ч от начала лечения и продолжаться 1—4 нед [55]. Однако использование антикоагулянтов всегда связано с повышенным риском развития осложнений в виде внутричерепного кровотечения, что часто служит причиной отказа от лечения [56]. Эффективным методом лечения в острейшем периоде ЦВТ в первые 4,5 ч от начала развития симптомов является тромболизис. Однако его проведению у беременных препятствуют значительные ограничения и противопоказания. Нейрохирургическое лечение больных этой непростой категории, особенно на фоне беременности, в настоящее время не разработано. В нашей практике было несколько клинических наблюдений, при которых эндовазальные нейрохирурги проводили катетерный тромболизис или тромбоэкстракцию с хорошим эффектом. Аналогичные наблюдения приводятся и в литературе [55, 57, 58]. Для беременных наиболее показаны (приемлемы) такие миниинвазивные эндоваскулярные вмешательства, как тромбэктомия. В послеродовом периоде возможно использование новых пероральных антикоагулянтов. Продолжительность терапии решается индивидуально и может продолжаться пожизненно.
10. Геморрагический инсульт
Геморрагический инсульт (ГИ) в виде субарахноидального кровоизлияния (САК) и спонтанного внутримозгового кровоизлияния (ВМК) составляет 50% всех инсультов, возникщих во время беременности, и имеет высокую материнскую летальность — до 30—40%. Эта церебральная катастрофа во время беременности — редкое явление, причем в разных источниках показатели колеблются от 13,4 до 30 на 100 тыс. родов. Геморрагический инсульт у беременных подразделяется на 2 группы: первичный, обусловленный наличием осложнений течения беременности (ПЭ, артериальная гипертензия, коагулопатия), и вторичный, обусловленный патологией сосудов головного мозга (артериальные аневризмы, артериовенозные мальформации). Около 50% ГИ во время беременности приходится на субарахноидальное кровоизлияние, которое является третьей неакушерской ведущей причиной материнской летальности. Около 50% всех разрывов аневризм у женщин моложе 40 лет связаны с беременностью. Кровоизлияния в головной мозг, связанные с АВМ, происходят в течение всего периода беременности и послеродового периода [59—61]. По данным J. Meeks и соавт. [62] (2020), при обследовании 3 314 945 беременных частота ВМК составляла 7,18 случая на 100 тыс. беременностей, материнская летальность — 17,5%. Риск ВМК был значительно выше в III триместре — 2,9 случая на 100 тыс. беременностей и в первые 12 нед послеродового периода — 4,4 на 100 тыс. беременностей [62]. Лечение беременных с ГИ основано на тех же принципах, что и небеременных пациенток. Ключевой при этом является необходимость нейрохирургического вмешательства и профилактики ВТЭ — частого и угрожающего жизни осложнения ГИ [63, 64]. Стратегия лечения и профилактики ВТЭ включает антикоагулянтную терапию, системную тромболитическую терапию, эндоваскулярную тромбэктомию, однако в острейшем периоде ВМК антикоагулянтное лечение часто откладывается из-за боязни увеличения гематомы, что наблюдается у 15—40% пациентов с ВМК в течение 1-х суток [65]. Согласно рекомендациям Американской кардиологической ассоциации/Американской ассоциации инсульта (AHA/ASA) антикоагулянтная терапия и механическая профилактика служат основными методами лечения при ВМК. Во время беременности обязательной признана оценка факторов риска ВТЭ и при наличии 4 баллов и более рекомендована профилактика НМГ, антитромботическими препаратами, при этом ГИ не является противопоказанием. Наиболее широко распространенный антиагрегант — аспирин, хорошо известен как препарат первой линии для профилактики ПЭ во время беременности. Применение аспирина приводит к значительному снижению риска развития ВТЭ и смертности при ГИ (по сравнению с отсутствием профилактики). Нет единого мнения относительно лечебного протокола профилактики ВТЭ у нейрохирургических больных. Применение профилактической дозы НМГ или НФГ считается безопасным через 48—72 ч после эпизода ВМК и после прекращения его прогрессирования [66]. Доказано, что применение компрессионного трикотажа значимо улучшает венозный отток у беременных. Рекомендовано его применение у беременных с высоким риском кровотечения, когда использование антикоагулянтной терапии нецелесообразно или противопоказано [67, 68].
Таким образом, профилактика ВТЭ у беременных при ГИ представляет междисциплинарную проблему, а своевременное назначение профилактических доз антикоагулянтов при квалифицированном подходе безопасно для беременных.
11. Течение беременности и метод родоразрешения
При наличии ПЭ относительный риск развития ВТЭ составляет 5 баллов, при эпизодах кровотечения во время беременности (отслойка плаценты и предлежание плаценты) — 2,1 балла [5]. В случае госпитализации беременных (причины — ПЭ, эпизод кровотечения у беременной, синдром задержки роста плода либо внутриутробная гибель плода) также повышен риск развития ВТЭ [5, 69]. Риск развития ВТЭ у пациенток вне беременности зависит от возраста; в старшей возрастной группе 35—44 лет он на 50% выше, чем у женщин в возрастной группе 25—34 лет. После родов женщины старшей возрастной группы имеют на 70% большую вероятность возникновения тромботических осложнений. После проведения большого когортного исследования выявлено 3—5-кратное увеличение риска развития ВТЭ до родоразрешения и 9—11-кратное увеличение риска развития ВТЭ в послеродовом периоде [5, 70] у пациенток, не имевших ВТЭ в анамнезе. Представленнные данные следует учитывать при назначении времени начала профилактики и ее окончания у беременных, рожениц и родильниц. Относительный риск развития ВТЭ у пациенток, родоразрешенных плановым или экстренным кесаревым сечением, по сравнению с родившими через естественные родовые пути составили соответственно 2,1 и 3,0 [5]. При необходимости выполнения планового кесарева сечения лечебные дозы НМГ отменяются за сутки; профилактические дозы НМГ — эноксапарин 40 мг, далтепарин 5000 МЕ, тинзапарин 75 МЕ/кг — должны быть назначены через 4 ч после операции (по меньшей мере, через 4 ч после удаления эпидурального катетера; спустя 8—12 ч переходят на рекомендованную лечебную дозу [12].
12. Лечение
Подозрение на ВТЭ требует адекватного обследования, постановки диагноза и назначения лечения, которое должно быть обосновано, потому что сопровождается повышенным риском кровотечения, проводится длительно и имеет значительную стоимость [1]. Актуальным остается вопроса о необходимости пролонгирования лечения у конкретной пациентки после окончания срока рекомендованного лечения. Например, по Венской прогностической модели риск рецидива после прекращения антикоагулянтной терапии оценивается по 3 параметрам: половая принадлежность, локализация тромба и уровень D-димера через 3 нед после прекращения лечения, после чего принимается решение о продлении антикоагулянтной терапии [69].
13. Рациональные методы тромбопрофилактики
Традиционным контингентом для тромбопрофилактики являются пациентки с наличием тромбоэмболических эпизодов в анамнезе и тромбофилией. При сравнении групп женщин, которые получали профилактику тромбоэмболических осложнений в связи с экстрагенитальной патологией, и пациенток, которые не получали антикоагулянтную терапию, у первых имелся повышенный риск ВТЭ, что свидетельствует о недостаточно адекватной профилактике этого осложнения. Следует учитывать, что со временем диагностические критерии ВТЭ могут меняться, вместе с ними должны меняться и подходы к профилактическому лечению [5]. При подтверждении ТГВ или ТЭЛА лечение беременным проводили терапевтическими дозами НМГ согласно существующим клиническим рекомендациям [9]. По данным английского Руководства №37 b от 2015 г. лечение пациенток с острым эпизодом ТЭЛА или ТГВ продолжается в течение 3 мес, включая 6 нед после родоразрешения [12]. Контроль лечения проводится с определением анти-FXа-активности и мониторирования числа тромбоцитов. Женщины с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией или аллергией на гепарин получают антикоагулянтное лечение другими препаратами (фондапаринукс, аргатробан, рекомбинантный гирудин) по рекомендации специалиста-консультанта. Дозы НМГ должны определяться с учетом массы тела пациентки; если используется контроль лечения НМГ, то целевыми уровнями анти-FXa-активности для терапевтических доз НМГ следует считать 0,5—1,2 МЕ/мл через 3 ч после подкожного введения препарата.
Обстоятельные рекомендации по лечебному и профилактическому применению антикоагулянтов представлены I. Greer (1999) [22]. У беременных целесообразно применение НФГ, НМГ, варфарина, аспирина, компрессионных чулок, переменного компрессионного трикотажа нижних конечностей. Не рекомендуется прием декстрана и гирудина. Профилактическая доза гепарина составляет 10 тыс. ед. 2 раза во II триместре беременности, для эноксапарина доза — 60 мг ежедневно, 5000 ед. — для далтепарина. Дозировку препаратов следует адаптировать к массе тела пациентки. Если тромботические осложнения в анамнезе не связаны с беременностью, то профилактику рекомендуется начинать с 20 нед беременности. Послеродовую профилактику следует проводить в течение 6 нед, у пациенток группы высокого риска — продолжительностью 3 мес. При кесаревом сечении тромбопрофилактика проводится в зависимости от балльных оценок по шкале степени риска у конкретной пациентки [21]. Продленное применение НМГ снижает риск развития посттромбофлебитического синдрома у пациенток. Перед отменой лечения следует оценить риск ретромбоза у данной пациентки с учетом тестов на тромбофилию.
Обсуждение
Возникновение инфекции в послеродовом периоде по сравнению с инфекцией у беременных увеличивало риск развития ВТЭ: относительный риск (RR) составил соответственно 5 и 2,4. Роды, осложненные массивным послеродовым кровотечением, также увеличивают риск развития ВТЭ (RR 1,4) [5].
Важную клиническую особенность отметили J. Kline и соавт. [71] (2014): состояние здоровья у беременных, попадающих в отделение интенсивной терапии, лучше, чем у остальных пациенток, и врачи отделения реже им назначают инвазивные инструментальные обследования, подтверждающие ВТЭ, что снижает точность диагностики у данного контингента.
Актуальной проблемой является прогнозирование риска возникновения ВТЭ после окончания послеродового периода. Риск развития ВТЭ оставался повышенным спустя 12 нед после родоразрешения, что свидетельствовало о необходимости индивидуализации тромбопрофилактики у пациенток группы риска [71]. Эти авторы также отметили, что имеется повышение риска развития как артериальной, так и венозной тромбоэмболии в сроке 7—12 нед после родоразрешения (RR 2,1 и 2,2 соответственно). По данным K. Hooman и соавт. [72] (2014), наблюдение в течение 1,5 года за 1 687 930 первородящими выявило 1015 тромботических осложнений, 720 случаев ВТЭ, 248 инсультов, 47 инфарктов миокарда. Поэтому авторы ставят вопрос об актуальности 12-недельной профилактики ВТЭ у пациенток из группы риска.
Совершенствование нашего понимания риска развития ВТЭ позволит выделить пациенток с наивысшим риском, провести адекватную профилактику тромбоза и избежать бесполезного профилактического лечения пациенток с низким риском [73].
Заключение
Проблемы риска возникновения тромботических осложнений у беременных, рожениц и родильниц весьма актуальны в современном акушерстве. Экстрагенитальная патология, имеющаяся у пациенток: ожирение, артериальная гипертензия, оперированные пороки сердца с механическими протезами клапанов, опухоли головного мозга, геморрагические и ишемические инсульты многократно увеличивают подобные риски. Лабораторными маркерами риска развития тромботических осложнений служат параметры современных аппаратных и биохимических исследований, превышающие 75-й перцентиль исследуемого показателя, например, содержания D-димера, цитрулинового гистона H3, sVEGF, содержания микрочастиц, показателей генерации тромбина.
Профилактика должна быть назначена пациенткам вовремя, в адекватной дозировке, оптимизирована по срокам применения и не должна вызывать побочных эффектов. Целесообразно использование возможностей современных лабораторных приборов для подтверждения достижения целевых значений применяемых лекарственных препаратов и отсутствия риска ятрогенных кровотечений.
При работе мультидисциплинарной команды специалистов будут быстрее решаться актуальные клинические проблемы.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — К.Н. Ахвледиани, А.П. Мельников, С.Р. Мравян, В.К. Федоряк
Сбор и обработка материала — К.Н. Ахвледиани, А.П. Мельников, С.Р. Мравян, В.К. Федоряк
Написание текста — К.Н. Ахвледиани, А.П. Мельников, С.Р. Мравян, В.К. Федоряк
Редактирование — Л.С. Логутова, К.Н. Ахвледиани
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of the authors:
Concept and design of the study — K.N. Akhvlediani, A.P. Mel’nikov, S.R. Mravyan, V.K. Fedoryak
Data collection and processing — K.N. Akhvlediani, A.P. Mel’nikov, S.R. Mravyan, V.K. Fedoryak
Text writing — K.N. Akhvlediani, A.P. Mel’nikov, S.R. Mravyan, V.K. Fedoryak
Editing — L.S. Logutova, K.N. Akhvlediani
Authors declare lack of the conflicts of interests.