Введение

Ранними внутриутробными трансфузиями (ВТ) крови считают операции, выполненные до 20 [1] или до 22 нед [2] беременности. В настоящую статью включены случаи ВТ, выполненные до 20 нед беременности по поводу анемии плода умеренно тяжелой и тяжелой степени.

Анемия плода может быть вызвана аллоиммунизацией, внутриутробной инфекцией, рядом врожденных заболеваний, анеуплоидиями, осложненным течением монохориального многоплодия, артериовенозными мальформациями плаценты и плода [3, 4].

Аллоиммунизация с развитием гемолитической болезни плода (ГБП) является одной из основных причин анемии плода. При введении анти-Д иммуноглобулина с профилактической целью аллоиммунизация возможна как следствие недостаточной дозы иммуноглобулина, недооценки объема фетоматеринского кровотечения из-за отсутствия широкого применения теста Kleihauer—Betke, проточной цитометрии [5]. Кроме того, иммунизация возможна и по другим эритроцитарным антигенам, а других, кроме анти-Д иммуноглобулина, специфических препаратов для профилактики нет [6]. По данным предыдущих исследований у беременных, перенесших ВТ, иммунизация по нескольким антигенам отмечена в 23% (по антигенам c, C, E, Kell, Duffy, Kidd). Максимальное количество антигенов-участников — 4 [7]. Около 43 из 300 известных антигенов эритроцитов могут вызывать клинически значимый гемолиз [8].

При монохориальной (МХ) беременности двойней гибель одного близнеца означает высокий риск гибели второго. Осложнения для оставшегося в живых близнеца при сравнении МХ и дихориальной (ДХ) двоен соответственно следующие: гибель близнеца — 41 и 22,4%, преждевременные роды — 58,5 и 53,7%, аномалии ЦНС (по результатам магнитно-резонансной томографии) — 43 и 21,2%, неврологические проблемы — 28,5 и 10%, неонатальная смерть — 27,9 и 21,2% [9]. В случае гибели одного плода из МХ-двойни второй страдает от острой кровопотери, связанной с оттоком его крови в циркуляторное русло с низким давлением погибшего близнеца. Это может привести к гипоксически-ишемическому поражению ЦНС выжившего плода [10]. После 12 нед при МХ-двойне имеется 11% риска гибели одного из близнецов (3% у ДХ-двойни) [11]. Причины гибели одного близнеца из МХ-двойни следующие: спонтанная; вторичная, в связи с фето-фетальным трансфузионным синдромом (ФФТС); вторичная в связи с лечением ФФТС; ятрогенная при селективной редукции плода. При спонтанной гибели МХ-близнеца наблюдается наибольший процент поражения ЦНС в связи с ее внезапностью [10].

Неинвазивная диагностика анемии основана на увеличении пиковой систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плода (ПСС СМА), что связано с изменением (снижением) вязкости крови и реакцией гемодинамики плода на анемию [4, 6, 12, 13].

Исследователи в течение ряда лет по-разному определяют показания к ВТ. Так, ВТ показана при развитии у плода умеренно тяжелой и тяжелой анемии (снижение уровня гемоглобина до менее 0,65 МоМ, характерного для данного срока беременности), снижении гематокрита менее 30%, гемоглобина менее 100 г/л, дефицита гемоглобина более 20 г/л по отношению к сроку беременности, снижение уровня гемоглобина более 15% от гестационной нормы [12—18]. Отек плода обычно развивается при уровне гемоглобина менее 50 г/л [3]. Отечественные клинические рекомендации определяют умеренно тяжелую и тяжелую анемию плода показанием к ВТ (снижение уровня гемоглобина соответственно до менее 0,65 и 0,55 МоМ относительно показателя, характерного для данного срока беременности) [16].

ВТ проводится в вену свободной петли пуповины, корня пуповины, внутрипеченочный отдел пупочной вены. Последние 2 способа признаются наиболее безопасными. Возможно внутрибрюшное переливание крови и внутрисердечное [1, 18]. Цель ВТ — достичь уровень гематокрита 40—50%. В случае водянки плода не следует добиваться нормализации уровня гемоглобина за одну процедуру ВТ, что может быть слишком большой нагрузкой для плода. Нормализация уровня гемоглобина достигается несколькими ВТ с интервалом 2—7 дней [4].

Ранняя манифестация анемии плода и ВТ до 20 нед беременности сопровождаются более высокой частотой неблагоприятных исходов (20—66%) в сравнении с более поздней ее манифестацией и началом терапии после 20 нед (8%) [1, 19].

Цель исследования — анализ собственных наблюдений ранних внутриутробных внутрисосудистых трансфузий крови.

Материал и методы

В анализ включены 6 беременных (2016—2019 гг.) с известным катамнезом (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика пациенток

Примечание. СГБ при МХ — спонтанная гибель близнеца с пороками развития при монохориальной двойне; ГБП — гемолитическая болезнь плода. ВТ — внутриутробная трансфузия. * — алобарная голопрозэнцефалия, единственный желудочек сердца, кистозная гигрома. У живого близнеца правая дуга аорты U-типа; ** — вентрикуломегалия.

Обследование беременных, диагностику анемии и технику ВТ выполняли как описано авторами ранее [7]. Инвазивные вмешательства осуществляли с применением ультразвукового аппарата Logiq e GE, конвексного датчика C1-5-RS 2,0—5,5 МГц. Учитывая небольшой диаметр пуповины, для релаксации плода внутримышечно вводили расчетную дозу релаксанта плоду, если пункция пуповины была затруднительна. После его обездвиживания выполняли пункцию вены пуповины. В 5 наблюдениях ВТ выполнены в вену свободной петли пуповины, а в одном (наблюдение 3) — трансплацентарно в вену корня пуповины. Для пункции вены пуповины и ВТ применяли иглу 22G. Показаниями к повторной ВТ служили признаки умеренно тяжелой и тяжелой анемии плода, что проявлялось увеличением ПСС СМА более 1,5 МоМ [4, 16, 18]. Кордоцентез, исследование крови плода и объема ВТ были выполнены в течение ближайших 10 ч после регистрации высокой ПСС СМА. Пренатальное кариотипирование выполнено в 4 из 6 наблюдений (в наблюдениях 1 и 6 беременные отказались от кариотипирования; были настроены на вынашивание беременности в любом случае).

Расчет объема ВТ при сроке беременности 18 нед и более проводили по методу, предложенному K. Nicolaides [20]. В сроки менее 18 нед расчет выполняли другими методами: по формуле L. Leduc [21] в модификации C. Le Ray [22], по формуле C. Rodeck [23] и формуле L. Mandelbrot и соавт. [24].

Всем беременным выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга плода в 21—22 нед.

Исследования и инвазивные вмешательства выполнены с информированного согласия всех пациенток.

Результаты

Все ВТ успешно завершены. Осложнение отмечено в наблюдении 1 (срок беременности 15 нед 2 дня): брадикардия у плода до 80 уд/мин в течение 8 мин после трансфузии и в течение суток сохранялся нулевой диастолический кровоток в артериях пуповины [25]. Плодов с тяжелой анемией было 3, с умеренно тяжелой — 2, один плод был с анемией легкой степени — уровень гемоглобина менее 0,84 МоМ (табл. 2) [4, 16]. Анемия у плода, выжившего после гибели монохориального близнеца, не требует повторных ВТ, поскольку кровообращение по плацентарным анастомозам прекращено. В этих случаях (наблюдения 1 и 2) выполнено по одной ВТ, что помогло плодам перенести состояние острой кровопотери. При ГБП, конечно, требуются повторные ВТ. Максимальное число (7) ВТ было проведено одному плоду (см. табл. 1). Достижение хорошего результата трансфузии (гематокрит 40—50%, гемоглобин 140—160 г/л) [4] позволяет выдерживать интервал между первыми двумя—тремя ВТ 2—2,5 нед и до 3,5 нед между последующими. В табл. 2 приведены данные о первой ВТ. В качестве иллюстрации приведены карты наблюдения за случаем МХ-двойни с умеренно тяжелой анемией плода, обусловленной гибелью близнеца (наблюдение 2, рис. 1) и ГБП (наблюдение 4, рис. 2).

Таблица 2. Расчет по некоторым формулам и on-line-калькуляторам объема трансфузии и результаты первой трансфузии

Примечание. Vтр — объем выполненной трансфузии; Vтр (1) — расчет по K.H. Nicolaides [20]; Vтр (2) — расчет по L. Leduc [22]; Vтр (3) — расчет по C. Rodec [23]; Vтр (4) — расчет по L. Mandelbrot [24]; Vтр (5) — расчет по калькулятору perinatology.com [28]; Vтр (6) — расчет по калькулятору ФМФ [27]; Hb до/после —гемоглобин (г/л) до и после первой трансфузии; Hb (MoM) — степень отклонения гемоглобина плода от медианы до трансфузии (множитель медианы) [12]; Ht до/после — гематокрит до и после трансфузии; СМА до/после — пиковая систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии плода до и после трансфузии, выраженная в МоМ.

Рис. 1. Карта наблюдения за плодом (наблюдение 2).

Серые кольца, соединенные линиями, обозначают ПСС СМА плода. Видна динамика ПСС СМА до и после ВТ. Сплошные линии соответствуют ПСС СМА 1,0 МоМ, 1,5 МоМ, двойная линия — 1,69 МоМ (по G. Mari) [4, 34].

Рис. 2. Карта наблюдения за плодом (наблюдение 4).

Серые кольца, соединенные линиями, обозначают ПСС СМА плода. Сплошные линии соответствуют ПСС СМА 1,0 МоМ, 1,5 МоМ, двойная линия — 1,69 МоМ (по G. Mari) [4, 34]. Серой заливкой отражены изменения гематокрита плода. Видна динамика ПСС СМА, гематокрита до и после ВТ.

Получены нормальные кариотипы у обследованных плодов. МРТ головного мозга плодов не выявила отклонений в развитии.

Все беременные родоразрешены кесаревым сечением по следующим показаниям: слабость родовой деятельности — наблюдение 1, острая гипоксия плода в родах — наблюдение 2, остальные — в связи с наличием рубца на матке после 1—3 кесаревых сечений). Характеристика новорожденных представлена в табл. 3. Тяжесть состояния новорожденных (наблюдения 3—6) была обусловлена ГБП. Дети получали консервативную терапию и гемотрансфузию с целью коррекции анемии. Операция заменного переливания крови новорожденному проведена в одном случае (наблюдение 6). Новорожденные реабилитированы. Развитие детей соответствует возрасту. Катамнез составляет более 1 года.

Таблица 3. Характеристика новорожденных

Примечание. Hb — гемоглобин.

Обсуждение

Наиболее ранняя внутрисосудистая ВТ, сведения о которой удалось найти в литературе, выполнена в 13 нед [26].

Расчет объема ранней ВТ составляет определенную проблему. В литературе описаны еще несколько способов определения объема ВТ помимо тех, что приведены в разделе «Материал и методы»: FMF-калькулятор [27]; калькулятор Intravascular Fetal Transfusion [28]; формула G. Giannina [29]; формула G. Smith [30]; формула S. MacGregor [31]; формула M. Hoogeveen [32]. Однако они не подходят для расчета объема предстоящей ВТ в ранние сроки (до 18—20 нед). Анализ эффективности четырех способов расчета объема ВТ, выполненный C. Le Ray и соавт. [22], показал, что формула L. Leduc [21] позволяет более точно определить объем ВТ в сравнении с формулами, предложенными L. Mandelbrot [24], S. MacGregor [31] и M. Hoogeveen [32]. L. Leduc и соавт. определили фетоплацентарный объем циркулирующей крови (ОЦК) из расчета 100 мл/кг [21]. Однако расчет объема ВТ в раннем сроке остается затруднительным. Например, для наиболее ранней ВТ, выполненной в 15 нед 2 дня, среди всех приведенных способов расчета удалось вычислить объем необходимой ВТ только четырьмя способами (табл. 2). Согласно представленным данным разные способы расчета дают разные результаты. Калькулятор perinatology.com предполагает самые низкие объемы ВТ. Решено было игнорировать расчет по этому калькулятору. Таким образом, был выбран объем ВТ между 5,3 мл и 7,5 мл, а именно 6,5 мл. Вся ВТ была выполнена за один прием.

В личной клинической практике при выполнении ВТ в сроке более 18 нед применяется расчет по K. Nicolaides [20]. Этот метод удобен тем, что таблицей удобно пользоваться в операционной и нет необходимости привлекать дополнительных сотрудников. Результаты расчетов по калькулятору Fetal Medicine Foundation [27] практически полностью сопоставимы с результатами расчетов по применяемому нами методу, что очевидно, поскольку основаны на одной идеологии. Представляется, что применение этого калькулятора [27] является наиболее удобным.

Гематокрит после ВТ не всегда удается получить. Так было в трех случаях (наблюдения 1, 2, 5). Расположение иглы близко к стенке тонкого сосуда, небольшой диаметр иглы иногда не позволяют набрать кровь после завершения ВТ. В течение многих лет повторная пункция вены пуповины ради исследования гематокрита после ВТ не проводится, что снижает общий риск, связанный с процедурой, особенно в ранние сроки. Кроме того, современная техника позволяет точно визуализировать поток донорской крови из иглы в вену пуповины, а выполнение плана ВТ гарантирует достаточный для жизни плода уровень гематокрита. Это подтверждается большинством наблюдений, в которых контрольный анализ удался. Допплерография позволяет получать объективную информацию о состоянии плода, уровне гемоглобина, и не только своевременно назначать время повторной ВТ [4], но и определять показания к самой первой ВТ, особенно в ранние сроки, когда получение крови плода для анализа затруднительно [26].

С целью снижения опасности ранних (до 20 нед) трансфузий возможно выполнение внутрибрюшных трансфузий по 5—10 мл донорской крови через 1—2 нед до 20—22 нед [1, 19]. У нас нет опыта выполнения ВТ во внутрипеченочный отдел пупочной вены, в брюшную полость и сердце плода.

У одного плода (наблюдение 3, см. табл. 2) диагностирована анемия легкой степени (гемоглобин 89 г/л; 0,65—0,84 МоМ) [16]. Возможно, что в этом случае можно было избежать трансфузии. В то же время такой уровень гемоглобина соответствовал другим, описанным в литературе критериям, как показание к ВТ [12—18]. Совместно с пациенткой было принято решение о выполнении трансфузии.

Ложноположительная диагностика анемии плода по ПСС СМА может достигать 12% [4] и почти 90% после выполнения первых трансфузий [33]. Однако авторы обзора отмечают, что в работах с данными о низкой специфичности диагностики анемии по ПСС СМА после выполнения одной или нескольких трансфузий, вероятно, измерения ПСС СМА были выполнены неверно с избыточным давлением датчиком на головку плода [33]. Одной из причин ложноположительных результатов может быть активность плода, которая влияет на гемодинамику [34]. С целью снижения доли ложноположительных результатов диагностики анемии плода после выполнения нескольких ВТ предлагается пороговым значением ПСС СМА считать скорость, превышающую 1,69 МоМ, а также время, прошедшее после предыдущей ВТ, с учетом средней скорости ежедневного снижения уровня гемоглобина/гематокрита [4, 13]. Другие авторы считают, что нет оснований повышать диагностический порог ПСС СМА. Завышенный порог приведет к пропуску случаев анемии и утяжелению состояния плода [35]. Личный клинический опыт (первая ВТ выполнена в 1999 г. плоду, ПСС СМА как критерий диагностики анемии плода используется с 2006 г.) показывает, что ложноположительная диагностика анемии плода по ПСС СМА составила 13,3% [7]. При этом за пороговое значение ПСС СМА принята скорость, соответствующая 1,5 МоМ, независимо от количества выполненных ВТ. Тщательное наблюдение за плодом, методически верное выполнение серии измерений ПСС СМА [4], учет средней скорости снижения гематокрита, достижение оптимального уровня гематокрита во время ВТ [4] позволяют выдерживать описанные выше интервалы между ВТ и избегать лишних диагностических инвазий, что снижает общий риск для плода [7].

Заключение

Анемический синдром плода является тяжелым осложнением и может привести к неблагоприятному исходу, особенно в случае внезапной гибели одного из монохориальных близнецов. Современные технические возможности позволяют диагностировать и купировать тяжелую анемию у плода уже в конце I — начале II триместров беременности, что предоставляет возможность добиться благоприятного ее исхода.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Author declare lack of the conflicts of interests.