Введение
Кандидозный вульвовагинит (КВВ) или вульвовагинальный кандидоз (ВВК) — наиболее часто встречающийся тип воспалительных заболеваний нижнего отдела полового тракта, составляющий 20—25% в их структуре, при этом 70—75% женщин имеют КВВ хотя бы 1 раз в жизни, 45—50% — 2 и более раз, у 14—28% отмечается рецидивирующее течение заболевания [1—4]. Высокая социальная значимость КВВ обусловлена широкой распространенностью (по данным ВОЗ, КВВ занимает второе место среди всех вульвовагинальных инфекций), особенно среди женщин репродуктивного возраста [5]. Частота КВВ за последние 10 лет почти удвоилась и составляет 30—45% в структуре инфекционных поражений влагалища и вульвы. При беременности заболеваемость возрастает примерно на 10—20% и является одной из причин развития осложнений [5—7].
Цель нашего исследования — проведение оценки эффективности двухэтапной терапии беременных с КВВ при использовании инновационного препарата Мульти-Гин ФлораФем.
Материал и методы
Проведено комплексное обследование 66 беременных в возрасте от 20 до 35 лет с верифицированным диагнозом сопутствующей патологии гестационного периода — кандидозным вульвовагинитом (код по МКБ-10 N77) [8].
Работа выполнялась на базе женской консультации МО ОГБУЗ «Областная больница» Еврейской автономной области и женской консультации КГБУЗ «Родильный дом №1» (Хабаровск) в период 2021—2022 гг.
При формировании групп проспективного исследования были использованы следующие критерии отбора пациенток:
— репродуктивный возраст пациенток групп обследования от 18 до 35 лет;
— подтвержденная клинически, лабораторно или инструментально беременность (I триместр);
— наличие клинической симптоматики КВВ по результатам физикального осмотра и данным лабораторных методов исследования;
— наличие информированного согласия пациенток на участие в исследовании.
Критериями исключения пациенток из исследования были следующие:
— возраст старше 35 лет;
— наличие сифилиса, ВИЧ-инфекции;
— заболевание сахарным диабетом;
— онкологические заболевания любой этиологии и локализации;
— любое медицинское событие, которое, по мнению исследователя, требует исключения пациента из исследования.
Верификация диагноза сочетанной патологии гестационного периода при обращении в женскую консультацию основывалась на характеристике жалоб пациенток, результатах клинических и лабораторных методов обследования. Лабораторное обследование включало pH-метрию влагалищного содержимого при помощи кольпотеста, микроскопический и бактериологический методы, метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР РВ) с использованием тест-систем Фемофлор-16 и Фемофлор Скрин для исследования биопроб из генитального тракта женщин (задний свод влагалища, цервикальный канал, уретра). Данное исследование выполнялось первоначально для верификации диагноза, а в последующем в качестве критерия эффективности лечения использовались нижеуказанные временные параметры: 1) клинический осмотр, pH-метрия, микроскопический и бактериологический методы, которые выполнялись через неделю после окончания курса лечения; 2) ПЦР РВ — через 2 нед после применения всех видов местных лекарственных форм.
Пациентки были распределены на 2 клинические группы в зависимости от тактики ведения. В основную группу (ОГ) были включены 33 пациентки, которым лечебные мероприятия проводились в два этапа: I этап включал локальное назначение препаратов антимикотического действия; II этап — назначение препарата Мульти-Гин ФлораФем. Препарат использовали один раз в сутки по одному тюбику с одной дозой геля перед сном в течение 5 дней. В группу сравнении (ГС) вошли 33 беременные, у которых лечение КВВ ограничилось локальным назначением препаратов антимикотиков.
При статистической обработке производился расчет относительных показателей — процентного отношения (P) и его ошибок (m). Различия количественных показателей в сравниваемых группах определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Расчет производился с использованием пакета прикладных программ MS Office 2017 и Statistica 10.0. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Анализ репродуктивного анамнеза пациенток ОГ и ГС показал, что группы являются репрезентативными (табл. 1).
Таблица 1. Данные репродуктивного анамнеза у пациенток ОГ и ГС
| Параметр | ОГ, n=33; (P±m, %) | ГС, n=33; (P±m, %) |
| Первая беременность | 12 (36,36±8,37) p>0,05 | 11 (33,33±8,21) |
| Первородящие женщины | 16 (48,48±8,70) p>0,05 | 14 (42,42±8,60) |
| Самопроизвольные выкидыши | 2 (6,06±4,15) p> 0,05 | 1 (3,03±2,98) |
| Неразвивающаяся беременность | 4 (12,12±5,68) p> 0,05 | 5 (15,15±6,24) |
| Артифициальный аборт | 8 (24,24±7,46) p>0,05 | 7 (21,21±7,12) |
Примечание. p>0,05 — статистически значимая разница между показателями ОГ и ГС отсутствовала.
Верификация диагноза у пациенток как ОГ, так и ГС проводилась с учетом характера жалоб пациенток, данных клинического осмотра, результатов кольпотеста, микроскопического и бактериологического методов и ПЦР РВ.
Результаты клинического обследования пациенток ОГ и ГС (до лечения и после него) представлены в табл. 2.
Таблица 2. Характеристика жалоб и клинических проявлений у пациенток групп наблюдения (до лечения и после него)
| Параметр | ОГ, n=33; (P±m, %) | ГС, n=33; (P±m, %) | ||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | |
| Жалобы: | ||||
| Зуд, жжение, раздражение | 33 (100—10,81) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 33 (100—10,81) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| Дискомфорт во влагалище, диспареуния | 29 (87,88±5,6) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 30 (90,91±5,00) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| Боли и жжение при мочеиспускании | 12 (36,36±8,3) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 11 (33,33±8,21) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| Результаты гинекологического осмотра: | ||||
| Состояние вульвы: | ||||
| гиперемия | 33 (100—10,81) | 0 (0+10,81) | 33 (100—10,81) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| отек | 29 (87,88±5,6) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 30 (90,91±5,00) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| расчесы | 11 (33,33±8,21) | 0 (0+10,81) | 10 (30,30±8,0) p2<0,01 | 0 (0+10,81) |
| Характер влагалищных выделений: | ||||
| обильные | 33 (100 -10,81) | 0 (0+10,81) | 33 (100—10,81) p2<0,001 | 4 (12,12±5,68) |
| умеренные | 0 (0+10,81) p1<0,001 | 29 (87,88±5,6) | 0 (0+10,81) p2<0,001 | 29 (87,88±5,6) |
| минимальные | 0 (0+10,81) | 4 (12,12±5,68) | 0 (0+10,81) | 0 (0+10,81) |
| светлые | 0 (0+10,81) p1<0,001 | 33 (100—10,81) | 0 (0,0+9,52) p2<0,001 | 23(69,7±8,0) |
| слизистые | 0 (0+10,81) p1<0,001 | 29 (87,88±5,6) | 0 (0+10,81) p2<0,001 | 23(69,7±8,0) |
| белого или желтоватого цвета, напоминающие творог | 33 (100—10,81) p1<0,001; | 0 (0+10,81) | 33 (100—10,81) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| с неприятным запахом | 33 (100—10,81) | 0 (0+10,81) | 33 (100—10,81) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| жидкие | 0 (0+10,81) | 4 (12,12±5,68) | 0 (0+10,81) | 10 (30,30±8,0) |
| Состояние слизистой оболочки шейки матки: | ||||
| слизистая не изменена | 0 (0+10,81) p1<0,001 | 33 (100—10,81) | 0 (0+10,81) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| отек | 33 (100 -10,81) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 0 (0+10,81) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| гиперемия | 33 (100—10,81) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 0 (0+10,81) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| кровоточивость | 16 (48,48±8,70) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 12 (36,36±8,37) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| петехиальные кровоизлияния | 16 (48,48±8,70) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 12 (36,36±8,37) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| Состояние слизистой оболочки влагалища: | ||||
| слизистая не изменена | 0 (0+10,81) p1<0,001 | 33 (100—10,81) | 0 (0+10,81) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| отек | 33 (100—10,81) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 0 (0+10,81) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| гиперемия | 33 (100—10,81) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 0 (0+10,81) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| кровоточивость | 16 (48,48±8,70) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 12 (36,36±8,37) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| петехиальные кровоизлияния | 16 (48,48±8,70) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 12 (36,36±8,37) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
Примечание. p1 — статистически значимая разница между показателями ОГ (до лечения и после него); p2— статистически значимая разница между показателями ГС (до лечения и после него).
Как следует из данных, представленных в табл. 2, клиническая картина КВВ при постановке диагноза представляла собой ярко выраженную воспалительную реакцию, характерную для Candida albicans. Локальное назначение препаратов антимикотического действия как у пациенток ОГ, так и ГС свидетельствовало о статистически значимой эффективности этиотропной терапии, подчеркивающей отсутствие воспалительной реакции слизистой оболочки влагалища, шейки матки, кожи вульвы.
Несмотря на то что клиническая картина КВВ у пациенток ОГ и ГС была достаточно выраженной, нами были проведены лабораторные обследования (табл. 3), которые были на начальном этапе обследования подтверждающим фактором наличия Candida albicans как причины воспаления, а после лечения — критерием его эффективности.
Таблица 3. Результаты лабораторного обследования у пациенток групп наблюдения (до лечения и после него)
| Параметр | ОГ, n=33; (P±m, %) | ГС, n=33; (P±m, %) | ||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | |
| Результаты рН-метрии: | ||||
| Среда влагалища: | ||||
| pH < 4,5 | 21 (63,64±8,37) p1<0,001 | 29 (87,88±5,6) | 16 (48,48±8,70) p2<0,05 | 23(69,7±8,0) |
| pH > 4,5 | 12 (36,36 ±8,37) p1<0,01 | 4 (12,12±5,68) | 17 (51,52±8,7) p2<0,05 | 10 (30,30±8,0) |
| Результаты микроскопии мазка: | ||||
| Количество лейкоцитов в поле зрения (цервикальный канал): | ||||
| менее 20 | 0 (0+10,81) p1<0,001 | 33 (100—10,81) | 0 (0+10,81) p2<0,001 | 33 (100—10,81) |
| 20—50 | 17 (51,52±8,7) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 18 (54,55±8,67) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| >50 | 16 (48,48±8,70) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 15 (45,45±8,67) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| Количество лейкоцитов в поле зрения (влагалище): | ||||
| менее 20 | 0 (0+10,81) p1<0,001 | 33 (100—10,81) | 0 (0+10,81) p2<0,001 | 33 (100—10,81) |
| 20—50 | 17 (51,52±8,7) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 18 (54,55±8,67) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| 50—100 | 16 (48,48±8,70) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 15 (45,45±8,67) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| Результаты бактериологического исследования: | ||||
| Candida spp. >104 КОЕ/мл | 33 (100—10,81) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 33 (100 -10,81) p1<0,001 | 0 (0+10,81) |
| Candida spp. <104 КОЕ/мл | 0 (0+10,81) p1<0,001 | 33 (100—10,81) | 0 (0+10,81) p2<0,001 | 33 (100—10,81) |
| Результаты ПЦР РВ: | ||||
| Lactobacillus spp. — 107—109 КОЕ/мл | 0 (0+10,81) p1<0,001 | 25 (75,76±7,46) | 0 (0+10,81) p2<0,001 | 15 (45,45±8,67) |
| Lactobacillus spp. <106—107 КОЕ/мл | 17 (51,52±8,7) p1<0,001 | 4 (12,12±5,68) | 15 (54,55±7,83) | 13 (39,39±8,51) |
| Lactobacillus spp. <103—6,6 КОЕ/мл | 16 (48,48±8,70) p1<0,001 | 4 (12,12±5,68) | 18 (54,54±6,67) p2<0,001 | 8 (24,24±7,46) |
| Candida albicans ≥ 104,5 КОЕ/мл | 33 (100—10,81) p1<0,001 | 0 (0+10,81) | 33 (100—10,81) p2<0,001 | 0 (0+10,81) |
| Candida albicans = 103 КОЕ/мл | 0 (0+10,81) | 4 (12,12±5,68) | 0 (0+10,81) p2<0,001 | 8 (24,24±7,46) |
| Candida albicans — не выявлены | 0 (0+10,81) p1<0,001 | 29 (87,88±5,6) | 0 (0+10,81) p2<0,001 | 25 (75,76±7,46) |
Примечание. p1 — статистически значимая разница между показателями ОГ (до лечения и после него); p2 — статистически значимая разница между показателями ГС (до лечения и после него).
Как следует из представленных в табл. 3 данных, была получена положительная динамика по нормализации pH влагалищной среды как у пациенток ОГ (p1<0,001; p1<0,01), так у пациенток ГС (p2<0,05; p2<0,05). Тем не менее следует отметить, что pH влагалищной среды >4,5, а также наличие жидких влагалищных выделений (табл. 2), встречались у пациенток ГС в 2,5 раза чаще, чем у пациенток ОГ (p<0,01).
Данные микроскопического и бактериологического методов исследования свидетельствовали об отсутствии воспалительной реакции после проведенной терапии как у пациенток ОГ (p1<0,001; p1<0,001), так и у пациенток ГС (p2<0,001; p2<0,001).
Результаты ПЦР РВ показали (см. табл. 3), что восстановление пула Lactobacillus spp. после лечения произошло у пациенток ОГ (p1<0,001) и ГС (p2<0,01), но содержание Lactobacillus spp., соответствующее референсным значениям варианта нормы, у пациенток ОГ встречалось чаще, чем у пациенток ГС (p<0,001), у которых титр данного показателя был снижен. Снижение титра Candida albicans также было выявлено как в ОГ (p1<0,001), так и в ГС (p2<0,001), тем не менее, наличие Candida albicans в титре, равном 103 КОЕ/мл, у пациенток ГС было отмечено в 2 раза выше, чем у пациенток ОГ (p<0,001).
На основании полученных результатов, свидетельствующих о сниженном количестве Lactobacillus spp., при наличии Candida albicans в титре, равном 103 КОЕ/мл (см. табл. 3) и pH влагалищной среды > 4,5 у 4 (12,12%) пациенток ОГ, им был продолжен курс назначения препарата Мульти-Гин ФлораФем с профилактической целью (1 тюбик с 1 дозой препарата каждые 3 дня, №5).
Дальнейшее наблюдение за беременными ОГ показало, что рецидивов КВВ у них не было, тогда как у 8 (24,24%) женщин ГС был еще один рецидив заболевания (p<0,01), что потребовало повторного локального назначения антимикотических препаратов (табл. 4).
Таблица 4. Сопутствующая патология, осложнения и исходы гестационного периода у пациенток ОГ и ГС
| Параметр | ОГ, n=33; (P±m, %) | ГС, n=33; (P±m, %) |
| Сопутствующая патология: | ||
| КВВ | 33 (100—10,81) | 33 (100—10,81) |
| Рецидив КВВ | 0 (0+10,81) p<0,01 | 12 (36,36±8,37) |
| Бессимптомная бактериурия | 6 (18,18±6,71) | 6 (18,18±6,71) |
| Хронический пиелонефрит | 8 (24,24±7,46) | 5 (15,15±6,24) |
| Хроническая патология желудочно-кишечного тракта | 8 (24,24±7,46) | 8 (24,24±7,46) |
| ОРВИ | 8 (24,24±7,46) | 7 (21,21±7,12) |
| Анемия (легкой степени) | 12 (36,36±8,37) | 12 (36,36±8,37) |
| Сахарный диабет | 1 (3,03±2,98) | 1 (3,03±2,98) |
| Ожирение (I—II ст.) | 2 (6,06±4,15) | 1 (3,03±2,98) |
| Осложнения гестационного периода: | ||
| Артериальная гипертензия | 2 (6,06±4,15) | 2 (6,06±4,15) |
| Угрожающий самопроизвольный выкидыш (поздний) | 4 (12,12±5,68) p<0,01 | 10 (30,30±8,0) |
| Угрожающие преждевременные роды | 2 (6,06±4,15) p<0,01 | 10 (30,30±8,0) |
| Фетоплацентарная недостаточность | 0 (0+10,81) | 6 (18,18±6,71) |
| Задержка роста плода (I ст.) | 0 (0+10,81) | 6 (18,18±6,71) |
| Исходы гестационного периода: | ||
| Роды в срок | 33 (100—10,81) | 32 (96,97±2,98) |
| Преждевременные роды (35—36 нед) | 0 (0+10,81) | 1 (3,03±2,98) |
| Преждевременный разрыв плодных оболочек | 0 (0+10,81) | 4 (12,12±5,68) |
| Длительный безводный промежуток | 0 (0+10,81) | 4 (12,12±5,68) |
| Гипоксия плода | 0 (0+10,81) | 3 (9,09±5,00) |
| Гипотоническое кровотечение в послеродовом периоде | 0 (0+10,81) | 2 (6,06±4,15) |
| Разрывы промежности | 0 (0+10,81) | 2 (6,06±4,15) |
Примечание. p — статистически значимая разница между показателями ОГ и ГС.
Как следует из данных табл. 4, осложненное течение гестационного периода статистически значимо различалось между ОГ и ГС, поскольку именно в ГС достоверно чаще встречались угрожающий самопроизвольный выкидыш (p<0,01) и угрожающие преждевременные роды (p<0,01).
Несмотря на то что нами не было получено статистически значимой разницы между группами по другим осложнениям гестационного периода и исходам родов, но тем не менее, именно в ГС имелись фетоплацентарная недостаточность, задержка роста плода, преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек и т.д. (см. табл. 4).
Обсуждение
По данным ряда исследователей, значительное учащение наблюдений КВВ обусловлено действием ряда предрасполагающих факторов, таких как длительный (а иногда и бесконтрольный) прием антибиотиков, гипергликемия, грубые длительные погрешности в питании, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, нарушения диеты, иммунодефициты, развившиеся на фоне инфекционного процесса и т.д. [5, 9—12].
Как следует из данных проведенного нами исследования (см. табл. 4), беременные ОГ и ГС в равной степени имели отягощающие факторы, которые на фоне естественного иммунодефицита, связанного с беременностью, способствовали развитию у них КВВ.
Проведенное нами исследование показало, что критериями эффективности лечения КВВ являются не только исчезновение симптомов заболевания, но и наличие обязательного их сочетания с отрицательными результатами лабораторных методов исследования. В этой связи важным является использование таких диагностических методов, как ПЦР РВ (Фемофлор-16, Фемофлор Скрин), с помощью которых можно определить не только спектр влагалищных микробных агентов, но и титр Lactobacillus spp., позволяющий сориентироваться в состоянии его биотопа.
Лактобациллам принадлежит основная роль в поддержании постоянства микробиоценоза влагалища за счет их бактерицидной, ферментативной, витаминообразующей и иммуностимулирующей активности. Они выполняют барьерную функцию, препятствуя размножению условно-патогенных и появлению чужеродных микроорганизмов [13—15].
В этой связи важным являются данные, свидетельствующие о том, что лечение ВВК должно быть комплексным. В случае ВВК, резистентного к стандартной терапии, а также рецидивирующей формы ВВК рекомендованы видовая идентификация Candida, определение чувствительности к антимикотическим препаратам, в том числе патогенетическое лечение, направленное на исключение факторов, предрасполагающих к поддержанию хронического течения заболевания [16—18]. В целом применение дополнительной терапии препаратом Мульти-Гин ФлораФем при ВВК в пролонгированном режиме в качестве дополнения к этиотропной терапии было ассоциировано с увеличением периода «безрецидивного интервала» бактериального вагиноза (БВ) и ВВК [9].
Полученные нами данные подтверждают целесообразность использования второго этапа в лечении КВВ, направленного как на восстановление биотопа влагалища, так и на предупреждение рецидива и распространения вагинальных дрожжевых микроорганизмов (из рода Candida). В данном исследовании был использован препарат Мульти-Гин ФлораФем не только как компонент второго этапа лечебных мероприятий при КВВ, но и как средство профилактики рецидивов КВВ и БВ, особенно у беременных, относящихся к группе риска развития этой патологии.
Мульти-Гин ФлораФем является инновационным препаратом, в состав которого входит активный компонент — сетчатый сополимер галактоарабинана и полиглюкуроновой кислоты и 2QR-комплекс — запатентованный комплекс биологически активных полисахаридов. Эти два важных компонента прекрасно себя зарекомендовали в лечении и профилактике БВ, в том числе и у беременных. Помимо этого препарат содержит молочную кислоту, ксантановую камедь, фруктоолигосахариды, лактитол (лактитол моногидрат), гидроксилпропилметил-целлюлозу, гидроксид натрия, глицерин, левулиновую кислоту, анисовую кислоту для дополнительного эффекта в нормализации влагалищной микрофлоры.
Мульти-Гин ФлораФем представляет собой гель для интравагинального применения, эффективность которого обусловлена сочетанием следующих свойств: барьерной (антиадгезивной) активности 2QR-комплекса, пребиотической стимуляции при помощи фруктоолигосахаридов и лактитола, нормализации pH посредством молочной кислоты и гидроксида натрия. Гель предназначен для нормализации микрофлоры влагалища при ее нарушении и несбалансированности, связанными с менструациями, половой активностью, плаванием, приемом антибиотиков, проблемами со здоровьем; снимает зуд, раздражение, неприятный запах и выделения (в том числе вызванные ВВК); препятствует рецидивированию и распространению вагинальных дрожжевых микроорганизмов (из рода Candida) [1, 5, 20].
Полисахариды 2QR-комплекса обладают уникальной способностью связываться с адгезинами на поверхности клеток патогенных микроорганизмов. Связывание полисахаридов 2QR-комплекса с молекулами микробных адгезинов блокирует способность микроорганизмов закрепляться на рецепторах эпителиальных тканей хозяина. Это эффективно предотвращает образование их колоний и развитие инфекции. В результате этого патогенные микроорганизмы не могут занять свою нишу, что способствует подавлению их роста. Механизм действия препарата отличается от механизма действия антибиотиков, антисептиков или антимикотиков. 2QR-комплекс является безвредным для клеток и тканей человека, не оказывает влияния на полезную микрофлору и не вызывает какие-либо химические, метаболические и иммунологические реакции в тканях хозяина [19, 20].
В своем исследовании мы не получили каких-либо побочных явлений, связанных с применением препарата Мульти-Гин ФлораФем, т.е. его комплаентность составила 100%.
Заключение
Таким образом, включение препарата Мульти-Гин ФлораФем в комплексную терапию КВВ (второй этап лечения), а также продолжение его приема для профилактики заболеваний влагалища (КВВ и БВ) и поддержания лактобактериальной микрофлоры влагалища способствуют снижению ряда осложнений гестационного периода и его неблагоприятных исходов. Статистически значимая эффективность препарата Мульти-Гин ФлораФем основана на более длительном его применении.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Т.Ю. Пестрикова, Е.А. Юрасова
Сбор и обработка материала — Т.Д. Ковалева, Т.Б. Гуцалова, Т.В. Темнюк, С.Г. Брутян
Статистическая обработка данных — Т.Д. Ковалева, Т.Б. Гуцалова, Т.В. Темнюк, С.Г. Брутян
Написание текста — Т.Ю. Пестрикова, Т.Д. Ковалева, Е.А. Юрасова, Т.Б. Гуцалова, Т.В. Темнюк, С.Г. Брутян
Редактирование — Т.Ю. Пестрикова, Е.А. Юрасова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept of the study — T.Yu. Pestrikova, E.A. Yurasova
Collecting and processing of data — T.D. Kovaleva, T.B. Gutsalova, T.V. Temnyuk, S.G. Brutyan
Statistical processing of the data — T.D. Kovaleva, T.B. Gutsalova, T.V. Temnyuk, S.G. Brutyan
Text writing — T.Yu. Pestrikova, T.D. Kovaleva, E.A. Yurasova, T.B. Gutsalova, T.V. Temnyuk, S.G. Brutyan
Editing — T.Yu. Pestrikova, E.A. Yurasova
Authors declare lack of the conflicts of interests.