Введение

Врожденный острый миелобластный лейкоз представляет собой редкое клональное злокачественное заболевание, в основе которого лежит врожденный дефект стволовых клеток различного уровня либо поражение клеток-предшественников. Врожденные лейкозы чрезвычайно редки, частота их диагностики при рождении варьирует от 1 до 5 наблюдений на 1 млн живорождений и составляет менее 1% от числа всех лейкозов детского возраста [1, 2]. Несмотря на относительно низкую распространенность, данное заболевание является ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований новорожденных первого месяца жизни [3]. Врожденный лейкоз характеризуется невероятно высокой летальностью, которая достигает 68—74% в течение первых 2 лет с момента постановки диагноза [4, 5].

Морфологическим субстратом заболевания служат неопластически трансформированные клетки, обладающие способностью к подавлению нормального гемопоэза и инфильтрирующие костный мозг, постепенно вытесняя и угнетая нормальные ростки кроветворения. В процессе лейкозной трансформации бласты постепенно утрачивают необходимость в стромальной поддержке (становятся строма-независимыми) и заселяют органы, которые принимали участие в гемопоэзе на различных стадиях эмбриогенеза. Дальнейшая опухолевая прогрессия приводит к тому, что бласты могут поражать практически любой орган [6]. Тот факт, что патогенез острого лейкоза связан с генетическими «поломками», объясняет довольно частое обнаружение различных хромосомных аберраций. В большинстве случаев конкретная причина возникновения острого лейкоза остается неизвестной [7]. В настоящее время существует четыре критерия диагностики врожденного лейкоза [5].

1. Клинические проявления заболевания в течение первых 4—6 нед жизни [8]. Иногда заболевание может проявляться сразу после рождения, однако внутриутробное развитие заболевания встречается крайне редко. Общие проявления включают гепатоспленомегалию, петехии, лимфаденопатию и характерную кожную инфильтрацию в виде твердых синих или красных узелков, в зарубежной литературе такой симптом описывается как blueberry¹ muffin rash [9] — сыпь в виде черничной булочки.

2. Разрастание незрелых миелоидных, лимфоидных или эритроидных клеток. Чаще всего врожденный лейкоз является заболеванием миелоидного происхождения, тогда как для детей старше 2 мес более характерен лимфобластный лейкоз [5, 10].

3. Инфильтрация бластными клетками негематопоэтических тканей, в том числе тканей печени, селезенки, легких, почек, миокарда, мягких мозговых оболочек головного мозга, висцеральных и периферических групп лимфатических узлов.

4. Отсутствие других заболеваний, которыми можно объяснить такое распространение. Дифференциальную диагностику следует проводить с сепсисом, врожденным гепатитом, цитомегалией, эритробластозом. Эти заболевания, как и острый лейкоз, могут сопровождаться гепатоспленомегалией. Общим в клинической картине врожденного лейкоза, цитомегаловирусной инфекции и сепсиса является наличие лейкемоидных реакций (патологических изменений состава крови), тромбоцитопении и кожно-геморрагического синдрома [11].

Врожденная инфекция, вызванная вирусами простого герпеса, представляет собой тяжелое инфекционное заболевание плода и новорожденного, развивающееся вследствие интранатальной контактной, реже — антенатальной трансплацентарной передачи возбудителя. Возбудителем врожденной ВПГ-инфекции в 80% случаев является herpes simplex virus 2-го типа (ВПГ-2), реже herpes simplex virus 1-го типа (ВПГ-1) [12]. ВПГ-инфекция — широко распространенное заболевание. В популяции антитела класса IgG к вирусам простого герпеса определяются у 90—97% взрослого населения, в том числе 90—95% женщин репродуктивного возраста инфицированы ВПГ-1, 15—25% — ВПГ-2. Врожденный герпес встречается очень редко, по оценочным данным, в 10 случаях на 100 тыс. деторождений в мире, по некоторым данным — 1 случай инфицирования герпетической инфекции на 3000—20 000 живорождений [13, 14]. Риск передачи инфекции при первичном заражении матери во время беременности составляет до 50%, при рецидиве — около 4%. На долю трансплацентарного инфицирования приходится 5—8% случаев. Передаче вируса способствуют различные соматические и инфекционные заболевания беременной и другие факторы, способствующие развитию фетоплацентарной недостаточности и снижению барьерной функции плаценты. Выбор кесарева сечения как метода родоразрешения позволяет снизить риск передачи инфекции от матери к плоду [12].

Врожденный герпес может протекать в форме рецидивирующего поражения кожи, глаз и слизистой оболочки рта, в форме с преобладанием поражения центральной нервной системы (ЦНС) в виде энцефалита и менингоэнцефалита, и в виде диссеминированной формы [14, 15]. При антенатальном инфицировании врожденный герпес может приводить к преждевременным родам, формированию грубых пороков ЦНС и перинатальным потерям [14]. Диссеминированный неонатальный герпес развивается при интранатальном инфицировании. Летальность при этой форме заболевания без лечения составляет более 90%, однако выжившие дети часто имеют различные тяжелые осложнения, значительно снижающие качество их последующей жизни. Эффективных методов антенатальной терапии при врожденной ВПГ-инфекции в настоящее время, к сожалению, не разработано [16].

Клиническое наблюдение. Пациентка Н., повторнобеременная, повторнородящая женщина 37 лет, состояла на учете по беременности в женской консультации с 10 нед беременности. До настоящей беременности, со слов пациентки, использовала барьерный метод контрацепции, данная беременность третья, предстояли вторые роды. В анамнезе: в 2008 г. — роды в срок 40 нед беременности, родился мальчик, массой 2840 г, ростом 48 см. По данным истории роды протекали без осложнений (рождение ребенка в полной семье, первый брак); в 2019 г. — неразвивающаяся беременность (несостоявшийся выкидыш) в сроке 6—8 нед; данная беременность третья; со слов пациентки, первая половина беременности протекала без осложнений. По данным диспансерной карты и истории родов, вредных привычек не было выявлено, на момент наступления беременности у пациентки отмечались такие гинекологические заболевания, как хронический цервицит (вероятно, уреаплазменной этиологии) и хронический эндометрит (неуточненной этиологии). Хронические заболевания: алиментарно-конституциональное ожирение I степени; эндемический смешанный зоб I степени, узел левой доли. В детстве: ветряная оспа и вирусный гепатит A. Женскую консультацию посещала регулярно (7 явок). Общая прибавка массы тела за беременность составила около 1,6 кг.

В I и II триместрах беременности был проведен весь комплекс обследования в соответствии с утвержденными клиническими рекомендациями, изменений не обнаружено. Определение антител к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus) в крови не проводилось в связи с исключением данного исследования из стандарта обследования беременных [17].

Пациентка консультирована генетиком. Риск врожденных пороков развития составил 6%, хромосомной патологии — 1:170, возрастной, биохимический скрининг по программе «Астрайа» — риск низкий, соответствует серой зоне (достоверность анализа составляет 84—92%), риск задержки роста плода до 37 нед составлял 1:77, преэклампсии до 34 нед — 1:165. Учитывая серую зону при биохимическом скрининге и возраст женщины, была рекомендована ДНК-диагностика плода по относительным показаниям, от которой пациентка отказалась.

Во время данной беременности пациентка получала препараты фолиевой кислоты в дозе 400 мкг/сут (до 12 нед) и препараты калия йодида в дозе 200 мкг/сут перорально (в течение всей беременности). В период с 13—14 до 35 нед гестации с целью профилактики задержки роста плода и преэклампсии получала ацетилсалициловую кислоту по 75 мг/сут. В сроке беременности 13—14 нед диагностирован урогенитальный уреаплазмоз, по поводу чего было назначено лечение: Tab. Dgozamycini 500 мг — по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 10 дней. Контроль излеченности показал, что урогенитальный уреаплазмоз сохраняется.

Во время акушерского УЗИ в сроке 32 нед гестации были выявлены увеличение размеров сердца плода, наличие в полости перикарда анэхогенного содержимого до 4,2 мм, утолщение миокарда, неоднородность его эхогенности. По данным ультразвуковой допплерографии (УЗДГ), зарегистрировано нарушение плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровообращения II степени.

Учитывая признаки кардиомегалии и гидроперикарда (по данным УЗИ) и ухудшение состояния плода (по данным УЗДГ), пациентка была госпитализирована в акушерский стационар третьего уровня.

При поступлении пациентке было проведено общеклиническое обследование, по данным которого патологические изменения не выявлены. Начата профилактика респираторного дистресс-синдрома плода по стандартной схеме в соответствии с существующими клиническими рекомендациями [18]. При контроле состояния плода зафиксирован патологический тип кардиотокограммы (КТГ): базальный ритм 160 уд/мин, ритм монотонный, амплитуда осцилляций менее 5 уд/мин, периодически отмечалось урежение базального ритма до 100 уд/мин, базальный ритм медленно восстанавливался — в течение 4—5 мин. Было решено родоразрешить пациентку путем кесарева сечения в экстренном порядке. В ходе операции за головку был извлечен живой недоношенный мальчик с низкой массой тела, 1700 г, ростом 41 см, с оценкой по шкале Апгар 1 и 4 и 6 баллов. Околоплодные воды зеленые, без запаха, общим объемом 100 мл. Размер плаценты 18×16×2,0 см, отмечалась выраженная дольчатость. Масса последа составила 460 г, плодово-плацентарный коэффициент 0,27. Диагноз после операции: «оперативные преждевременные роды в сроке беременности 32⁺³ нед. Отягощенный акушерский анамнез. Хроническая плацентарная недостаточность, декомпенсированная форма. Хроническая гипоксия плода. Абсолютное маловодие. Эндемический узловой зоб I степени, эутиреоз. Алиментарно-конституциональное ожирение I степени. Урогенитальный уреаплазмоз. Лапаротомия по Пфанненштилю. Кесарево сечение в нижнем сегменте матки. Общий объем кровопотери составил 500,0 мл.

После завершения операции пациентка переведена в ОРИТ, проводилась антибактериальная и утеротоническая терапия, начата профилактика венозных тромбоэмболических осложнений общим курсом 6 нед.

Перед плановой выпиской пациентке проведено общеклиническое обследование — без изменений. Послеоперационный период протекал без осложнений, пациентка на 4-е сутки послеродового периода в удовлетворительном состоянии выписана домой.

Состояние ребенка с рождения расценивалось как тяжелое: переведен в ОРИТН через 10 мин после рождения в тяжелом состоянии на ИВЛ. Очень тяжелое состояние было обусловлено наличием дыхательных и гемодинамических нарушений, неврологической симптоматикой, морфофункциональной незрелостью. С рождения отмечалась стойкая артериальная гипотензия, в неврологическом статусе преобладало угнетение ЦНС, отмечался выраженный отечный синдром: распространенные отеки, асцит, гидроторакс, анурия с рождения. В клиническом анализе крови наблюдался гиперлейкоцитоз, наличие бластных клеток, тромбоцитопения. По данным ЭхоКГ: гидроперикард, дилатация правых камер сердца, диастолическая дисфункция правого желудочка по гипертоническому типу. По данным нейросонографии выявлены признаки отека головного мозга. На 2-е сутки отмечалось прогрессирование полиорганных нарушений, возникновение тонических судорог, ужесточение параметров ИВЛ, угнетение ЦНС достигло комы 2. С целью уточнения диагноза проведено иммунофенотипирование клеток крови — иммунофенотип соответствовал острому миелоидному лейкозу. Пункция костного мозга не проводилась ввиду тяжести состояния. Проведено ПЦР-исследование для определения врожденных урогенитальных инфекций, в том числе вируса герпеса 1, 2 и 6-го типов — результат отрицательный. Несмотря на комплексную терапию, состояние новорожденного оставалось крайней тяжелым, на 5-е сутки жизни произошла остановка сердечной деятельности, проведены реанимационные мероприятия, сердечная деятельность не восстановлена, констатирована смерть новорожденного.

При патологоанатомическом исследовании выставлен следующий диагноз: «основное комбинированное заболевание: врожденный острый миелобластный лейкоз; лейкозная метаплазия костного мозга трубчатых и плоских костей, диффузно-очаговая лейкемическая инфильтрация печени, селезенки, легких, почек, миокарда, мягких мозговых оболочек головного мозга, висцеральных и периферических групп лимфатических узлов; распространенные опухолевые стазы в сосудах внутренних органов, плаценты. Врожденная генерализованная герпес-вирусная инфекция (по данным ПЦР в тканях печени и легкого выявлена ДНК EBV, CMV, Herpes 1, 2), двусторонняя интерстициальная пневмония, интерстициальный гепатит, диффузный продуктивный менингит, очаговый интерстициальный миокардит».

Осложнения основного заболевания: множественные некоронарогенные некрозы миокарда передней, задней, боковой стенок левого желудочка, межжелудочковой перегородки. Водянка серозных полостей: гидроторакс — 20 мл, гидроперикард — 7 мл, асцит — 20 мл; генерализованный отек подкожной жировой клетчатки. Геморрагический синдром: точечные и очаговые кровоизлияния в слизистые оболочки верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта с формированием множества эрозий, в мягкие мозговые оболочки, капсулу вилочковой железы, плевру, эпикард; левосторонние субэпендимарные кровоизлияния с прорывом крови в просвет бокового желудочка головного мозга. ДВС-синдром: множественные эритроцитарные стазы, сладжи и эритроцитарные тромбы в сосудах микроциркуляторного русла внутренних органов. Отек-набухание вещества головного мозга с ущемлением ствола в большом затылочном отверстии со вторичными дислокационными кровоизлияниями. Акцидентальная трансформация вилочковой железы, II фаза. Тяжелая белковая дистрофия паренхиматозных органов.

Сопутствующее заболевание: открытое овальное окно. Недоношенность — срок 32⁺³ нед. Тяжелая асфиксия при рождении (оценка по шкале Апгар составляла 1 и 4 и 6 баллов).

Непосредственная причина смерти: некоронарогенные некрозы миокарда.

Заключение патоморфологического исследования последа: незрелая плацента с ранними инволютивно-дистрофическими изменениями (преждевременное старение), средними компенсаторно-приспособительными процессами. Хроническая плацентарная недостаточность, декомпенсированная форма. Острая плацентарная недостаточность, субкомпенсированная форма. Отмечается распространенный парез сосудов ворсин и хориальной пластинки с наличием опухолевых стазов, состоящих из бластных форм клеток. Очаговый экстраплацентарный хориоамнионит, париетальный интервиллезит. Очаговый продуктивный базальный децидуит, интервиллезит (минимальная степень инфицирования по смешанному пути).

Обсуждение

Основным заболеванием новорожденного следует считать два конкурирующих диагноза: «врожденный острый миелобластный лейкоз» и «врожденную генерализованную герпес-вирусную инфекцию», так как ретроспективно не представляется возможным определить, какое из этих заболеваний было первичным. Возможно, передача герпес-вирусной инфекции произошла в конце II — начале III триместра беременности, когда основное формирование всех органов и систем уже было завершено, за счет чего инфицирование не привело к формированию пороков развития у плода. Генерализация инфекции, между тем, могла спровоцировать развитие лейкемоидной реакции, что объясняет гиперлейкоцитоз, наличие бластных клеток и тромбоцитопению. Или же, возможно, первичным являлось антенатальное формирование острого миелобластного лейкоза, приведшего к развитию иммуносупрессии и снижению барьерной функции плаценты, что создало благоприятные условия для генерализации герпес-вирусной инфекции. Обращает внимание нетипичность клинических проявлений обоих заболеваний: у новорожденного отсутствовали гепатоспленомегалия и проявления геморрагического синдрома, характерные для врожденного лейкоза; поражения кожи, глаз и слизистой оболочки рта, характерные для герпес-вирусной инфекции, также не были выявлены. Имелось поражение ЦНС в виде тонических судорог в 1-е сутки жизни и угнетения сознания, которое достигло комы 2 уже на 2-е сутки. Однако данные клинические проявления объясняются развитием отека головного мозга, подтвержденного прижизненно по результатам нейросонографии и посмертно по данным патологоанатомического исследования.

Первыми клиническими признаками заболевания стали проявления генерализованного отечного синдрома у плода, выявленного при проведении УЗИ в сроке беременности 32⁺² нед, в виде кардиомегалии и гидроперикарда. Вероятно, его развитие было связано с развитием декомпенсированной плацентарной недостаточности, которая привела к формированию острой анурии у плода, и, как следствие, возникновению абсолютного маловодия. Моча плода является одним из главных источников амниотической жидкости. Трансмембранный обмен и заглатывание амниотической жидкости плодом, с одной стороны, и продукция мочи и легочной жидкости, с другой стороны, обеспечивают в норме постоянство объема околоплодных вод [19].

Учитывая исход данной беременности и неразвивающуюся беременность в 2019 г., в качестве вероятной причины острого врожденного лейкоза можно рассматривать генетические «поломки» у сожителя женщины, не имеющего других детей. Запоздалая диагностика герпес-вирусной инфекции связана с отсутствием клинических проявлений и необходимости исследования всех беременных на наличие антител к Herpes simplex virus в крови вне зависимости от наличия или отсутствия симптомов рецидивирующей герпес-вирусной инфекции в анамнезе [17]. Возможно, выявление Ig класса M к Herpes simplex virus позволило бы установить факт инфицирования герпетической инфекцией во время беременности, и таким образом избежать генерализации инфекции [20].

Следует отметить, что определение первичности возникновения врожденного лейкоза или генерализованной герпес-вирусной инфекции не является принципиальным, так как в данном случае не повлияло на исход заболевания.

Данное клиническое наблюдение иллюстрирует сочетание двух крайне редко встречающихся патологий, сопровождающихся нетипичной картиной клинических проявлений, и демонстрирует необходимость дальнейшего изучения природы и механизмов формирования данных заболеваний для разработки эффективных методов их ранней диагностики и лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.Н. Мочалова

Сбор и обработка материала — А.А. Кустова, В.А. Мудров

Написание текста — В.А. Мудров, А.Ю. Алексеева

Редактирование— М.Н. Мочалова

Authors declare lack of the conflicts of interests.

Participation of authors:

Concept and design of the study — M.N. Mochalova

Data collection and processing — A.A. Kustova V.A., Mydrov

Text writing — V.A. Mydrov, A. Yu. Alekseeva

Editing — M.N. Mochalova

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

---

¹Англ. blueberry — черника; muffin — горячая булочка, оладья; rash — сыпь, высыпания.