Введение
В 2008 г. в г. Пасадена (Pasadena) Международной группой ассоциации изучения диабета и беременности (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Recommendations on the Diagnosis and Classification of Hyperglycemia in Pregnancy, IADPSG) были предложены для обсуждения новые критерии диагностики гестационного сахарного диабета (ГСД), основанные на результатах исследования HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes). В качестве универсального скрининга было предложено использовать пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г глюкозы (0’—60’—120’/2 ч) [1]. Исследование HAPO показало, что критерии диагностики ГСД, используемые раньше, должны быть пересмотрены, поскольку частота развития неблагоприятных исходов беременности увеличивается, начиная с более низких значений гликемии по сравнению с общепринятыми до этого времени критериями в качестве диагностики ГСД.
Было впервые проведено разделение «ГСД» (заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленное во время беременности, но не соответствующее критериям «манифестного» сахарного диабета — МСД) и собственно «СД» [2].
Условно в структуре ГСД стали выделять ранний (диагностированный до проведения ПГГТ при уровне глюкозы в венозной плазме натощак ≥5,1 ммоль/л, но <7,0 ммоль/л) и поздний (диагностированный по результатам ПГТТ с 75 г глюкозы в сроке 24—28 (32) нед), а в иностранной литературе появился термин early и late ГСД.
Однако критерии, предложенные IADPSG [3], не были приняты всеми странами единогласно. До настоящего времени нет согласия по критериям скрининга и количеству глюкозы, используемым для диагностики нарушений углеводного обмена во время беременности.
Большинство стран, в том числе Россия, используют стандарты диагностики, одобренные Международной федерацией по диабету (IDF) и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) [4]. Это одноэтапный подход без деления на группы с проведением сплошного скрининга. Такой подход одобрен IADPSG [3], ВОЗ [5], Международной ассоциацией гинекологов и акушеров (FIGO) [6], Международной ассоциацией изучения диабета у беременных (ADIPS) [7] и Американской диабетической ассоциацией (ADA) [8].
Кроме того, в мире используется двухэтапный подход к диагностике ГСД, предложенный Национальной группой данных о диабете (NDDG) по критериям Carpenter и Coustan. Он предусматривает проведение скринингового ПГТТ с 50 г глюкозы, а при превышении порогового значения (7,2—7,8 ммоль/л) через 60’ (наиболее распространенное значение 7,6 ммоль/л), проводится второй этап: ПГТТ со 100 г глюкозы (0’—60’—120’—180’/3 ч); данные критерии диагностики предлагает использовать Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOS) [9], подход основан на определении факторов риска.
По данным O. Sevket и соавт. [10], C. Scifres и соавт. [11], распространенность ГСД с использованием диагностики одно- и двухэтапного теста составляет соответственно (14,5% против 6%, 4,3% против 0), а по данным S. Meltzer и соавт. [12], различий не получено (3,6% против 3,7%). Материнские и неонатальные исходы были проанализированы только в 2 исследованиях [11, 12], которые показали, что женщины без ГСД, диагностика заболевания у которых проводилась по критериям ВОЗ (IADPSG), имели лучшие перинатальные исходы, чем женщины, у которых в ходе двухэтапного теста по критериям Carpenter и Coustan ГСД был исключен по результатам 3-часовой пробы.
Спорным вопросом остается диагностика раннего ГСД. За критерий раннего ГСД был принят уровень глюкозы в венозной плазме натощак ≥5,1<7,0 ммоль/л по результатам ПГТТ, что было обосновано низкой вариабельностью уровня глюкозы натощак в течение беременности и его стабильным уровнем [13, 14]. В исследовании B. Metzger и соавт. [14] было показано, что здоровые беременные имеют стабильный уровень гликемии в сроки 17—32 нед гестации и склонность к гипогликемии во время голодания, несмотря на увеличение инсулинорезистентности.
Материал и методы
Проведено обсервационное одноцентровое проспективное исследование.
В исследование были включены беременные с ГСД, диагностированным согласно Российскому национальному консенсусу «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение и послеродовое наблюдение» (№15-4/10/2-9478, 2013) [2], давшие добровольное согласие на участие в исследовании и на обследование их новорожденных. Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (протокол №89 от 30/06/2016 и протокол №88 от 16/06/2016).
Критерии исключения:
— прегестационный сахарный диабет (СД1, СД2);
— многоплодная беременность;
— возраст младше 18 лет;
— манифестный СД, впервые выявленный во время беременности.
Клиническое обследование пациенток проведено на базе ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии».
Лечение и наблюдение беременных проводилось согласно Российскому национальному консенсусу «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение и послеродовое наблюдение» (№15-4/10/2-9478, 2013) [2]. После подтверждения диагноза ГСД беременные сразу были взяты под наблюдение, обучены навыкам самоконтроля при помощи портативного глюкометра, калиброванного по венозной плазме. Беременные получали рекомендации по питанию и физической активности. Цели гликемического контроля были следующими: сохранение уровня глюкозы в венозной плазме (ГВП) натощак/перед едой/на ночь/ночью менее 5,1 ммоль/л; уровня ГВП через 1 ч после еды менее 7,0 ммоль/л. Независимо от гликемии дополнительными факторами назначения инсулинотерапии являлись макросомия плода по данным ультразвукового исследования (диаметр живота плода больше 75-го перцентиля) и/или признаки диабетической фетопатии — гепатоспленомегалия, кардиомегалия/кардиопатия, двуконтурность головки плода, отек и утолщение подкожного жирового слоя, утолщение шейной складки [2]. Для инсулинотерапии использовался инсулин, растворимый человеческий генно-инженерный короткого действия и средней продолжительности действия, а также препараты инсулина ультракороткого действия, разрешенные для применения беременным (лизпро, аспарт) и длительного действия (гларгин 100 ед/мл, летемир). Использовались различные схемы инсулинотерапии: только «короткий» («ультракороткий») инсулин или «короткий» («ультракороткий») в сочетании с одной или двумя инъекциями «длинного» (продленного действия) инсулина. Оценивались следующие показатели новорожденных: пол, масса тела. Оценка весовых показателей детей проводилась с использованием программы Intergrowth-21st с учетом срока гестации и пола ребенка [15].
В исследование были включены 82 беременные и их 82 ребенка, которые в зависимости от срока беременности на момент выявления гипергликемии были разделены на две группы.
В 1-ю группу включены 60 беременных с ГСД, диагностированным в сроке до 24 нед гестации (ГВП ≥5,1 ммоль/л, но ≤7,0 ммоль/л) — ранний ГСД.
В зависимости от получаемого лечения (монотерапия диетой или инсулинотерапия) беременные были разделены на подгруппы:
— подгруппа 1 A, ранний ГСД (монотерапия диетой), n=8;
— подгруппа 1 B, ранний ГСД (инсулинотерапия), n=52.
Во 2-ю группу вошли 22 беременные с ГСД, диагностированным в сроке 24—28 (32) нед гестации, по результатам ПГТТ — поздний ГСД. Пациентки были разделены на подгруппы:
— подгруппа 2 A, поздний ГСД (только диетотерапия), n=10;
— подгруппа 2 B, поздний ГСД (инсулинотерапия), n=12.
Статистический анализ проводили в программах ibm spss statistics v25 (ibm, usa). Для количественных переменных рассчитывали средние арифметические значения — медиану и нижний и верхний квартили (me [lq; uq]). Для качественных переменных — относительные (%) и абсолютные (абс.) числа. Сравнение количественных переменных в двух независимых группах проводили с помощью критерия Манна—Уитни, сравнение качественных переменных — с помощью критерия χ2 и точного критерия Фишера (в случае значений ожидаемых частот меньше 5). Критический уровень статистической значимости был принят равным 0,05.
Результаты
Беременные 1-й и 2-й групп статистически значимо не различались по возрасту и индексу массы тела — ИМТ (p>0,05) (табл. 1).
Таблица 1. Сравнение пациенток по возрасту и ИМТ, me [lq; uq]
| Показатель | 1-я группа, n=60 | 2-я группа, n=22 | pa |
| Возраст, лет | 32 [29; 35] | 33,5 [28; 36] | 0,801 |
| ИМТ, кг/м2 | 23,5 [20,6; 29] | 25,4 [21; 29] | 0,493 |
Примечание. а — здесь и в табл. 2, 4 критерий Манна—Уитни.
Мы оценили факторы риска развития гипергликемии во время беременности в группах раннего и позднего ГСД. Данные представлены в табл. 2.
Таблица 2. Факторы риска развития раннего и позднего гестационного сахарного диабета, абс. (%)
| Фактор риска | 1-я группа, n=60 | 2-я группа, n=22 | pa |
| Возраст беременной >30 лет | 37 (62) | 12 (55) | 0,56 |
| Прегестационный ИМТ ≥30 кг/м2 | 12 (20) | 5 (23) | 0,79 |
| Отягощенная наследственность по СД (первая линия) | 36 (60) | 8 (36) | 0,06 |
| АГ | 5 (8) | 1 (4) | 1 |
| СПЯ | 3 (5) | 0 | 1 |
| Роды крупным плодом в анамнезе (≥4 кг) | 11 (18) | 4 (18) | 1 |
| ГСД в анамнезе | 11 (18) | 0* | 0,031 |
| Прегестационное нарушение углеводного обмена — нарушение гликемии натощак (НГН), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) | 14 (23) | 0* | 0,03 |
Примечание. *— статистически значимые различия (p<0,05) между 1-й и 2-й группами.
Пациентки с ранним ГСД по сравнению с беременными, имевшими поздний ГСД, статистически значимо чаще имели в анамнезе ГСД и прегестационные нарушения углеводного обмена (p<0,05). Надо отметить, что 2% (1 из 60) беременных из группы раннего ГСД и 18% (4 из 22) из группы позднего ГСД не имели ни одного из рассмотренных нами факторов риска.
Была проведена оценка влияния факторов риска развития гипергликемии на назначение инсулинотерапии у пациенток с ГСД. У беременных, получавших инсулинотерапию, при сравнении их с пациентками, только строго соблюдавшими диету, статистически значимые различия получены по одному фактору риска — это, как видно из табл. 3, прегестационные нарушения углеводного обмена: нарушение гликемии натощак (НГН) и нарушение толерантности к глюкозе — НТГ (p=0,03). Беременные с ранней гипергликемией, получавшие инсулинотерапию, статистически значимо чаще (p=0,03) имели в анамнезе нарушения углеводного обмена до наступления беременности (НТГ, НГН).
Таблица 3. Факторы риска развития гипергликемии у пациенток с ГСД, соблюдавших диету и получавших инсулинотерапию, абс.
| Фактор риска | Диета, n=18 | Инсулинотерапия, n=64 | ||
| ранний ГСД, n=8, | поздний ГСД, n=10 | ранний ГСД, n=52 | поздний ГСД, n=12 | |
| Возраст беременной >30 лет | 5 | 7 | 32 | 5 |
| Прегестационный ИМТ ≥30 кг/м2 | 0 | 1 | 12 | 4 |
| Отягощенная наследственность по СД (первая линия) | 4 | 4 | 32 | 4 |
| АГ | 0 | 1 | 5 | 0 |
| СПЯ | 1 | 0 | 2 | 0 |
| Крупный плод в анамнезе (≥4 кг) | 1 | 2 | 10 | 2 |
| ГСД в анамнезе | 1 | 0 | 10 | 0 |
| Прегестационное нарушение углеводного обмена (НГТ, НТГ) | 0 | 0 | 14 | 0* |
Примечание. * — статистически значимые различия (p<0,05) между группами беременных, получавших в качестве лечения диету или инсулинотерапию.
Как видно из табл. 4, масса новорожденных статистически значимо не различалась в группах раннего и позднего ГСД (p>0,05). Макросомия диагностирована у 13 (22%) детей в группе раннего и у 8 (36%) детей из группы позднего ГСД и статистически значимо не различалась в группах (p>0,05).
Таблица 4. Масса тела новорожденных в группах раннего и позднего гестационного сахарного диабета, me [lq; uq]
| Показатель | 1-я группа, n=60 | 2-я группа, n=22 | pa |
| Срок гестации, нед | 38,5 [38; 39] | 38,8 [38; 39] | 0,464 |
| Масса ребенка при рождении, кг | 3335 [2850; 3700] | 3485 [3210; 3860] | 0,065 |
| Перцентиль массы ребенка при рождении,% | 70,8 [31,4; 88,8] | 79,2 [63; 95,1] | 0,08 |
Обсуждение
Беременность, отягощенную ГСД, относят к группе высокого риска развития осложнений [16]. В России скрининг на ГСД проводится всем беременным без деления на группы и определения факторов риска. Инсулинотерапия назначается в любом сроке беременности в отсутствие компенсации на фоне диеты [2]. По данным МОНИИАГ, ранняя диагностика гипергликемии, тщательное наблюдении, своевременное назначение инсулинотерапии приводят к сопоставимым исходам в группах раннего и позднего ГСД [17]. Однако ряд исследований показали, что беременность, отягощенная ранним ГСД, ассоциирована с более высоким риском развития материнских и перинатальных осложнений, чем при позднем ГСД [18].
Австралийскими коллегами предложена модель логистической регрессии для определения факторов риска назначения инсулинотерапии. ИМТ, уровень ГВП натощак по результатам ПГТТ, неделя выявления гипергликемии оказались независимыми предикторами назначения инсулина и были статистически значимо выше в группе инсулинотерапии [19]. Еще одна модель логистической регрессии показала, что статистически значимыми факторами (переменными) риска развития инсулинотерапии являются ИМТ, семейный анамнез СД, количество аномальных значений ПГТТ 100 г/3 ч и гликированного гемоглобина (HbA1c) [20]. Таким образом, классические факторы риска развития СД 2-го типа являются таковыми и для ГСД.
В нашем исследовании показано, что статистически значимыми факторами риска развития ранней гипергликемии являлись ГСД в анамнезе и прегестационные нарушения углеводного обмена. При этом статистически значимым фактором назначения инсулинотерапии у беременных с гипергликемией было прегестационное нарушение углеводного обмена — инсулинорезистентность до наступления беременности, которая приводит к ранней гипергликемии и назначению инсулинотерапии [21]. По данным T. Nohira и соавт. [22], рецидив ГСД возникает в 65,6% случаев в последующую беременность. Опубликованы данные, определяющие наличие ГСД в анамнезе как фактор риска развития раннего ГСД, что сопоставимо с нашими данными [21, 23].
Важно отметить, что 2% (1 из 60) беременных группы раннего ГСД, а также 18% (4 из 22) беременных (из группы позднего ГСД) не имели ни одного из рассмотренных нами факторов риска. Поэтому, если бы не проводился сплошной скрининг на выявление ГСД, общая потеря своевременно выявленных больных с гипергликемией составила бы 6% (5 из 82). При проведении скрининга на ГСД только в группах высокого риска развития гипергликемия у отдельных беременных не была бы диагностирована, беременные не получили бы соответствующие рекомендации по соблюдению диеты, физической активности и инсулинотерапии, а своевременное лечение при гипергликемии снижает перинатальные риски [24]. Есть данные, что тестирование, ориентированное только на выявление групп риска развития ГСД, приводит к потере 38,9% реальных случаев гипергликемии [25]. В нашем исследовании масса и перцентиль массы тела при рождении были сопоставимы в группах раннего и позднего ГСД. По нашему мнению, это обусловлено своевременно диагностированной гипергликемией, тщательным наблюдением и лечением.
Заключение
Установлено, что статистически значимыми факторами риска развития раннего гестационного сахарного диабета являлись ГСД в анамнезе и прегестационные нарушения углеводного обмена — нарушение гликемии натощак и нарушение толерантности к глюкозе. Статистически значимым фактором риска назначения инсулинотерапии у беременных с гипергликемией было прегестационное нарушение углеводного обмена — инуслинорезистентность до наступления беременности.
Проведение сплошного скрининга на ГСД без деления на группы риска и определения факторов риска очень важно для выявления гипергликемии как на ранних сроках, так и на протяжении всей беременности. Своевременное назначения диеты, самоконтроль гликемии и инсулинотерапия определяют акушерский и перинатальный исход.
Женщины с НГН, НТГ и ГСД в анамнезе, планирующие беременность, должны быть предупреждены о риске развития ранней гипергликемии во время беременности с возможным переводом на инсулинотерапию и риске рецидива ГСД. Такие пациентки с ранних сроков должны находиться под наблюдением акушера-гинеколога, эндокринолога и с 6—7-й недели маточной беременности должны быть направлены на определение уровня глюкозы в венозной плазме натощак с последующим наблюдением согласно Российскому национальному консенсусу «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение и послеродовое наблюдение» (№15-4/10/2-9478, 2013). Своевременно диагностированная гипергликемия, самоконтроль и лечение, направленное на достижение нормогликемии, приводят к снижению частоты развития акушерских и перинатальных осложнений.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — М.А. Плеханова, Ф.Ф. Бурумкулова
Сбор и обработка материала — М.А. Плеханова, Ф.Ф. Бурумкулова, В.А. Петрухин, В.В. Овчинникова
Статистическая обработка — В.В. Овчинникова
Написание текста — М.А. Плеханова, Ф.Ф. Бурумкулова
Редактирование — М.А. Плеханова, Ф.Ф. Бурумкулова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept of the study — M.A. Plekhanova, F.F. Burumkulova
Collecting and processing of data — M.A. Plekhanova, F.F. Burumkulova, V.A. Petrukhin, V.V. Ovchinnikova
Statistical processing of the data — V.V. Ovchinnikova
Text writing — M.A. Plekhanova, F.F. Burumkulova
Editing — M.A. Plekhanova, F.F. Burumkulova
Authors declare lack of the conflicts of interests.