Ежегодно в мире гипоксия новорожденных является причиной около 1,2 млн неонатальных смертей. Она занимает пятое место в структуре причин смертности детей в возрасте моложе 5 лет [1].
По данным S. Clark и соавт. [2] к 2 годам жизни до 60% детей, перенесших тяжелую асфиксию при рождении и гипоксически-ишемическую энцефалопатию (ГИЭ) в неонатальном периоде, имеют долгосрочные неблагоприятные неврологические исходы, включая отставание в умственном и физическом развитии, детский церебральный паралич (ДЦП), судорожные состояния [2].
В настоящее время эффективными методами лечения, снижающими неблагоприятные неврологические исходы у детей, родившихся в тяжелой асфиксии, являются краниоцеребральная гипотермия (КЦГ) или общая терапевтическая гипотермия (ТГ) [3—8]. Гипотермия направлена на уменьшение или предотвращение второй волны повреждения головного мозга после перенесенной гипоксии, что достигается за счет снижения скорости метаболизма и уменьшения интенсивности окислительного стресса [9—12]. Ближайшие и отдаленные исходы развития детей, родившихся в асфиксии и получивших различные виды терапии в раннем неонатальном периоде, изучены недостаточно.
Цель исследования — оценка эффективности гипотермии в комплексном лечении детей, родившихся в тяжелой асфиксии.
Материал и методы
Работа выполнена на базе Центра планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения Москвы. Проведен анализ 143 историй родов и историй развития новорожденных с верифицированным диагнозом тяжелой асфиксии при рождении в период с 2016 по 2020 г. Перинатальные исходы детей, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, были разделены на ближайшие (ранний и поздний неонатальный период) и отдаленные (к 3—5 годам жизни).
Отдаленные результаты развития детей оценивали на основании анкетирования родителей у 45 (46,4%) детей 1-й группы и 30 (65,2%) 2-й группы.
Критериями включения в исследование явились следующие:
— новорожденные, перенесшие тяжелую асфиксию в родах (оценка по шкале Апгар при рождении менее 5 баллов на 1-й минуте жизни):
— доношенные;
— переношенные;
Дополнительными критериями включения соответственно клиническим рекомендациям о проведении терапевтической гипотермии явились следующие:
— масса тела при рождении более 1800 г;
— возраст новорожденного на момент принятия решения о проведении гипотермии менее 6 ч.
Критерии исключения:
— наличие внутричерепного кровоизлияния (до начала терапевтической гипотермии);
— тяжелые врожденные пороки развития, несовместимые с жизнью или требующие экстренного хирургического вмешательства.
В зависимости от вида терапии новорожденные были разделены на 2 группы: 1-ю группу (основную) составили 97 новорожденных, в лечение которых кроме общепринятой комплексной терапии была включена гипотермия: у 26 краниоцеребральная и у 71 общая терапевтическая. Во 2-ю группу были включены 46 новорожденных, которые получали только общепринятую комплексную терапию согласно Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2012 г. №921н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «неонатология» [13].
Все новорожденные были однородны по критериям включения. Однако 46 детям, рожденным в асфиксии, в связи с отсутствием технических возможностей гипотермия не была проведена. Эти дети составили 2-ю группу (группу сравнения).
Применение разных модификаций гипотермии (КЦГ или ТГ) было обусловлено наличием в стационаре соответствующего медицинского оборудования на момент лечения детей. Ретроспективные результаты развития детей, получивших разные виды гипотермии, достоверно не различались, поэтому эти новорожденные были объединены в одну группу.
У матерей проанализированы акушерско-гинекологический анамнез, особенности течения беременности и родов, результаты лабораторных и инструментальных исследований, у детей — состояние при рождении, в раннем неонатальном периоде и в 3—5 лет жизни, а также методы проведенной терапии.
Хроническую гипоксию плода диагностировали на основании данных кардиотокографии (КТГ) плода, допплерометрического исследования плацентарного и плодового кровотока, характера околоплодных вод, показателей кислотно-основного состояния (КОС) пуповинной крови.
Степень тяжести асфиксии определяли в соответствии с Международной классификацией болезней (МКБ) X пересмотра (Женева, 1989).
Для диагностики клинической стадии ГИЭ учитывали шкалу H. Sarnat, M. Sarnat (1976) в модификации B. Stoll, R. Kliegman (2004) [14], по которой определяются уровень сознания, мышечный тонус, поза, периостальные рефлексы, миоклонусы, рефлекс Моро, реакция зрачков, наличие неонатальных судорог, данные электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и длительность клинической картины ГИЭ.
Стандартом оказания реанимационных мероприятий новорожденным являлось методическое письмо «Реанимация и стабилизация состояния новорожденных детей в родильном зале» под ред. проф. Е.Н. Байбариной (2020) [15].
Гипотермию проводили в соответствии с клиническими рекомендациями «Терапевтическая гипотермия у новорожденных детей» (2019) [16]. Согласно критериям отбора для проведения ТГ у новорожденных, оценка наличия критериев подразделялась по группам A, B, C (рекомендации программы неонатальной реанимации Американской академии педиатрии, 2006) [17]. Наличие хотя бы одного критерия в каждой из трех групп служило показанием к проведению ТГ. При наличии нескольких критериев, которые включены в группы A и B, критерии группы C не учитывали (соответствовали 100% детей в нашем исследовании).
Аппаратная терапевтическая гипотермия состояла из двух этапов: охлаждения и согревания. ТГ или КЦГ начаты в возрасте 1,5—3 ч жизни, проводились 72 ч с поддержанием целевой ректальной температуры 33,5 — 34,0 °C по стандартной методике. Через 72 ч от начала гипотермии осуществляли согревание. Повышение ректальной температуры со скоростью 0,25 °C в час до 37 °C. После достижения нормотермии контроль ректальной температуры продолжали в течение 24 ч.
С целью контроля за состоянием новорожденного проводили мониторинг церебральной биоэлектрической активности (CFM), нейросонографию (НСГ), рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и мочевыделительной системы.
Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью стандартного пакета программы SPSS 16.0 (SPSS Inc., США). Количественные показатели оценивали в целях определения соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка или критерия Колмогорова—Смирнова. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью критерия U Манна—Уитни. Результаты представлены как средние значения и стандартные ошибки средних (M±SEM). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Возраст матерей варьировал от 18 до 44 лет (31±13 лет) и достоверно в группах не различался (p=0,812). Большинство пациенток были повторнобеременными (68 — 47,5%) и первородящими (87 — 60,8%; p=0,676; p=0,750 соответственно).
Обращала на себя внимание частота преждевременного излития околоплодных вод, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП), хронической гипоксии плода, маловодия, которая оказалась выше в группе детей, родившихся в асфиксии, по сравнению с таковой в популяции (p<0,001) (табл. 1). Достоверных различий по частоте развития осложнений беременности и родов в обследуемых группах не выявлено.
Таблица 1. Осложнения беременности и родов у матерей, родивших детей в тяжелой асфиксии
| Осложнение беременности и родов | 1-я группа, n=97, абс. (%) | 2-я группа, n=46, абс. (%) | Показатель в популяции*,% | p1—2 | p1—3 | p2—3 |
| Преэклампсия | 6 (6,19) | 4 (8,7) | 13,0—18,0 | 0,228 | 0,014 | 0,209 |
| Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты | 6 (6,2) | 5 (10,8) | 0,3 | 0,293 | <0,001 | <0,001 |
| Хроническая гипоксия плода | 34 (35,0) | 19 (41,3) | 4,0 | 0,497 | <0,001 | <0,001 |
| Маловодие | 7 (7,2) | 4 (8,7) | 4,0 | 0,681 | <0,001 | <0,001 |
| Преждевременное излитие околоплодных вод | 15 (15,4) | 8 (17,4) | 9,0 | 0,789 | <0,001 | <0,001 |
| Слабость родовой деятельности | 7 (7,2) | 5 (10,8 | 8,0—10,0 | 0,764 | 0,555 | 0,667 |
| Патология пуповины | 12 (12,3) | 10 (21,7) | 14,4 | 0,365 | 0,585 | 0,147 |
| Дистоция плечиков | 5 (5,1) | 0 (0,0) | 5,0—9,0 | — | 0,492 | — |
Примечание. Здесь и в табл. 2—7 p1—2 — для показателей в 1-й и 2-й группах; p1—3 — для показателей в 1-й группе с таковыми в популяции; p2—3 — для показателей во 2-й группе с таковыми в популяции; * — авторы числовых значений осложнений беременности и родов в популяции [18—21].
У большинства пациенток наблюдалось спонтанное начало родовой деятельности — у 92 (94,8%) у 42 (91,3%) соответственно в 1-й и 2-й группах. Индукцию родов применяли у 5 (11,6%) и 4 (23,5%) пациенток 1-й и 2-й групп соответственно, у которых роды после этого закончились самопроизвольно через естественные родовые пути.
При выявлении слабости родовой деятельности у 7 (7,2%) и 5 (10,8%) рожениц соответственно в 1-й и 2-й группах с целью усиления маточных сокращений применяли внутривенное введение раствора окситоцина инфузоматом.
При анализе полученных данных были выявлены следующие основные причины острой гипоксии: сочетание хронической гипоксии (35,0 и 41,3%) с патологией пуповины (тугое обвитие пуповиной вокруг шеи: у 9 (9,3%) и 8 (17,4%); истинный узел пуповины: у 3 (3,1%) и 2 (4,3%) соответственно в 1-й и 2-й группах); ПОНРП (в 1,7 раза больше у пациенток во 2-й группе; табл. 1).
Методы родоразрешения пациенток с признаками острой гипоксии плода указаны в табл. 2.
Таблица 2. Методы родоразрешения пациенток при острой гипоксии плода
| Метод родоразрешения | 1-я группа, n=97, абс. (%) | 2-я группа, n=46, абс. (%) | p1—2 |
| Через естественные родовые пути | 43 (44,3) | 17 (37,0) | 0,404 |
| Кесарево сечение | 46 (47,4) | 27 (58,7) | 0,079 |
| Вакуум-экстракция | 8 (8,3) | 2 (4,3) | 0,208 |
Путем кесарева сечения родоразрешены почти 50% пациенток в обеих группах. Показаниями к оперативному родоразрешению служили острая гипоксия плода (100%) в сочетании со слабостью родовой деятельности у 7 (7,2%) и 5 (10,8%) пациенток соответственно 1-й и 2-й групп; лихорадочное состояние в родах соответственно у 4,1 и у 8,7%; у 2 (2,06%) в 1-й и 1 (2,1%) во 2-й группе — прогрессирование симптомов преэклампсии на фоне терапии; преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты у 6 (6,2%) и 5 (10,8%) соответственно. Кесарево сечение у большинства пациенток проведено в первом периоде родов.
У 8 (8,3%) и 2 (4,3%) пациенток соответственно в 1-й и 2-й группах второй период родов был закончен путем вакуум-экстракции плода. Показаниями служили острая гипоксия плода, обусловленная патологией пуповины (в 1-й группе у 2 пациенток — 16,6%); упорная вторичная слабость родовой деятельности (у 6 — 6,1% и 2 — 4,3% соответственно; p=0,208). Условием для проведения вакуум-экстракции плода было расположение головки плода в узкой части полости малого таза.
Большинство новорожденных в 1-й и 2-й группах были доношенными — 80 (82,4%) и 35 (76,0%); 17 (17,5%) и 11 (24,0%) соответственно — переношенными. Масса тела новорожденных варьировала в 1-й группе от 2310 до 4460 г, во 2-й группе — от 1940 до 4440 г. Выявлено достоверное различие между числом крупных новорожденных — 11,3% (11) в 1-й группе и 32,6% (15) — во 2-й группе (p=0,003). В 1-й группе было 4 (2,8%) ребенка с задержкой внутриутробного развития (значение менее 10-го перцентиля).
У всех детей в обеих группах, по результатам показателей кислотно-основного состояния пуповинной крови в зависимости от тяжести состояния при рождении, был выявлен декомпенсированный метаболический ацидоз.
Всем новорожденным были проведены первичные реанимационные мероприятия, а также оценка наличия критериев для выявления показаний к применению терапевтической гипотермии. Результаты последовательной оценки состояния новорожденных по критериям группы A и B представлены в табл. 3.
Таблица 3. Критерии оценки состояния обследуемых новорожденных
| Показатель состояния новорожденных, родившихся в тяжелой асфиксии | 1-й группа, n=97 | 2-я группа, n=46 | p1—2 |
| Критерии группы A: | |||
| Оценка по шкале Апгар <5 на 10-й минуте | 4,05±0,13 | 4,39±0,15 | 0,108 |
| Сохраняющаяся потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) на 10-й минуте жизни, абс. (%) | 97 (100) | 46 (100) | 1,000 |
| В первом анализе крови, взятом в первые 60 мин жизни (пуповинной, капиллярной или венозной) pH <7,0, M±SEM | 6,87±0,01 | 6,84±0,02 | <0,390 |
| В первом анализе крови, взятом в первые 60 мин жизни (пуповинной, капиллярной или венозной), дефицит оснований BE >16 ммоль/л, M±SEM | 18,6±0,35 | 18,8±0,82 | <0,754 |
| Критерии группы B: | |||
| Клинические выраженные судороги (тонические, клонические, смешанные), абс. (%) | 89 (91,7) | 26 (56,5) | <0,443 |
| Мышечная гипотония и гипорефлексия, абс. (%) | 97 (100) | 46 (100) | 1,000 |
| Выраженный гипертонус и гиперрефлексия, абс. (%) | 0 | 0 | 1,000 |
| Нарушения зрачкового рефлекса (сужен и не реагирует на затемнение, расширен и не реагирует на свет, слабая реакция зрачка на изменение освещения), абс. (%) | 97 (100) | 8 (17,4) | <0,001 |
Согласно представленным данным только нарушения зрачкового рефлекса по критериям B достоверно различались (p<0,001) у новорожденных 1-й и 2-й групп.
В раннем неонатальном периоде у всех детей 1-й и 2-й групп были проявления гипоксически-ишемической энцефалопатии. Кроме того, у новорожденных были диагностированы сопутствующие заболевания, отягощающие их состояние: аспирационная пневмония, внутриутробная пневмония, признаки паралича Дюшенна—Эрба. Распространенность этих заболеваний достоверно не различалась в группах (табл. 4).
Таблица 4. Сопутствующая патология у детей, перенесших тяжелую асфиксию
| Показатель | 1-я группа, n=97, абс. (%) | 2-я группа, n=46, абс. (%) | p1—2 |
| Аспирационная пневмония | 92 (94,8) | 41 (89,1) | 0,293 |
| Врожденная пневмония | 3 (3,1) | 4 (8,7) | 0,214 |
| Признаки паралича Дюшенна—Эрба | 2 (2,0) | 1 (2,1) | 1,000 |
Осложнения тяжелой асфиксии: ишемическая нефропатия (p<0,001) и кардиогенный шок (p=0,039) наиболее часто отмечались у детей в 1-й группе.
Нарушения ЦНС у новорожденных оценивали на основании клинической картины и данных нейросонографии (НСГ).
Только у 21 (14,7%) из 143 обследованных детей структурная патология головного мозга не выявлена. У 122 (85,3%) новорожденных выявлены изменения головного мозга гипоксически-ишемического генеза. Тяжесть этих изменений при НСГ оценивали на основании выраженности повышения эхогенности паренхимы полушарий головного мозга (табл. 5).
Таблица 5. Результаты нейросонографии у новорожденных обследуемых групп
| Показатель | 1-я группа, n=97, абс. (%) | 2-я группа, n=46, абс. (%) | p1—2 |
| Головной мозг без структурной патологии | 17 (17,5) | 4 (8,7) | 0,164 |
| Минимальные изменения головного мозга (минимальное повышение эхогенности) | 72 (74,2) | 37 (80,4) | 0,267 |
| Умеренные изменения вещества головного мозга (умеренное повышение эхогенности) | 5 (5,2) | 4 (8,7) | 0,416 |
| Выраженные изменения вещества головного мозга (выраженное повышение эхогенности до ++/+++, однородное или неоднородное) | 3 (3,1) | 1 (2,2) | 0,756 |
Всем обследованным новорожденным (n=143) с целью нормализации функции жизненно важных органов проводилась искусственная вентиляция легких (ИВЛ), инфузионная, церебропротективная, мембраностабилизирующая, противосудорожная, антибактериальная терапия.
Большое значение имело проведение гемостатической терапии с целью коррекции факторов свертывания крови, учитывая возможность гипокоагуляции особенно на фоне гипотермии. Гипокоагуляцию отмечали у 53 (54,6%) детей после гипотермии и только у 1/5 на фоне общепринятой терапии. В комплекс лечения детям с гипокоагуляцией было включено переливание свежезамороженной плазмы (СЗП) в количестве от 1 до 6 доз.
Эффективность терапии оценивали на основании продолжительности ИВЛ, длительности неонатальных судорог после рождения, продолжительности лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии для новорожденных и недоношенных (ОРИТН) и на втором этапе выхаживания (табл. 6).
Таблица 6. Критерии эффективности проведенной терапии у новорожденных 1-й и 2-й групп
| Показатель динамики проводимой терапии | 1-я группа, n=97 (сутки жизни), M±SEM | 2-я группа, n=46, (сутки жизни), M±SEM | p1—2 |
| Продолжительность ИВЛ | 4,5±1,5 | 5,4±1,5 | <0,038 |
| Купирование неонатальных судорог* | 3,5±0,5 | 4,5±0,5 | 0,036 |
| Длительность лечения в ОРИТН | 8,5±1,5 | 6,5±1,5 | <0,001 |
| Длительность лечения на 2-м этапе выхаживания | 12,0±1,5 | 18,5±2,5 | 0,029 |
| Общая продолжительность лечения новорожденных до выписки из стационара | 20,5 | 25 | <0,001 |
Примечание. * — возраст детей, в момент которого перестали регистрироваться судороги или их эквиваленты, поддающиеся объективной оценке.
С учетом того, что детям в 1-й группе требовалось дополнительное наблюдение после фазы согревания, они относительно дольше получали лечение в условиях ОРИТН, однако средняя продолжительность их пребывания на втором этапе выхаживания была меньше, чем у детей 2-й группы. Все обследованные были выписаны домой под наблюдение педиатра и невролога.
Таким образом, результаты исследования подтвердили, что в неонатальном периоде применение гипотермии целесообразно. При использовании ее в комплексе лечения уменьшается продолжительность ИВЛ, быстрее восстанавливаются функции ЦНС, уменьшается длительность лечения на втором этапе выхаживания.
Большое значение в определении оптимальной терапии в раннем неонатальном периоде имеет анализ отдаленных результатов развития к 3—5-му годам жизни, которые удалось проследить у 45 (46,4%) детей 1-й группы и у 30 (65,2%) детей 2-й группы.
Число здоровых детей, получивших гипотермию в раннем неонатальном периоде, составило в 1-й группе 31 (69,0%) и 15 (50,0%) новорожденных, не получавших указанную терапию, во 2-й группе. Остальные обследованные дети имели поражения ЦНС (табл. 7).
Таблица 7. Отдаленные результаты развития детей, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, и методы лечения в раннем неонатальном периоде
| Показатель | 1-я группа, n=45, абс. (%) | 2-я группа, n=30, абс. (%) | Данные обзора литературы*, % | p1—2 | p1—3 | p2—3 |
| Здоровые | 31 (69,0) | 15 (50,0) | — | 0,087 | — | — |
| Задержка психомоторного развития (ЗПР) | 0 | 9 (30,0) | 8—10 | — | — | <0,001 |
| Задержка развития речи (ЗРР) | 6 (13,3) | 4 (13,3) | 5—10 | 0,875 | 0,170 | 0,237 |
| Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) | 3 (6,6) | 1 (3,3) | 5,29 | 0,596 | 0,646 | 0,679 |
| Изменения общего состояния при перемене погодных условий | 3 (6,6) | 0 | — | — | — | — |
| Детский церебральный паралич (ДЦП) | 1 (2,2) | 0 (0,0) | 30,0 | — | <0,001 | — |
| Эпилепсия | 1 (2,2) | 0 (0,0) | 4,4 | — | 0,467 | — |
| Аутизм | 0 (0,0) | 1 (3,3) | 0,1—0,2 | — | — | <0,001 |
Примечание. * — данные опубликованных работ [9, 22—25].
Как свидетельствуют представленные данные в табл. 7, у детей, получивших гипотермию, в отдаленном периоде не было выявлено задержки психомоторного развития, в то время как у детей во 2-й группе она встречалась. Частота задержки развития речи, синдрома дефицита внимания и гиперактивности не отличалась как в группах при различных методах терапии, так и в популяции.
По данным D. Azzopardi и соавт. [9] и В.Е. Радзинского и соавт. [26] у детей, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, после проведения общепринятого комплексного лечения частота развития ДЦП составляла около 30,0%. В нашем исследовании после проведенной гипотермии только у 1 (2,2%) ребенка был установлен диагноз ДЦП.
Обращает на себя внимание анамнез этого ребенка. В 39 нед беременная отмечала снижение двигательной активности плода, по данным КТГ были выявлены признаки острой гипоксии (по Фишеру — 5 баллов), в связи с чем было проведено экстренное родоразрешение путем кесарева сечения. Оценка по шкале Апгар составила 3 и 5 баллов, околоплодные воды были густыми мекониальными, отмечался декомпенсированный ацидоз (pH 6,99; лактат 10,6 mM/L; ВЕ 14,9 ммоль/л). По данным НСГ были выявлены выраженные повышения эхогенности паренхимы полушарий головного мозга. В раннем неонатальном периоде тяжесть состояния была обусловлена синдромом полиорганной недостаточности; угнетением ЦНС, судорожным синдромом; диагностирован инфекционно-токсический шок смешанного генеза. Продолжительность ИВЛ у ребенка составила 8 сут, из ОРИТН переведен на 11-е сутки жизни на второй этап выхаживания, где проводили лечение в течение 3 нед. К 5 годам жизни ребенок социально адаптирован, по антропометрическим, физическим показателям и двигательной активности соответствует возрасту. Однако отмечается отставание в психоречевом развитии. Ребенок посещает коррекционный детский сад.
Анализируя причины ДЦП у этого ребенка, следует отметить, что на развитие неблагоприятных отдаленных последствий влияет сочетание внутриутробной гипоксии как результата плацентарной недостаточности и тяжелой асфиксии при рождении. Для профилактики указанных осложнений большое значение имеет ранняя диагностика внутриутробной гипоксии, позволяющая своевременно ставить вопрос о родоразрешении.
Согласно опросу 15 (34,7%) детей 1-й группы, по мнению родителей, опережают своих сверстников в речевом, сенсорном и физическом развитии (посещают занятия по фигурному катанию, школу балета); аналитическом мышлении; внимании и памяти (внимательны; быстро запоминают стихи, соответствующие возрасту).
Заключение
В ходе исследования выявлено, что состояние детей, перенесших тяжелую асфиксию, обусловлено ее длительностью и зависит от проведенной терапии.
Приведенные данные указывают на необходимость своевременного выявления признаков гипоксии плода и показаний к экстренному родоразрешению.
Применение гипотермии в комплексной терапии детей, рожденных в состоянии асфиксии, позволяет снизить длительность проведения ИВЛ, время купирования неонатальных судорог и уменьшить сроки лечения новорожденных в стационаре.
Проведенное исследование показало, что использование гипотермии улучшает перинатальные исходы, но не позволяет полностью исключить последствия перенесенной гипоксии в отдаленные периоды жизни. Факторами риска неблагоприятных исходов являются сочетание острой гипоксии с хронической, декомпенсированным ацидозом и выраженность повышения эхогенности паренхимы полушарий головного мозга по результатам нейросонографии.
Эффективность гипотермии в комплексной терапии у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, следует определять не только по ближайшим, но и по отдаленным исходам развития детей.
Благодарности
Выражаем благодарность сотрудникам родильного отделения ЦПСиР за возможность использовать материалы их работы.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Р.И. Шалина, Е.Я. Караганова, Ж.Ю. Кунях
Сбор и обработка материала — С.Ф. Дельсуз
Статистическая обработка — С.Ф. Дельсуз
Написание текста — С.Ф. Дельсуз, Р.И. Шалина, Е.Я. Караганова
Редактирование — Р.И. Шалина, Е.Я. Караганова, Ж.Ю. Кунях
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — R.I. Shalina, E.Ya. Karaganova, Zh.Yu. Kunyakh
Data collection and processing — S.F. Del’suz
Statistical processing of the data — S.F. Delsuz
Text writing — S.F. Del’suz, R.I. Shalina, E.Ya. Karaganova
Editing — R.I. Shalina, E.Ya. Karaganova, Zh.Yu. Kunyakh
Authors declare lack of the conflicts of interests.