Введение
Дисменорея — частый патологический процесс циклического характера, проявляющийся у пациенток репродуктивного возраста менструальными болями, сопровождающимися различными эмоциональными и вегетативными расстройствами (головной болью, головокружением, онемением конечностей, отеками лица, раздражительностью, депрессией, нарушениями сна, непереносимостью запахов, общей слабостью, тошнотой и рвотой). Различают первичную и вторичную дисменорею. Первичная дисменорея от 40 до 90%, по данным разных авторов, чаще всего встречается у подростков от 10 до 17 лет. Обычно заболевание развивается через 1,5—2 года после менархе, когда появляются первые овуляторные циклы. Эта закономерность указывает на возможную роль овуляции в развитии дисменореи. Заболевание характеризуется болями спастического характера, которые проявляются, как правило, за 1—2 дня до менструации или во время нее. Первичная дисменорея не связана с какой либо патологией репродуктивной системы. Факторами развития первичной дисменореи являются раннее менархе, наследственность, дефицит массы тела. Вторичная дисменорея — результат органической патологии органов малого таза — имеет, тем не менее, много общих патогенетических черт с дисменореей первичной. Наиболее распространенными причинами вторичной дисменореи в общем процессе хронической тазовой боли являются генитальный эндометриоз и воспалительные заболевания внутренних половых органов. Прежде всего следует подчеркнуть, что генез боли и формирование болевого синдрома проходят одинаковый патофизиологический путь вне зависимости от наличия или отсутствия органического субстрата [1—3]. Негативное влияние дисменореи на личные взаимотношения, профессиональную деятельность с утратой трудоспособности позволяет рассматривать ее не только как медицинскую, но и как серьезную социальную проблему [3—6].
По степени тяжести выделяют следующие формы заболевания: легкую, умеренно выраженную, тяжелую. Менструальная боль считается легкой, если присутствует только в первый день менструации, не имеет сопутствующих системных проявлений и не нарушает обычную активность женщины. Умеренно выраженная дисменорея наблюдается в течение первых 2—3 дней менструации и часто сочетается с системными жалобами. При тяжелой дисменорее интенсивные боли развиваются до начала менструации и продолжаются от 2 до 7 дней. Болевой синдром нарушает привычный образ жизни пациентки, зачастую является причиной потери трудоспособности или отказа от учебы.
В настоящее время существует много факторов, способствующих развитию данной патологии, но ведущая роль в патогенезе развития дисменореи принадлежит ферментам циклооксигеназы (ЦОГ-1 и 2), простагландинам, тромбоксанам, простациклинам, дисбаланс которых приводит к возникновению дисменореи. Доказано, что появляющийся болевой симптом ассоциирован у большинства женщин с патологической сократительной активностью миометрия, обусловленной гиперпродукцией простагландинов F2α и Е2 в течение менструального цикла. Интенсивность менструальной боли и других ассоциированных симптомов (тошнота, диарея и др.) прямо пропорционально зависит от концентрации высвобождающегося простагландина F2α и тромбоксанов, а также от увеличения их соотношения [1, 5, 7]. При этом гиперпродукция простагландинов в миометрии является гормонально-зависимым процессом: относительная недостаточность содержания прогестерона на фоне сохраняющегося эстрогенового фона повышает экспрессию противовоспалительных цитокинов и простагландинов [3, 4].
Основные принципы лечения дисменореи — это фармакотерапия, направленная на нормализацию менструального цикла и снижение уровня простагландинов. При этом лечение должно быть строго индивидуализировано в зависимости от выявленных особенностей женского организма (характер боли, необходимость контрацепции, характер экстрагенитальных заболеваний) и эффективности предшествующей терапии.
Общепризнанным является комбинированный подход к лечению дисменореи, при котором используются воздействия на разные звенья патогенеза. Препараты выбора можно условно разделить на две группы: лекарственные средства симптоматического действия (среди них ключевую роль играют препараты, устраняющие болевой синдром — нестероидные противовоспалительные препараты — НПВП) и препараты с предполагаемым патогенетическим или этиотропным механизмом действия (к ним можно отнести комбинированные гормональные контрацептивы — КГК) [3]. Последние назначаются женщинам с дисменореей, нуждающимся в контрацепции на длительный период. Наиболее распространенными для лечения дисменореи являются НПВП, которые позиционируются как ингибиторы простагландинсинтетазы и селективного блокатора циклооксигеназы-2 (1). Эффективность НПВП составляет 77—80%.
Особого внимания заслуживают многокомпонентные лекарственные средства на основе НПВП, к числу которых относится Брустан [8]. Это комплексное лекарственное средство, в состав которого входят НПВП ибупрофен (400 мг) и аналгезирующее ненаркотическое средство парацетамол (325 мг). Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования. Препарат не влияет на прогрессирование заболевания. Ибупрофен, угнетая ЦОГ 1 и 2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов как в очаге воспаления, так и в здоровых прилежащих тканях, а также подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления [2, 6].
Парацетамол не избирательно блокирует ЦОГ, преимущественно в центральной нервной системе, слабо влияет на водно-солевой обмен и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, оказывает выраженное жаропонижающее и обезболивающее действие. Так, в ранее проведенном наблюдательном исследовании лечения пациентов с мигренью без ауры и головной болью напряжения в условиях реальной клинической практики комбинированными препаратами было продемонстрировано [9], что средний показатель интенсивности головной боли снижался практически в 3 раза уже через 10 мин, а полностью симптомы головной боли купировались уже через 25 мин после однократного приема 1 таблетки Брустана в 90% случаев применения. Данное исследование продемонстрировало актуальность дальнейшего изучения действия препарата на других группах пациентов, которым с целью купирования болевого синдрома показан к применению препарат Брустан.
Длительность терапевтического эффекта препарата Брустан в отечественных и зарубежных литературных источниках освещена недостаточно.
Цель исследования — оценка клинического эффекта применения препарата Брустан для снижения болевого синдрома у пациенток с различными формами дисменореи.
Среди задач исследования было определение длительности действия препарата и степени снижения выраженности боли после однократного приема 1 таблетки препарата. При этом фиксировалось время приема первой и каждой последующей дозы.
Материал и методы
Клинической базой для проведения настоящего исследования по изучению эффективности применения препарата Брустан послужило государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Женская консультация №22», Санкт-Петербург. В исследование были включены 30 пациенток в возрасте от 20 до 35 лет, страдающих первичной и вторичной дисменореей легкой и умеренной степени выраженности болевого синдрома.
У всех пациенток получено добровольное письменное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено локальным этическим комитетом.
Всем пациенткам, включенным в исследование, для купирования болевого синдрома при альгодисменорее был назначен препарат Брустан. Продолжительность лечения и наблюдения составила 3 мес. Боль — это субъективное ощущение, поэтому оценить ее можно только по описанию самого пациента. В связи с этим интенсивность боли оценивалась самой пациенткой по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) до каждого приема препарата, в момент приема и после него. При этом боль расценивалась в 1—3 балла как легкая, 4—6 баллов — умеренная, 7—8 баллов — сильная, 9—10 баллов — очень сильная. Помимо оценки боли по шкале ВАШ пациентки на протяжении исследования заполняли анкету с использованием шкалы Лайкерта.
Математическая и статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием стандартных пакетов программ Statistica (V7.0) и SPSS Statistics (V17.0). Для обработки данных использованы методы описательной статистики. Проверка выборок на нормальность осуществлялась при помощи теста Колмогорова—Смирнова. Сравнение выборок производилось с применением t-критериев Стьюдента, U-критерия Манна—Уитни и Т-критерия Уилкоксона. Взаимосвязь параметров выявлялась с помощью методов корреляционного анализа Пирсона и Спирмена. Анализ различия частот признаков в независимых группах производился с использованием критерия c2 с поправкой Йейтса. Также для анализа ряда факторов применялся расчет показателей относительного риска по Mantel—Haensel (ОР или RR). Отношение шансов (OR) и доверительного интервала (CI) устанавливалось путем сопоставления частоты бинарного признака в группах с помощью четырехпольных таблиц.
Результаты и обсуждение
Пациентки, включенные в исследование, были разделены на группы в зависимости от интенсивности болевого синдрома до приема Брустана: в 1-ю группу вошла 1 (3,33%) пациентка с легкой степенью боли; во 2-ю — 26 (86,7%) пациенток с умеренной выраженностью боли; в 3-ю — 2 (6,7%) пациентки с сильной болью, в 4-ю — 1 (3,33%) пациентка с очень сильной болью. Всем пациенткам был назначен препарат Брустан по 1 таблетке, кратность приема определяла сама пациентка, ориентируясь на испытываемые боли.
В первый месяц наблюдения в первый день менструального цикла 22 пациентки из 30, т.е. 73,3% пациенток принимали препарат Брустан по 1 таблетке трижды в день. На второй день приема препарата 2 пациентки, страдающие сильными болями, отметили значительное улучшение, и поэтому число пациенток с умеренной дисменореей увеличилось до 28, а также было отмечено, что 2 пациентки отменили прием таблеток в связи с отсутствием болевых ощущений. На третий день приема таблеток только одной пациентке потребовался однократный прием препарата. Тенденция к снижению числа пациенток с тяжелой дисменореей отмечалась на второй и третий месяцы приема препарата Брустан, при этом увеличивалось число пациенток с легкой и умеренной дисменореей и становилось ясным, что в принципе пациенткам достаточно принимать препарат не более 2 дней 2—3 раза в день.
Перед началом приема Брустана в первый день менструации средний показатель степени болевого синдрома в группе женщин с умеренной болью определялся по ВАШ в 5,47±1,25 балла, что соответствовало умеренной интенсивности боли. Через 15—20 мин после приема Брустана средний показатель степени болевого синдрома в когорте по ВАШ достоверно снижался до 3,43±1,10 балла и соответствовал боли легкой интенсивности, при этом продолжая достоверно снижаться при последующем приеме препарата, если это было необходимо. Таким образом, нами отмечено достоверное снижение степени боли (p<0,05) после приема первой таблетки Брустана, а также после каждого последующего приема в течение первых суток, что отражено на рис. 1.
Рис. 1. Динамика снижения выраженности болевого синдрома в течение первого дня менструального цикла при приеме Брустана.
На второй день приема Брустана доля пациенток с легкой степенью боли увеличилась до 4 (13,33%), большинство женщин — 25 (83,33%) — продолжали испытывать умеренную боль, сильную боль испытывала только 1 пациентка (3,33%), очень сильной боли не отмечалось.
Длительность действия препарата после однократного приема оценивалась как временной интервал между повторными приемами препарата в течение суток. В среднем этот показатель в первый месяц наблюдения между первым и повторным приемами составил 4,9±2,4 ч безболевого промежутка. Средний показатель безболевого интервала между вторым и третьим приемами Брустана составил 6,3±2,3 ч. В первый день менструаций отмечено достоверное нарастание (p<0,05) безболевого интервала после приема Брустана и увеличение продолжительности действия препарата после каждого последующего приема в течение первых суток.
В последующие два месяца приема Брустана тенденция динамики изменений показателей соответствовала первому месяцу. При этом достоверных отличий во время лечения в первый и последующие месяцы по динамике показателей отмечено не было.
При итоговом письменном опросе пациенток по шкале Лайкерта после 3-месячной симптоматической терапии дисменореи препаратом Брустан субъективная оценка степени удовлетворенности лечением в 56,67% наблюдений соответствовала удовлетворительному уровню, еще 3,33% пациенток были удовлетворены терапией полностью, а 26,67% удовлетворены частично (рис. 2).
Рис. 2. Субъективная оценка пациентками обследованных групп степени удовлетворенности лечением.
Безопасность лечения была оценена пациентками в 60% наблюдений как удовлетворительная и в 13,33% как полностью удовлетворительная (рис. 3).
Рис. 3. Субъективная оценка пациентками обследованных групп степени удовлетворенности безопасностью терапии.
Степень купирования болевого синдрома была оценена большинством (60%) как удовлетворительная, в 3,33% — как полностью удовлетворительная, а в 26,67% — частично удовлетворительная.
Также была оценена готовность к повторному применению Брустана, при этом 66,67% женщин отметили, что готовы применять препарат повторно (рис. 4).
Рис. 4. Оценка пациентками готовности к повторному применению препарата Брустан.
После 3 мес симптоматического применения Брустана была отмечена выраженная достоверная положительная динамика в виде купирования болевого синдрома у пациенток с первичной и вторичной дисменореей.
Заключение
Полученные данные позволяют сделать вывод, подтверждающий наличие клинического эффекта купирования или снижения выраженности болевого синдрома, а также безопасность применения препарата Брустан у пациенток с различными формами дисменореи.
Так, в результате анализа 3-месячного симптоматического применения препарата Брустан в течение первых трех дней менструации установлено следующее:
— первоначальный средний показатель интенсивности боли по ВАШ в когорте достоверно снижался уже после первого приема Брустана и продолжал достоверно снижаться при последующих приемах, если в них была необходимость;
— отмечено достоверное нарастание безболевого интервала после начала приема Брустана и увеличение продолжительности действия препарата после каждого последующего приема уже в течение первых суток;
— согласно итоговому письменному опросу пациенток с применением шкалы Лайкерта около 80% женщин были удовлетворены в высокой степени полученным лечением, а именно: выраженностью обезболивающего действия (>60%) и безопасностью (>70%) при применении препарата Брустан;
— более 65% женщин выразили готовность применять препарат повторно для купирования симптомов дисменореи.
Следует отметить, что отсутствие плацебо-контроля при проведении наблюдательного исследования не позволяет исключить влияние эффекта плацебо на результаты исследования. Тем не менее доля пациенток, положительно откликнувшихся на лечение, значительно превышает обычный «эффект плацебо», что не позволяет объяснить им полученные результаты.
Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало клиническое действие препарата Брустан при лечении различных форм дисменореи. Полученные данные о высокой приверженности пациенток проведенной терапии (нет данных о выбывших из-за неэффективности лечения и данных по некомплаентности) и отсутствии побочных эффектов подтверждают широкие возможности применения препарата Брустан в терапевтической тактике амбулаторного ведения пациенток с дисменореей.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Ф.Р. Кутуева
Сбор и обработка материала — Ф.Р. Кутуева, И.В. Тихоновская
Статистическая обработка — И.В. Тихоновская
Написание текста — Ф.Р. Кутуева, И.В. Тихоновская
Редактирование — Ф.Р. Кутуева, И.В. Тихоновская
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.