Введение

Генетическое тестирование в настоящее время рассматривается как одно из наиболее интересных и перспективных направлений медицины [1—3]. Скрининговое обследование в целях выявления носительства наследственных болезней (НБ) в большинстве случаев является единственным способом установить степень риска развития моногенного заболевания для потомства до рождения в семье ребенка с генетической патологией [4—6].

Известно, что генетический риск зависит в значительной степени от генеалогического анамнеза и этнической принадлежности индивидуума [7—10]. Более высокая частота рождения детей с НБ с рецессивным типом наследования может наблюдаться в популяциях, в которых распространен инбридинг [11]. В то же время дети с генетическими заболеваниями могут рождаться и в семьях без отягощенной наследственности. При этом ни одно генетическое заболевание не изолировано в строго определенных популяциях, что и определяет целесообразность скринингового обследования в целях выявления НБ [7].

Предполагается, что генетический скрининг на носительство наследственных заболеваний будет способствовать более осознанному принятию репродуктивных решений [3, 7]. Кроме того, увеличение информированности медицинских работников и населения о диагностических возможностях может способствовать более эффективному выявлению заболеваний в детском возрасте и своевременному началу терапии, предотвращающей или существенно снижающей выраженность клинических проявлений [12]. НБ являются одной из значимых причин детской смертности и заболеваемости (их вклад в детскую смертность составляет около 10%, они служат причиной 20% госпитализаций детей). Скрининговое обследование в целях выявления носительства НБ может способствовать снижению летальности при редких (орфанных) болезнях [13, 14].

Носителями тех или иных рецессивных мутаций, ассоциированных с какими-либо НБ, являются все люди, при этом большинство не подозревают о своем статусе, за исключением тех, у кого отягощен семейный анамнез по определенной НБ. В случае, если партнер имеет аналогичную мутацию, это может привести к рождению ребенка с НБ (с вероятностью 25%) [15, 16]. Появление в семье больного ребенка, как правило, является неожиданностью и наносит сильную психическую травму родителям и другим родственникам [16]. Очевидно, что большинство индивидуумов желали бы избежать данной ситуации.

Цель проведения обзора литературы — выявление факторов, влияющих на отношение как представителей медицинского сообщества, так и населения в целом к идее массового внедрения в перспективе генетического тестирования лиц активного репродуктивного возраста на носительство наследственных заболеваний.

Материал и методы

Работа выполнена в рамках Проекта по выявлению генетически детерминированных заболеваний, снижающих качество и продолжительность жизни, с применением молекулярно-генетических исследований и формированием «генетических паспортов» (Приказ МЗ Свердловской области от 19.10.21 №2405-п).

Поиск источников литературы проводили в системе Российского индекса научного цитирования (elibrary.ru) и в международной медицинской библиотеке Pubmed. Использовали ключевые слова: скрининг на носительство, carrier screening, expanded carrier screening, reproductive carrier screening, mutation carrier, carrier status. Преимущественно использовали публикации за 2012—2022 г., включая метаанализы и систематические обзоры, а также международные клинические рекомендации.

Результаты и обсуждение

В настоящее время ни в России, ни в другой стране мира не существует определенного перечня генов и заболеваний, ассоциированных с ними, на носительство которых необходимо проводить тестирование. Кроме того, отсутствуют нормативные документы, регламентирующие период жизни человека, в котором следует проводить тестирование на НБ: при вступлении в брак, в программе преконцепционной подготовки либо в процессе вынашивания беременности. В 2020 г. были опубликованы результаты метаанализа, который показал, что 32—76% консультируемых пациентов теоретически заинтересованы в проведении скринингового обследования в целях выявления НБ, но при фактической возможности последнего соглашались на него только 8—50% опрошенных [17, 18]. При этом наибольшая заинтересованность среди респондентов наблюдалась в период беременности. На этапе же планирования беременности, когда по понятным причинам предпочтительно выполнение данного вида тестирования, напротив, интерес к выявлению носительства наследственных заболеваний был существенно ниже, за исключением такового у пациенток, готовящихся к применению программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [17].

Различные лаборатории предлагают многообразные панели генов для проведения скрининга на носительство моногенных заболеваний. При решении вопроса о том, какие именно из заболеваний следует включить в программу скрининга, учитываются такие факторы, как распространенность заболевания и/или носительство мутаций в гене, тяжесть искомого заболевания (состояния), а также технические возможности конкретной лаборатории [4]. Кроме того, имеет значение этническая принадлежность пациентов к той популяции, для которой разрабатываются программы скрининга, так как некоторые генетические заболевания достаточно широко распространены у людей определенной этнической группы и практически не встречаются у представителей других национальностей [4]. Классический пример: болезнь Тея—Сакса среди евреев-ашкенази: носительство мутации в гене HEXA, ассоциированном с этой патологией, встречается с частотой 1:30, тогда как общепопуляционная частота этого заболевания в 10 раз ниже [3]. После внедрения программы скрининга на носительство мутаций в гене HEXA, начатой в США в 1970 г., частота развития этого заболевания среди евреев снизилась на 90% [16]. Хотя применение подобного подхода не оптимально в смешанных популяциях [14]. В большинстве территорий России проживают представители различных этнических групп, поэтому использование скрининга, основанного на национальной принадлежности, вряд ли будет эффективным.

Риск рождения ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием среди пар, не имеющих кровного родства, составляет 1—2%. Например, в работе D. McQueen и соавт. [19] показано, что среди пар, которые прошли обследование в целях выявления носительства НБ, в 1,8% наблюдений выявлялось носительство одного и того же состояния. При этом в популяциях, в которых распространены инбридные браки, этот показатель существенно выше [20]. Например, расчетный риск рождения ребенка с рецессивным генетическим заболеванием у двоюродных родственников составляет 3,12% [21]. Скрининг на носительство НБ может облегчить принятие обоснованных репродуктивных решений теми, кто в этом нуждается в первую очередь.

Международный опыт

В настоящее время описано более 5 тыс. моногенных заболеваний (состояний), и это число увеличивается практически еженедельно [20]. Многие из них имеют аутосомно-рецессивный или X-сцепленный тип наследования. Поэтому крайне важен вопрос: какие именно из них должны быть включены в скрининг на носительство НБ.

В большинстве государств, включая нашу страну, в настоящее время отсутствует нормативная база, регламентирующая проведение скрининга на носительство НБ. Никаким образом не регулируется вопрос, кому именно и когда предлагать подобный скрининг. Как правило, это является решением конкретного поставщика медицинских услуг, а в некоторых случаях ли`ца, планирующие деторождение, сами находят информацию в сети Интернет и самостоятельно обращаются в частные лаборатории, где исследование может быть проведено без предтестового консультирования за счет собственных средств граждан [5].

В рекомендациях Американской коллегии акушеров-гинекологов (ACOG) указывается, что информация о возможности проведения скрининга на носительство наследственных заболеваний должна быть предоставлена каждой беременной, а в идеале — всем парам, планирующим зачатие [22].

Американская коллегия медицинской генетики и геномики (ACMG — American College of Medical Genetics and Genomics) и Национальное общество генетических консультантов (NSGC — National Society of Genetic Counselors) рекомендуют скрининг на определение конкретных состояний, которые выбираются на основе этнический принадлежности, распространенности, степени тяжести и частоты носительства [5]. ACOG, также как ACMG и NSGC, рекомендуют скрининг на носительство мутаций в гене CFTR, ассоциированном с муковисцидозом (кистозным фиброзом), но при этом подчеркивают, что нет необходимости в обязательном порядке проводить полное секвенирование гена CFTR [22].

Кроме того, рекомендации ACMG и ACOG утверждают, что всем лицам, планирующим деторождение, независимо от национальности, необходимо тестирование на носительство мутаций, ассоциированных со спинальной мышечной атрофией (СМА) [4, 5]. СМА обусловлена наличием гомозиготной делеции в гене SMN1, гетерозиготными носителями которой являются около 2% людей [4]. СМА — относительно распространенное, укорачивающее жизнь аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание. Частота носительства СМА колеблется от 0,98 до 2,02% в зависимости от этнической принадлежности, а частота заболевания составляет примерно 1:10 000 [23, 24]. Например, в крупном исследовании, проведенном в Китае в 2020 г., показано, что частота носительства делеций в гене SMN1 достигает 1:56 [23]. Вопрос раннего выявления пациентов со СМА и своевременного начала лечения стал особенно актуальным с появлением эффективной терапии этого заболевания [25].

Для оценки риска развития гемоглобинопатий ACOG рекомендует проводить не молекулярно-генетическое исследование, а общий анализ крови (ОАК) с подсчетом эритроцитарных индексов. В случае, если по результатам ОАК возникли подозрения на наличие гемоглобинопатии, в дополнение проводится электрофорез гемоглобина [22]. Электрофорез гемоглобина также рекомендуется проводить тем беременным, которые этнически имеют более высокий риск развития гемоглобинопатии, т.е. женщинам с африканским, средиземноморским, западно-индийским, ближневосточным или юго-восточным азиатским происхождением [22].

Женщинам, планирующим зачатие, или беременным может быть предложен скрининг на носительство премутации ломкой X-хромосомы, в особенности, если в семейном анамнезе были случаи умственной отсталости с подозрением на синдром Мартина—Белл и/или у женщины моложе 40 лет наблюдается необъяснимая преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) [22]. Предпочтительным методом диагностики синдрома ломкой X-хромосомы является Саузерн-блот-анализ или полимеразная цепная реакция (ПЦР) [22].

При рассмотрении вопроса о планировании беременности в паре, где один из супругов имеет еврейское, франко-канадское или каджунское происхождение (субэтническая группа французов), следует предложить проведение скринингового обследования в целях выявления носительства мутаций в гене HEXA, ассоциированных с болезнью Тея—Сакса [22]. В перечисленных популяциях носительство этих мутаций встречается как минимум в 10 раз чаще, чем в других [7]. ACMG также рекомендует проводить скрининг этих популяций на наличие пяти дополнительных заболеваний, среди которых анемия Фанкони группы C, болезнь Нимана—Пика типа A, синдром Блума, муколипидоз IV и болезнь Гоше [7, 26].

В отношении прочих заболеваний ACOG предлагает включать в скрининг анализ на носительство патогенных мутаций, которые встречаются более чем у 1% населения (≥1:100) [27—29]. Практически все профессиональные организации рекомендуют исключать из программ преконцепционной подготовки те гены, которые связаны с заболеваниями, имеющими начало преимущественно в зрелом возрасте или гены с такой фенотипической вариабельностью, что прогноз практически невозможно прогнозировать только на основании мутационного статуса [3, 29, 30].

Во всех международных рекомендациях содержится предупреждение о том, что эффективность скрининга, базирующегося на этнической принадлежности, зависит от того, насколько точную информацию о своем происхождении сообщают пациенты [7, 22, 26]. В современных условиях при появлении государств с многонациональным населением, высоким уровнем миграции населения и большого числа лиц смешанного происхождения применение скрининга на этническое носительство становится более сложным и проблематичным [7].

Многие страны пытаются организовать свои собственные программы скрининга. Например, такой проект был запущен в Австралии под названием «Миссия Маккензи», или Australian Reproductive Genetic Carrier Screening Project (ARGCSP) с бюджетом 20 млн долларов США [20, 31]. В рамках этого проекта в 2018 г. был создан специальный комитет по отбору генов, подлежащих тестированию. Оценка генов в целях оценки необходимости включения их в панель скрининга основывалась на следующих критериях: 1) тяжесть ассоциированного фенотипа (субъективность понятия «тяжесть» при этом не отрицается и под «тяжестью» подразумевается, что это состояние, при котором «среднестатистическая» пара предпримет шаги, чтобы избежать рождения ребенка с таким заболеванием); 2) убедительные доказательства взаимосвязи между генотипом и фенотипом; 3) технические соображения (например, возможность детекции мутации определенным методом); 4) возможность пренатальной диагностики (ПД) для обследуемых; 5) существование потенциальной практической пользы от знания о генетическом статусе ребенка в неонатальном периоде [31]. Критерии, рекомендуемые ACOG, во многом схожи: 1) частота заболевания выше 1:100; 2) установленный фенотип; 3) значительное влияние на качество жизни; 4) заболевание вызывает когнитивные или психические нарушения; 5) состояние требует хирургической или медикаментозной коррекции; 6) ранний дебют заболевания [3, 29, 32].

Вызывает интерес, какого мнения в этом вопросе придерживаются потенциальные потребители такой услуги, как скрининг на носительства наследственных заболеваний. Так, в 2020 г. в Австралии был проведен опрос среди родителей детей с генетическими заболеваниями/состояниями [33]. В результате было выявлено, что более 90% респондентов поддерживают включение в программы скрининга нейродегенеративных заболеваний (НДЗ), нервно-мышечных заболеваний (НМЗ), состояний, ассоциированных с умственной отсталостью. При этом 87% считают необходимым проведение тестирования на наследственные болезни обмена веществ (НБО), поддающиеся лечению. Причем большинство участников опроса подтвердили, что готовы использовать репродуктивные возможности, которые помогут избежать рождения ребенка с подобными состояниями [33].

Виды тестирования

Стандартный скрининг на носительство наследственных заболеваний обычно включает выявление у определенных групп населения конкретных мутаций в ограниченном списке генов [5, 7, 10]. Эти исследования сосредоточены на выявлении мутаций, которые имеют значимые, наиболее трагические последствия и приводят к заболеваниям с ранним началом и хорошо известными клиническими и фенотипическими проявлениями [5].

ACMG предлагает включать в программу скрининга заболевание в соответствии со следующими критериями: нарушения должны быть такого характера, чтобы было очевидно, что имеются показания к пренатальной диагностике в случае наступления беременности [26].

Преконцепционное консультирование предполагает разъяснение пациентам факта, что при проведении скрининга на конкретные мутации и заболевания, возможности получения информации для обоснованного принятия репродуктивных решений ограничены [7]. При определении перечня мутаций, которые следует включать в диагностический набор, нужно учитывать, что каждая этническая группа может иметь собственный спектр частых НБ [34]. Кроме того, отбор генов для подобных панелей должен быть динамичным процессом, а сами панели — постоянно пересматриваться и совершенствоваться [31].

Технология секвенирования нового поколения (NGS — new generation sequencing) позволяет существенно расширить диапазон заболеваний и/или состояний, которые можно своевременно выявить и в ряде случаев предотвратить [5, 7, 35, 36]. Отмечено, что, несмотря на то что более 70% НБ встречается крайне редко, их суммарный груз может быть ощутимым [34]. С момента внедрения секвенирования в клиническую практику предложено множество генетических панелей для скрининга на носительство мутаций, ассоциированных с НБ, количество исследуемых генов, включенных в исследование, при этом может разниться от нескольких десятков до нескольких тысяч [16, 37]. Кроме того, при использовании NGS для анализа носительства на «частые» НБ можно выявить не только мажорные патогенные мутации, но и множество вариантов, встречающихся редко [14]. Однако клиническая полезность подобных панелей до сих пор является предметом дискуссий [38]. Практикующим специалистам нужно иметь ввиду и предупреждать пациентов на этапе предтестового консультирования о том, что дополнительная информация порождает дополнительные вопросы, и часть из них может остаться без ответа [5, 39]. Большая панель генов с большей вероятностью будет включать генетические варианты сомнительного значения [3]. Может потребоваться дальнейшее тестирование и генетическое консультирование, а следовательно, и дополнительные затраты [7]. Известно, что при проведении расширенного скрининга дополнительное обследование требуется чаще, чем при традиционном скрининге на ограниченное число заболеваний [7]. ACMG предполагает, что клиническая эффективность при таком подходе может снижаться из-за генетической гетерогенности редких заболеваний, плейотропии, неполной или неправильной интерпретации некоторых генетических вариантов, а также неопределенной корреляции фенотипа с генотипом [26, 28]. Опасность для консультируемых при этом заключается в лишних волнениях и избыточных материальных затратах [28]. Корректная интерпретация результатов генетических исследований зависит от слаженной работы врачей лабораторной диагностики и клиницистов [40]. В статье S. Best и соавт. [39] отмечено, что одним из препятствий на пути массового внедрения расширенного скрининга на НБ является опасение медицинских работников в отношении получения неопределенных результатов исследования и возникновения у пациентов ощущения, что им пытаются навязать дополнительные услуги [39]. Кроме того, даже при анализе максимального количества генов и проведении всех необходимых дополнительных методов исследования, остаточный риск рождения ребенка с НБ всегда существует, в том числе и для тех НБ, скрининг на которые был проведен [9, 37].

ACMG предупреждает, что правильный выбор соответствующих генетических вариантов, вызывающих заболевание, для скрининга носительства в популяции должен осуществляться с использованием четких критериев, а не просто включать как можно больше заболеваний [5, 26]. В случае, если в исследование включается скрининг на определение состояний с переменной экспрессивностью и пенетрантностью, не слишком значимыми клиническими проявлениями, а также с поздним началом заболевания, консультируемые должны быть об этом проинформированы до тестирования [5]. Кроме того важно, чтобы при любом варианте скрининга участие в нем не интерпретировалось как гарантия рождения здорового ребенка, не имеющего генетического заболевания (как того, которое не было включено в конкретную панель, так и того, на которое тестирование было проведено) [6].

Тактика при выявлении носительства

Тестирование на носительство наследственных заболеваний важно не только для информирования консультируемых о возможных рисках, но и с точки зрения принятия определенных репродуктивных решений [26—28]. В случае, если тестирование на носительство наследственных заболеваний проведено только женщине, необходимо разъяснить ей, что, когда скрининг проходит только один партнер, оценка риска для потомства менее точна [7]. Кроме того, с разными партнерами риски могут меняться [7].

При выявлении у обоих партнеров носительства мутаций в генах, ассоциированных с тяжелым НБ, один из наиболее важных вопросов состоит в том, существуют ли эффективные методы лечения этого заболевания? Для многих заболеваний справедливо утверждение, что чем раньше будет начато лечение, тем лучше будет результат терапии [4]. Доклиническая диагностика наследственных заболеваний может обеспечить более целенаправленную перинатальную помощь [7, 38]. Например, при спинальной мышечной атрофии (СМА) без специфического лечения заболевание быстро прогрессирует и его последствия разрушительны: резко ухудшается качество жизни пациента и снижается ее продолжительность. В то же время при раннем лечении (в идеале до появления клинических симптомов) можно достичь грандиозных результатов [4]. Именно поэтому во многие международные рекомендации в список исследований включен в первую очередь именно поиск делеций в гене SMN1, ассоциированных со СМА, который необходимо предлагать парам, планирующим беременность и желающих обследоваться в целях выявления носительства наследственных заболеваний. Есть и другие примеры изменения перинатального ведения при выявлении наследственной патологии у плода. Например, при выявлении наследственных болезней обмена веществ необходимо направить беременную на родоразрешение в учреждение 3-го уровня, где неонатологи и другие специалисты могут заранее спланировать лечение будущего ребенка [7]. Перечень наследственных болезней, для которых возможна эффективная патогенетическая терапия, в том числе на доклинической стадии, постоянно растет [41]. Скрининг на носительство может помочь начать терапию новорожденных даже раньше, чем это возможно при проведении неонатального скрининга [38].

В отсутствие эффективных методов коррекции заболевания, высокий риск наличия которого у потомства выявлен, для носителей имеется несколько вариантов [4]. Например, при ПД и подтверждении гомозиготного носительства мутации у плода в ряде стран законодательно разрешено прерывание беременности по медицинским показаниям [4, 42]. В России порядок прерывания беременности регламентируется приказом Минздрава РФ №736н от 03.12.07 «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности» [43]. Если же прерывание беременности неприемлемо для будущих родителей из-за их религиозных взглядов или по каким-то другим причинам, своевременно полученная информация о генетических особенностях плода помогает оптимизировать тактику ведения беременности и подготовиться к рождению ребенка, которому потребуется специфическая медицинская помощь [4, 7].

При выявлении высокого риска развития генетического заболевания у потомства на этапе преконцепционной подготовки для того, чтобы избежать рождения ребенка с тяжелым заболеванием (состоянием), возможно проведение экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с таргетной предымплантационной генетической диагностикой (ПГД) [4, 22]. При этом, учитывая количество и неоднородность генетических вариантов, включенных в панели, консультируемые должны быть проинформированы, что не во всех случаях они будут иметь право на проведение ПГД для определения приоритетности переноса эмбриона [44]. Доступны также и другие опции, о которых необходимо проинформировать консультируемых, такие как усыновление или использование донорских гамет (ооцитов и/или сперматозоидов) [4]. Одним из вариантов «репродуктивных решений» является отказ от деторождения [28].

Какое решение примут консультируемые, зависит не только от тяжести выявленного состояния, но и от собственного опыта обследуемых. Thomas L. и соавт. [33] показали, что более 80% пациентов, имеющих ребенка с генетическим заболеванием и планирующих деторождение, готовы воспользоваться ВРТ для того, чтобы избежать рождения ребенка с НДЗ или выраженным снижением интеллекта. При этом только 30% опрошенных готовы использовать ВРТ для профилактики у потомства несиндромальной тугоухости [33]. В настоящее время в научной литературе недостаточно сведений о том, какая поддержка требуется супружеским парам, которые имеют риск рождения ребенка с рецессивным заболеванием, а выводы относительно их решений в основном сводятся к использованию ВРТ. При этом неясно, какое число пар решили после получения результатов тестирования не иметь детей или вообще расстаться [45].

В случае, если выявлено, что пациент — носитель патогенного генетического варианта, нужно объяснить консультируемому, какие из его родственников также могут оказаться носителями мутации. Пациента необходимо поддерживать в его желании поделиться данной информацией с родственниками, однако сам врач без согласия пациента не имеет права информировать родственников о результатах его генетического тестирования [22]. В некоторых случаях у родственников может быть выявлено не только носительство мутации, но и наличие заболевания на ранней стадии, например у пациентов с болезнью Фабри (болезнь накопления, ассоциированная с мутациями в гене GLA), и это позволит начать своевременную терапию, увеличить качество и продолжительность жизни [41].

В перспективе возможно, что при выявлении мутаций, ассоциированных с НБ, будет проводиться редактирование генома эмбриона, однако в настоящее время международная комиссия под эгидой ВОЗ объявила, что редактирование генома эмбриона человека запрещено [19]. Несмотря на то что данные технологии обладают огромным потенциалом, их применение в терапевтических целях в настоящее время ограничено [46]. В то же время в экономически развитых странах большинство людей репродуктивного возраста поддерживают развитие этого направления исследования. Например, в США в 2021 г. 74,1% респондентов при опросе заявили, что модификация эмбрионов с целью профилактики тяжелой наследственной патологии должна быть разрешена. При этом 91,1% не одобряют редактирование генома эмбриона для коррекции фенотипа (например, цвет глаз, телосложение, цвет кожи) [19]. Несмотря на то что при использовании редактирования генома возникает множество этических вопросов, общественное мнение касательно внедрения технологий может влиять на законодательство [46].

Этические и юридические аспекты

При получении и использовании генетической информации возникает риск нарушения прав консультируемых и/или их родственников. При консультировании крайне важно учитывать психоэмоциональные особенности пациентов и то, какое воздействие на них может оказать полученная информация [2]. Кроме того, очевидно, что результаты генетических исследований без должного нормативно-правового регулирования могут послужить причиной стигматизации и нарушения конституционных прав граждан, поэтому такая сфера медицинских услуг требует сообразного правового регулирования [16, 47—49]. Преимущества генетического тестирования при его проведении, как и любого другого медицинского вмешательства, должны превышать возможный риск (в частности, психоэмоциональных и социальных последствий) [50, 51].

В случае, если выявлен высокий риск генетического заболевания для потомства, важно определить, является ли это показанием к ПГТ. При наступлении беременности ситуация осложняется тем, что согласно приказу МЗ РФ №736 от 03.12.07 основаниями для прерывания беременности по медицинским показаниями служат «хромосомные аномалии, подтвержденные кариотипированием плода», а также «врожденные синдромы и аномалии плода с неблагоприятным прогнозом для жизни плода, установленные методами пренатальной диагностики (УЗИ, кариотипирование плода, молекулярная диагностика)», при этом не перечислены конкретные заболевания/состояния [43]. Понятие «неблагоприятный прогноз» достаточно субъективно и предоставляет широкое поле для самых разных толкований и инсинуаций, ставящих в двусмысленное положение как консультантов, так и пациентов. Например, неясно, является ли неблагоприятным прогнозом для жизни и здоровья ситуация, когда возникновение заболевания неотвратимо, эффективных методов лечения не разработано, но клинические проявления заболевания возникают достаточно в позднем возрасте, интеллект сохранен, репродуктивная функция не нарушена [2]. Кроме того, некоторые пациенты опасаются, что при выявлении высокого риска развития заболевания для потомства и при подтверждении в дальнейшем наличия генетической патологии у плода их будут принуждать к прерыванию беременности. Поэтому необходимо разъяснять консультируемым, что, несмотря на то что имеется несколько вариантов «репродуктивных решений», полученные в результате тестирования и подтверждающей диагностики результаты они могут использовать лишь как дополнительную информацию о здоровье будущего ребенка и не обязаны предпринимать в связи с этим какие-либо меры [6].

Когда обнаруживается, что человек является носителем генетической мутации, необходимо разъяснить ему, что и его родственники также могут иметь тот же генетический вариант [22]. ACOG утверждает, что нужно поощрять пациента информировать своих родственников о выявленном риске [22]. При этом не исключено, что это может противоречить как желанию пациента сохранить информацию о своих результатах в тайне, так и праву родственников на получение либо неполучение медицинской информации [2].

Кроме того, в ряде случаев существует вероятность при проведении генетического тестирования получение информации, не связанной с первоначальной целью тестирования, например, о наличии генетических вариантов, ассоциированных с заболеваниями с поздним началом либо с высоким риском развития онкологических заболеваний, что непременно должно быть разъяснено на этапе предтестового консультирования [52]. К сожалению, в ряде случаев подобное консультирование не проводится, и в этом случае обследуемому не разъясняются все преимущества и ограничения исследования. Без предтестового консультирования даже в случае, если пациент подписывает информированное согласие на проведение генетического тестирования, это не всегда означает, что он действительно адекватно осведомлен об определенном генетическом тесте [52].

Поскольку в настоящее время в большинстве случаев скрининг на носительство НБ является платной услугой и не входит в государственные программы медицинского страхования, он может усугубить социальное неравенство вследствие того, что люди с более низким доходом не имеют финансовой возможности выявить у себя носительство генетической патологии, у них чаще будет рождаться потомство с наследственными аномалиями [19].

Важным этическим моментом при проведении генетического скрининга является также то, что широкое внедрение программ скрининга и предотвращение рождения потомства с определенной НБ приведет к тому, что данное заболевание будет вызывать меньший интерес у исследователей в плане разработки эффективной терапии, а это противоречит интересам семей, в которых рождается ребенок с редкой наследственной патологией. Кроме того, даже в случаях с НБ, наличие которой при своевременно начатой коррекции не приводит к инвалидизации и существенному снижению интеллекта, большинство будущих родителей предпочитают остановить свой репродуктивный выбор на проведении ЭКО с ПГД либо ПД с последующим прерыванием беременности при подтверждении наличия генетического заболевания у плода [16]. С экономической точки зрения выявление мутации и прерывание беременности для большинства НБ (в частности, для СМА) обходится дешевле, чем лечение больного, однако с этической точки зрения в современном обществе все чаще звучат идеи о том, что прерывание беременности — это неприемлемое репродуктивное решение, и даже утилизация генетически неполноценных эмбрионов вызывает этические споры [14, 15, 52]. В большинстве исследований, посвященных экономической эффективности скрининга на носительство НБ, сравнивается стоимость скрининга с затратами на содержание больного индивида, и подсчитывается, сколько можно сэкономить, снизив частоту рождения детей с искомым заболеванием. При этом не учитывается снижение затрат на лечение при раннем выявлении, а также дополнительные социальные преимущества, в частности, психологическая поддержка семьи в ее желании в будущем повторить деторождение и повышение трудоспособности родителей благодаря профилактике инвалидизации ребенка. В то же время большинство родителей детей, имеющих моногенные заболевания, поддерживают внедрение генетического скрининга на этапе преконцепционной подготовки и готовы использовать предлагаемые «репродуктивные возможности», чтобы избежать рождения ребенка с тяжелым клиническим состоянием [33].

Среди психоэмоциональных последствий получения результатов генетического скрининга при выявлении статуса носителя исследователями чаще всего описывается тревога, однако предварительное и послетестовое адекватное медико-генетическое консультирование способствует значительному снижению ее выраженности [16]. Поэтому медицинский работник, не владеющий навыками подобного консультирования, не должен самостоятельно направлять консультируемых на исследование, ему следует рекомендовать пациенту предварительную консультацию компетентного специалиста. Это поможет избежать не только тревоги, но и разочарований в тех случаях, когда возможности тестирования не соответствуют ожиданиям пациента.

Другое негативное психоэмоциональных последствие генетического тестирования — это стигматизация и ощущение собственной неполноценности. Описаны ситуации, при которых люди, знающие о своем статусе носителя мутации, связывали с ней свои проблемы со здоровьем и даже некоторые поведенческие особенности собственных детей [15]. Это еще раз свидетельствует о критически необходимом адекватном медико-генетическом консультировании.

Может быть и совершенно противоположное негативное последствие скрининга, такое как ложная уверенность в рождении здорового ребенка [6]. Грамотное предтестовое и послетестовое консультирование может не только избавить пациента от лишних разочарований, но и защитить медицинских работников от возможных жалоб, а в некоторых случаях и судебных исков [27].

При проведении расширенного генетического скрининга могут быть выявлены не только варианты, ассоциированные с риском заболеваний для потомства, но и мутации, носительство которых может иметь последствия для собственного здоровья обследуемого (например, высокий риск развития болезни Паркинсона) [53]. При этом не существует полноценных руководств для практикующих врачей как действовать в таком случае, чтобы, с одной стороны, не нарушить право пациента на получение информации о собственном здоровье, а с другой, — не спровоцировать тревогу и/или депрессию.

Помимо юридических и этических аспектов существенным препятствием на пути внедрения скрининга на носительство НБ является низкая осведомленность о его существовании и его возможностях [15]. В США осведомленность о подобном скрининге среди лиц, планирующих деторождение, составляет менее 50% [15]. В России крупных исследований по изучению этого вопроса не проводилось. Мы полагаем, что массовому внедрению скрининга должно предшествовать внедрение просветительских программ для медицинских работников и населения, создание доступной платформы в сети Интернет с материалами по данной тематике и возможностью получить обратную связь онлайн как от медицинских специалистов, так и от представителей пациентского сообщества, объединяющего родителей детей с интересующим заболеванием. Подобные программы с высокой вероятностью значительно снизят выраженность возможных психологических последствий [15, 16].

В работе D. McQueen и соавт. [19] было показано, что расовые, религиозные и социально-экономические факторы значительно влияют на вероятность того, что пациенты пройдут скрининговое обследование в целях выявления носительства НБ. Эти результаты подчеркивают важность адаптации генетического консультирования к индивидууму, признания индивидуальных и культурных различий в соответствии с генетическим тестированием и новыми методами генетической терапии.

Заключение

Бурное и прогрессирующее внедрение генетических исследований в здравоохранение предлагает огромный объем информации как населению, так и поставщикам медицинских услуг. Однако долгосрочные последствия и решения по результатам скрининга носительства НБ требуют дальнейшего изучения. Необходимы дополнительные исследования для определения оптимального набора генетических вариантов и стратегии скрининга, чтобы быть уверенным, что полученная в результате расширенного скрининга информация применима и полезна как медицинским работникам для формирования заключения, так и семьям при принятии решений. Использование таргетных генетических панелей, включающих определенный список генов вместо полноэкзомных и полногеномных исследований, может максимально увеличить клиническую пользу тестирования при значительном снижении уровня стресса для консультируемых и заметном сокращении дополнительных финансовых вложений [54].

С учетом дефицита в РФ врачей-генетиков для внедрения скрининга на носительство наследственных заболеваний необходимо привлекать врачей общей практики, но только после соответствующего обучения, или обратить внимание и поддержать появляющиеся в обсуждении медицинского сообщества предложения о создании нового профессионального стандарта «генетический консультант» по подготовке специалиста с высшим медицинским (или биологическим) образованием, обладающего в полном объеме знанием современной генетики и специализирующимся на коммуникационной функции в отношении как консультирования пациентов, так и консультирования врачей узкого профиля. Наличие таких консультантов поможет не только разгрузить работу врача-генетика, но и сократить количество ненужных тестирований с одновременным увеличением доли прицельного генетического исследования.

Безусловно, требуются дальнейшие изучение и совершенствование нормативно-правовой базы генетического тестирования, учитывающего достижения современной генетики, появление новых диагностических технологий, морально-этических и религиозных аспектов данной проблемы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.В. Кудрявцева, В.В. Ковалев, Е.Б. Николаева

Сбор и обработка материала — Е.В. Кудрявцева, У.А. Вагущенко

Написание текста — Е.В. Кудрявцева, С.С. Дерябина

Редактирование — В.В. Ковалев, У.А. Вагушенко

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — E.V. Kudryavtseva, V.V. Kovalev, E.B. Nikolaeva

Data collection and processing — E.V. Kudryavtseva, U.A. Vagushchenko

Text writing — E.V. Kudryavtseva, S.S. Deryabina

Editing — V.V. Kovalev, U.A. Vagushchenko

Authors declare lack of the conflicts of interests.