Введение

Важность далекой пока от решения проблемы гормонально-зависимых предопухолевых и опухолевых образований репродуктивных органов обусловлена прежде всего продолжающимся ростом заболеваемости и отсутствием при этом эффективно действующих скрининговых программ. Одним из подтверждений тому служит ежегодное (по данным отечественных и зарубежных онкоэпидемиологов) увеличение заболеваемости раком эндометрия (РЭ) и предшествующих ему в ряде случаев гиперпластических процессов в эндометрии (ГПЭ) — неясный во многом до сих пор феномен последних десятилетий, детальное объяснение которому еще предстоит дать ученым [1, 2].

Сложившуюся онкоэпидемиологическую ситуацию весьма точно охарактеризовал В.Е. Радзинский [3], указав, что «за последние годы неожиданно для многих РЭ прочно занял вторую позицию по распространенности среди всех онкозаболеваний репродуктивных органов (после рака молочной железы), сместив рак шейки матки (РШМ) на третье место».

ГПЭ занимают существенное место в структуре гинекологической заболеваемости, характеризуются нередко низкой эффективностью лечения, склонностью к рецидивам и риском малигнизации [4, 5]. Особая сложность указанной проблемы обусловлена не только увеличением числа заболевших, но и отсутствием до сих пор научно обоснованных программ профилактики развития рассматриваемой патологии. В связи с этим актуальным представляется рассмотрение различных клинико-диагностических аспектов ГПЭ — гетерогенной группы патологических процессов, включающих таковые от доброкачественных пролиферативных изменений эпителия эндометриальных желез до моноклональных разрастаний генетически измененной ткани [6].

В свете изложенного не будет преувеличением считать, что ранняя, а тем более дифференциальная диагностика фоновых процессов, предрака и РЭ остается одной из наиболее сложных проблем современной гинекологии. Очевидную необходимость формирования нового подхода к «активному поиску» пациенток с указанными заболеваниями следует рассматривать, прежде всего, с позиции разработки новых организационных решений, а также скрининговых тестов как одного из наиболее перспективных способов их вторичной профилактики [7].

Цель работы — изучить и проанализировать данные, имеющиеся в современной литературе, о возможности раннего, активного выявления (скрининга) формирующейся патологии эндометрия.

Дискуссионные подходы к использованию термина «скрининг»

В современных публикациях, посвященных вопросам раннего выявления той или иной патологии, все чаще используется термин «скрининг», что не всегда точно отражает суть диагностического процесса и особенность популяционного охвата, а на самом деле порой более соответствует понятию «индивидуальный медицинский осмотр».

Согласно существующему определению термином «скрининг» (англ. screening — отбор, просеивание) обозначают профилактические мероприятия у лиц определенного пола и возраста для выявления на ранних этапах ряда бессимптомно протекающих заболеваний с последующим подбором оптимальных методов лечения и назначением профилактических мер.

Скрининговые методы должны быть не только безопасны, но и максимально приемлемы для обследуемых, при этом риск развития осложнений от используемого диагностического теста должен быть ожидаемо меньшим, чем вероятность пользы [8].

Поскольку скрининговые программы направлены на целевую популяцию, на большую по численности группу населения, важно иметь в виду, что применяемые тесты должны обладать достаточной чувствительностью, высокой специфичностью, стандартизированностью, воспроизводимостью, надежностью, при этом учитывать возможность получения ложноположительных и ложноотрицательных результатов [9].

Как известно, результаты планируемого скрининга зависят не только от вида заболевания, но, что принципиально важно, от масштабов популяционного охвата и рациональной организации самой программы. К сожалению, в скрининге порой участвуют не все те лица, которым он прежде всего показан, что нередко связано не только с их низким социально-экономическим статусом, но и слабой информированностью по этому вопросу. Чем больше в популяции доля лиц, не участвующих в скрининге, чем хуже организована сама программа, тем более вероятно получение сомнительных результатов по сравнению с ранее проведенными пилотными рандомизированными исследованиями [10].

Следует особо подчеркнуть, что широта охвата скринингом женского населения имеет приоритетное значение по сравнению с частотой его проведения. В условиях плохо организованного скрининга трудно подсчитать истинный процент участия женского населения, так как некоторые лица имеют возможность пройти обследование несколько раз в год, другие — ни разу [11].

Принимая решение о целесообразности планирования скрининга для диагностики определенного заболевания, необходимо иметь доказательства наличия простого по исполнению, недорогого, валидного (позволяющего получить ожидаемый результат) теста(ов). Не может быть использован тест, положительный только при появлении манифестных симптомов, поскольку основное его предназначение — выявление бессимптомной патологии на начальных этапах развития [12].

К изложенному следует добавить, что медицинское оборудование, используемое в скрининговых программах, создается, прежде всего, для обеспечения быстрой и качественной обработки материала, поступающего с массовых профосмотров, оно не обязательно должно быть дорогостоящим по сравнению с тем, что предназначается для уточняющей и дифференциальной диагностики [13].

Бесспорно, самым важным и заключительным критерием эффективности скрининга следует считать снижение заболеваемости и смертности от диагностируемого заболевания, что в настоящее время для большинства предопухолевых и опухолевых локализаций остается трудно достижимым результатом [14].

Предрак и РШМ в этом отношении служат примером одних из немногих нозологических форм, которые удовлетворяют всем требованиям для проведения популяционного скрининга. Накопленный многолетний опыт показал, что он наиболее эффективен именно при массовых гинекологических осмотрах с использованием известного Pap-testa, предложенного в 1928 г. Георгиосом Папаниколау (George Nicholas Papanicolaou). Тест, как свидетельствует история, первоначально был встречен медицинским сообществом с явным и продолжительным скепсисом, однако в настоящее время он успешно используется во многих странах мира для выявления патологии шейки матки на самых ранних этапах развития [15, 16].

Современное состояние проблемы скрининга гиперпластических процессов и рака эндометрия

На фоне очевидных успехов скрининга при заболеваниях шейки матки, несмотря на активные научные поиски и многолетние споры, вопрос о возможности и целесообразности популяционного скрининга ГПЭ и РЭ, остается открытым. В качестве основных методов исследования в практическом здравоохранении по-прежнему предлагаются биопсия эндометрия и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза. Однако эффективность их использования у пациенток, не имеющих клинических проявлений, низка, приводит зачастую к гипердиагностике и необоснованному лечению, не способствует снижению смертности от РЭ, а поэтому считается неоправданной ни с экономической, ни с клинической точек зрения [17—19].

Сходного мнения по этому вопросу придерживаются немало ученых. Так, по мнению А.Э. Протасовой и соавт. [20], L. Giannella и соавт. [21], с учетом существующей в настоящее время обширной доказательной базы скрининг РЭ даже в группах пациенток, имеющих популяционные факторы риска (ожирение, синдром поликистозных яичников, сахарный диабет, бесплодие, позднее наступление менопаузы) и/или принимающих тамоксифен, в отсутствие соответствующих симптомов признан неэффективным. Авторы особо указывают на необходимость соблюдения строгих показаний к проведению углубленной диагностики заболеваний эндометрия, что позволяет снизить частоту неоправданных внутриматочных вмешательств.

Диагностические и прогностические аспекты простой гиперплазии эндометрия как фонового состояния для развития в ряде случаев предрака, а затем и РЭ остаются сложными и дискуссионными. В настоящее время нет точных данных о заболеваемости ГПЭ в различных странах, регионах и возрастных группах, не существует прогностически значимых опухолевых маркеров (ОМ) для их выявления, оценки прогноза развития и риска трансформации в рак, которые обладали бы высокой специфичностью и чувствительностью [22]. Трудности существуют и при выборе методов оценки эффективности лечения рассматриваемой патологии на этапах гормональной терапии [23, 24].

Из изложенного следует, что поиск оптимального сочетания неинвазивных и малоинвазивных методик для получения достаточной информации о состоянии эндометрия и выявления начальных патогистологических изменений остается актуальной, но сложной задачей [25].

К числу неинвазивных диагностических подходов следует отнести, в первую очередь, как было отмечено, УЗИ органов малого таза. Между тем, по мнению ряда экспертов [26, 27], именно отклонения в ультразвуковой картине служат «отправной точкой лавинообразного инвазивного дообследования пациенток». Важно понимать, что избыточность применения инструментальных методов — не менее серьезная проблема, чем гиподиагностика. Решение о необходимости углубленного обследования без «веских оснований» может быть причиной ошибочного диагноза, ненужного лечения (в том числе радикального) и нередко связанных с этим осложнений [28].

На важность учета возрастных данных и правильной в связи с этим клинической интерпретации результатов УЗИ при анализе причин аномальных маточных кровотечений (АМК) указано в публикациях Я.В. Бохмана [29], D. Sardo и соавт. [30].

На это же указывает и анализ результатов диагностических выскабливаний A. Travaglino и соавт. [31], согласно которым простая гиперплазия эндометрия почти одинаково часто служит причиной АМК у женщин в репродуктивном и пременопаузальном возрасте (82 и 77% соответственно), но значительно реже (7%) — у женщин, находящихся в постменопаузе — этапе особо высокого онкологического риска.

Учитывая наибольшие чувствительность (90,9%) и специфичность (92,3%) УЗИ органов малого таза в группе пациенток в постменопаузе, а также принимая в расчет удельный вес больных РЭ (89,2%), соответствующих этому возрасту, УЗ-скрининг предрака и рака этой локализации целесообразно, по мнению Л.А. Ашрафяна и соавт. [32], ограничить периодом постменопаузы.

Согласно клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ [33, 34], международным протоколам [35], для выявления ГПЭ с использованием УЗИ за верхнюю границу нормы толщины М-эха у пациенток в менопаузе в настоящее время принимают 4 мм. Однако в литературе в последние годы появились аргументы, свидетельствующие о необходимости пересмотра ультразвуковых критериев толщины эндометрия в отсутствие клинических проявлений для определения дальнейшей тактики ведения пациенток [36].

Так, A. Ghoubara и соавт. [37] полагают, что использование в качестве диагностического критерия толщины Э ≥10 мм у обследуемых в постменопаузе без клинических симптомов позволяет не пропустить ни одного случая атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) или РЭ. По мнению этих же исследователей, в отличие от женщин с постменопаузальными кровотечениями, у которых толщина эндометрия составляет 4 мм и менее, рассматривается как ситуация низкого риска формирования гиперплазии и РЭ, порог толщины, отделяющий нормальный эндометрий от патологического у женщин этого возраста без характерных симптомов, остается не унифицированным.

Следует также отметить, что согласно рекомендациям ACOG [38] женщинам в постменопаузе даже с эпизодом кровяных выделений из половых путей и толщиной эндометрия не более 4 мм по данным УЗИ гистологическое исследование эндометрия не считается показанным. Только при рецидиве симптомов показано выполнение биопсии эндометрия, а в случае неудачного забора материала — гистероскопия с выскабливанием стенок полости матки. Считается, что именно такой подход позволяет выявлять малоинвазивные случаи РЭ при толщине М-эха менее 3 мм [39, 40].

По данным метаанализа, проведенного J. Alcázar и соавт. [36], риск развития РЭ был в 2,6 раза выше у женщин с М-эхо ≥11 мм по сравнению с пациентками, у которых указанный показатель соответствовал 5—10 мм.

Бесспорно, основная задача диагностики ГПЭ состоит в исключении малигнизации по заключениям квалифицированных патогистологов. Однако и на этом этапе сохраняется ряд трудностей, начиная от способа получения материала из полости матки и заканчивая выбором методов его исследования, при этом позиция бережного отношения к эндометрию, по современным требованиям, является приоритетной и заслуживает особого внимания [41, 42].

Несмотря на то, что аспирационная биопсия эндометрия («вслепую») во многом заменила кюретаж [43], проблема доступа к полости матки и различная результативность забора материала таким способом порой снижают диагностическую ценность метода [45].

Так, по данным M. Munro [45], методы «слепой» биопсии позволяют достоверно идентифицировать РЭ, лишь когда в процесс вовлекается около 50% поверхности слизистой оболочки матки, поэтому при рецидивах АМК авторы рекомендуют использовать гистероскопию с прицельной биопсией эндометрия.

Ограничением для «слепой» биопсии эндометрия, по мнению И.В. Кузнецовой [46], служит высокая вероятность непопадания микроскопических атипических очагов в образцы биоматериала, направляемого на исследование. Нередки случаи гипер- и гиподиагностики не только из-за скудности, но и из-за фрагментации полученного материала, значительной вариабельности изменений в пределах изучаемого препарата. В случаях получения неадекватных для исследования биоптатов, а также при рецидивах АМК считается показанным проведение гистероскопии с последующим кюретажем стенок полости матки [47].

Аспирационную биопсию эндометрия для последующего получения релевантных результатов исследования предпочтительно выполнять, по мнению Р.И. Габидуллиной и соавт. [48], либо при низком риске наличия АГЭ, либо при высоком риске РЭ, когда число атипических клеток в аспирате будет вполне достаточным, определяя тем самым высокую вероятность их попадания в биоптат. В остальных случаях следует выполнять кюретаж эндометрия под контролем гистероскопии.

Поскольку ряд описанных методов являются инвазивными, требующими госпитализации, а качество получаемых биоптатов в ряде случаев не всегда позволяет уверенно поставить окончательный диагноз, поиск иных — более эффективных диагностических и прогностических критериев у больных с патологией эндометрия, включая биомолекулярные маркеры, остается актуальной задачей. Есть основания полагать, что комплексное использование маркеров может существенно повысить ожидаемый диагностический результат в оценке опухолевой прогрессии той или иной локализации [49].

Некоторые инновационные подходы к диагностике патологии эндометрия

Считается общепризнанным, что у традиционно используемых для диагностики патологии эндометрия методов есть ряд недостатков, причем наиболее существенными из них остаются невысокая эффективность и прогностическая значимость, обусловленные оценкой единственного или сочетания однотипных по своему биологическому значению показателей. Нередко при этом не учитываются особенности нарушений различных звеньев патогенеза, что также снижает точность выставляемого диагноза и оценки прогноза развития заболевания [50].

За последние годы для повышения результативности выявления и уточнения структурных особенностей ГПЭ и РЭ наметился комплексный диагностический подход. Он основан не только на оценке характерных патогистологических и гистохимических признаков, митотического индекса, идентификации некоторых ОМ, но и выраженности экспрессии ряда генов, как кодирующих белки, участвующие в процессах пролиферации и дифференцировки клеток, так и индуцирующих или ингибирующих апоптоз [51, 52].

Наиболее часто в этом аспекте анализируют экспрессию и корреляцию продуктов генов Ki-67, PCNA, генов — супрессоров опухолей p53 и pRb, онкогена c-erbB-2, антиапоптотического белка Bcl-2, рецепторов половых стероидных гормонов. В частности, установлено, что гиперплазия эндометрия (простая и атипическая) и аденокарцинома эндометрия характеризуются различной степенью выраженности пролиферации и апоптоза клеток, которые оцениваются как по экспрессии маркерных белков, так и визуально [53, 54].

В ряде работ заметный интерес уделяется микросателлитной нестабильности (microsatellite instability/MSI), относящейся к геномным нарушениям (в результате инактивации генов системы репарации неспаренных нуклеотидов), присущим в том числе АГЭ и РЭ. Поскольку MSI может быть обнаружена не только в опухоли, но и в крови, использование теста в клинической практике открывает, по мнению авторов, широкие перспективы для профилактики и ранней диагностики предрака и РЭ [55].

Противоречивыми остаются результаты оценки уровней экспрессии гена — супрессора опухолевого роста PTEN. Как известно, мутации этого гена могут вызывать повышенную пролиферацию желез эндометрия и усиливать риск трансформации ГПЭ в РЭ [56]. Так, по данным А.Л. Унаняна и соавт. [57], уровень экспрессии гена PTEN снижался как в строме, так и в паренхиме при: гиперплазии эндометрия без атипии (82,7±9,2 и 82,2±10,1%), АГЭ (46±2,8 и 45±2,4%) и РЭ (10±3,2 и 7±2,1%; p<0,05). По мнению авторов, указанная опухоль — супрессорный белок, являющийся биологическим антиподом киназы PI3K, может рассматриваться как один из наиболее достоверных молекулярных маркеров раннего канцерогенеза.

В качестве одного из инновационных подходов к решению проблемы ранней диагностики патологических процессов эндометрия некоторыми исследователями предлагается комплексное изучение менструальных выделений (МВ) [58]. Научный интерес к этой биологической жидкости (БЖ) в качестве объекта исследования объясняется не только ее малоизученностью, но и тем, что раз в месяц, в достаточном объеме (в норме до 80 мл) МВ самопроизвольно изливаются из полости матки и могут быть легко собраны пациентками для проведения лабораторных анализов [59]. Следует отметить, что в состав МВ, кроме собственно крови и фрагментов отторгающегося эндометрия, входит также эндометриальный секрет (ЭС), который может быть использован для различных исследований.

Известно, что ткань эндометрия весьма чутко реагирует на изменения гомеостаза органов репродуктивной системы, в том числе на функциональные нарушения при формировании патологии миоэндометрия и опухолей гонад. В связи с этим интересным представляется описанный М.А. Володиным и соавт. [60] факт синтеза ряда ферментов и их изоформ (неспецифической тканевой γ-эстеразы и термостабильной щелочной фосфатазы плацентарного типа), накопления их в апикальных отделах железистых клеток, а затем выделения в составе ЭС при АГЭ и РЭ. Авторами показана высокая вероятность выявления этих маркеров в эндометриальных смывах (ЭСм) обследуемых пациенток при формировании указанной патологии задолго до появления манифестных признаков заболевания [61].

Установлено, что при опухолевом росте митохондриальное окисление вытесняется гликолизом, который сопровождается образованием активных форм кислорода и стимуляцией свободнорадикального окисления в организме — состоянием окислительного стресса (ОС) [62]. Считается, что при ОС не бывает изолированного повреждения белков, липидов, нуклеиновых кислот, так как в биомембранах клеток между ними существует тесное структурно-функциональное взаимодействие.

Л.В. Дикарева и соавт. [63] показали, что оценка степени выраженности ОС при патологии тела матки возможна при одновременном комплексном изучении маркеров в различных БЖ организма. Так, при исследовании ЭСм больных с миомой матки (ММ) в сочетании с ГПЭ отмечено увеличение содержания малонового диальдегида и карбонильных групп белков (КГБ) по мере нарастания тяжести патологии эндометрия. При этом у больных с ММ в сочетании с РЭ уровень КГБ в сыворотке крови и ЭСм зависел еще и от степени местной распространенности процесса (от уровня инвазии и объема опухоли).

Как известно, традиционно морфологические исследования в клинической медицине сводятся к изучению тканей и клеточных элементов, тогда как особенности структуропостроения БЖ долгое время оставались малоизученными. Перспективными оказались результаты микроскопии структур сухой капли БЖ — «фации» (от лат. facies — лицо, наружность), формирующейся при переходе БЖ в твердую фазу в результате дегидратации. Это инновационное направление получило название «морфологии БЖ» [64].

Суть предложенного метода диагностики заключается в том, что в норме при микроскопии фация БЖ имеет особую характерную структуру, но даже при незначительном воздействии повреждающих факторов (окислительных, токсичных и др.) запускаются процессы агрегации молекул, в результате чего гидратная оболочка белков подвергается трансформации. При этом даже самые незначительные патологические молекулярные изменения могут быть выявлены на ранних этапах формирования, без продолжительного латентного периода, необходимого для появления изменений на клеточном, органном и системном уровнях.

Л.В. Дикаревой и соавт. [65] при сравнительной микроскопии фаций МВ больных с ММ с нормальным и гиперплазированным эндометрием отмечено, что по мере прогрессирования патологии эндометрия появляются характерные аномальные структуры этой БЖ — «трехлучевые трещины» (маркеры застойных явлений) и «языковые структуры» — (маркеры воспаления). Авторы указывают на важность выявления этих структурных маркеров для ранней диагностики формирующейся патологии эндометрия в процессе диспансеризации больных с ММ.

Заключение

Несмотря на очевидный прогресс, достигнутый за последние годы в диагностике ГПЭ и РЭ, остается актуальным поиск информативных и объективных показателей оценки пролиферативной активности эндометрия, а также риска его малигнизации. По мнению большинства экспертов, в настоящее время не существует прогностически значимых онкомаркеров для скрининга предрака и РЭ, которые обладали бы высокой специфичностью и чувствительностью и позволяли бы снизить заболеваемость и смертность. Традиционные диагностические подходы часто не дают возможности определить этап перехода гиперпластического процесса в неопластический, при этом сопровождаются нередко как гипо-, так и гипердиагностикой. С учетом этого целесообразным представляется продолжить поиск биомаркеров патологии эндометрия, сформировать понимание их роли и места в диагностике, а также при динамическом наблюдении за профильными пациентками в процессе лечения, определив тем самым оптимальную его продолжительность и оценить степень эффективности. Авторы рассчитывают, что представленный материал будет способствовать решению этих непростых задач.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.Г. Шварев, Л.В. Дикарева

Сбор и обработка материала — Е.Г. Шварев, Л.В. Дикарева, А.Р. Зоева, О.Е. Зайцева

Написание текста — Е.Г. Шварев

Редактирование — Е.Г. Шварев, Л.В. Дикарева

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — E.G. Shvarev, L.V. Dikareva

Data collection and processing — E.G. Shvarev, L.V. Dikareva, A.R. Zoeva, O.E. Zaitseva

Text writing — E.G. Shvarev

Editing — E.G. Shvarev, L.V. Dikareva

Authors declare lack of the conflicts of interests.