Введение
Современная цивилизация при всех ее плюсах и минусах достигла небывалого ранее факта — ускорения темпов увеличения продолжительности жизни. Прогнозы ООН впечатляющи: совсем скоро, к 2025 году, лиц старше 60 лет на Земле станет не менее 1,2 млрд, а еще через четверть века соотношение дети/пожилые достигнет значения 1:2. Этот феномен, особенно ярко проявляющийся в развитых странах, уже получил название в официальной демографии «постарение населения». Как и во всем прогрессивном мире, население стареет и в России: каждый пятый гражданин нашей страны — старше 60 лет, а средняя продолжительность жизни россиянки — 76,2 года [1]. Увеличение продолжительности жизни как результат развития здравоохранения, социальной политики, экономики, всеобщего образования, удержания мира от крупных войн и техногенных катастроф обусловливает значительное повышение социальной активности пожилых людей.
Но есть и обратная сторона увеличения продолжительности жизни, и это особенно заметно в женской популяции. Расчет прост: уже в начале ХХI века около 25 лет жизни женщины приходится на постменопаузальный период. Значит, не менее трети своего жизненного пути женский организм, созданный природой с учетом обязательного эстрогенного влияния, проводит без этой поддержки, и избежать симптомов, связанных с эстрогенным дефицитом, без медицинской помощи зачастую невозможно. В этот продолжительный период женщина неизменно сталкивается с вазомоторными нарушениями, бессонницей, целым рядом симптомов урогенитальной атрофии: сухостью, зудом, диспареунией, дизурией, остеопорозом, увеличивающимся риском сердечно-сосудистых заболеваний, метаболическими нарушениями и другими проявлениями закономерного угасания функции яичников [2].
Крайне важным для наших пожилых современниц стало сохранение и поддержание не только здоровья, но и качества их жизни. Доказанным способом обеспечить это служит менопаузальная гормональная терапия. МГТ — единственное вмешательство, которое продемонстрировало высокую эффективность в рандомизированных контролируемых исследованиях по снижению сердечно-сосудистой и общей смертности у женщин [Выступление Delfin Tan (Phillipines), ASPIRE-2019, 05.05.2019] (https://cloud.mail.ru/public/4ULe/4xegthG59).
Однако опубликованные рекомендации NICE (National Institute for Health and Care Excellence) по диагностике и ведению менопаузы [3] подтвердили, что не все нерешенные вопросы климактерических нарушений связаны с вазомоторными симптомами и остеопорозом. Не менее сложной является проблема урогенитальной атрофии (МКБ-10 N95.2 — постменопаузальный атрофический вагинит [4—6]). В современной медицине для описания эстрогензависимых возрастных изменений, затрагивающих наружные половые органы, влагалище, уретру и мочевой пузырь, письменным голосованием был принят новый термин — «генитоуринарный менопаузальный синдром» (Genitourinary Syndrome of Menopause; GSM/ГУМС). В 2013—2014 гг. исполнительные комитеты профессиональных сообществ и Международного общества специалистов по менопаузе (IMS, International Menopause Society) вынесли окончательные одобрительные вердикты о замене термина. С этого времени под ГУМС понимают хроническое, прогрессирующее патологическое состояние вульвы, влагалища и нижних мочеполовых путей, характеризующееся местными симптомами депривации1 тканей при снижении уровня эстрогенов и других половых стероидов в постменопаузе [7, 8].
Показано, что климактерический синдром следует рассматривать как дезадаптацию женщины к дефициту половых гормонов и собственному постарению, но рано или поздно уровни регуляции репродуктивной системы адаптируются к отсутствию эстрогенов. Поэтому вазомоторные, психоэмоциональные симптомы климактерического синдрома даже при среднетяжелых и тяжелых его проявлениях с течением времени у многих больных имеют тенденцию к уменьшению. Важным отличием урогенитальных климактерических расстройств является тот факт, что со временем симптомы не облегчаются, а значительно утяжеляются, поскольку отражают реакцию «эстрогенно настроенных» тканей на отсутствие привычной гормональной поддержки, которая никогда уже не будет прежней.
Раннее выявление и соответствующая фармакологическая коррекция являются важнейшими способами не только улучшения качества жизни женщин, но и предотвращения нарастания симптомов. Однако, несмотря даже на относительно высокий профиль безопасности, хорошо зарекомендовавшая себя и патогенетически обоснованная локальная терапия препаратами эстриола (уровень доказательности использования AI) имеет ряд ограничений. Перед врачом в случае диагностированного ГУМС стоит непростая задача. С одной стороны, это современные исследования, показывающие гораздо меньший, в отличие от использования системных препаратов эстрадиола, риск применения вагинальных форм эстриола при эстроген-зависимых раковых заболеваниях, артериальных и венозных тромбозах, болезнях печени и почек, нежели системная МГТ [6, 8—10]. С другой стороны, это официальная инструкция препаратов эстриола, содержащая все эти ограничения. А с третьей стороны, выступает общая гормонофобия населения, значительно усложняя возможности назначения любых гормональных препаратов даже тогда, когда они реально необходимы и противопоказаний нет.
В этой связи поиск альтернативных возможностей терапии ГУМС особенно важен. Обоснованием для широкого и разностороннего изучения иных способов лечения служит заключение группы, опубликованное в обзоре «Фармакотерапия для лечения атрофии влагалища». В этой статье рекомендовано при наличии абсолютных противопоказаний к локальной гормональной терапии рассматривать возможности использования негормональных лубрикантов, гиалуроновой кислоты и других средств [11].
Именно поэтому в последнее время стали появляться исследования эффективности и безопасности таких альтернативных препаратам эстриола средств, как гиалуроновая кислота [5, 12], в том числе в комплексе с тромбоцитарной аутоплазмой [13], олигопептидами и антиоксидантами [14], местной гипербарической оксигенотерапией, применяемой с помощью специально разработанного медицинского устройства [15].
Среди этих многочисленных исследований заметны попытки коллагенизации субмукозных слоев стенки влагалища как способа достижения не только увлажнения, но и повышения трофики, прочности, эластичности тканей. Например, в отделении урогинекологии и малоинвазивной хирургии Университетской клиники Сан-Хорхе, (Перейра, Колумбия) в рамках пилотного исследования была оценена эффективность локальной инъекционной негормональной терапии факторами роста для активирования синтеза коллагена и эластина в эпителиальном паттерне влагалища у женщин, страдающих вульвовагинальной атрофией. Исследователи достигли ожидаемого результата не только по этим показателям, но в том числе купировав сухость и даже добившись увеличения толщины эпителия влагалища [16].
В рамках другого экспериментального исследования оценены регенеративные эффекты мезенхимальных стволовых клеток, полученных из жировой ткани и из костного мозга, на атрофию влагалища в модели менопаузы у крыс. На основании результатов гистологических и иммуногистохимических исследований был сделан вывод о том, что изложенная терапия обладает выраженным регенеративным потенциалом за счет индукции синтеза коллагена и эластина, ремоделирования влагалищной стенки при атрофии [17].
Результаты этих работ говорят о том, что достижение коллагенизации влагалища негормональными способами — перспективное направление в поиске расширения арсенала методик терапии при ГУМС.
Цель исследования — оценить эффективность, безопасность и оптимальную форму инъекционной коллагенотерапии в купировании симптомов генитоуринарного менопаузального синдрома.
Материал и методы
Двойное слепое рандомизированное наблюдательное исследование проводилось в период с 1 февраля 2019 г. по 1 марта 2020 г. на базе поликлинического отделения ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии» и клиники репродуктивного здоровья ООО «Prior Clinic».
Дизайн исследования: открытое двойное слепое рандомизированное наблюдательное исследование.
Критериями включения в исследование служили: период менопаузального перехода (стадии -2, -1 по STRAW+10)2 или ранняя постменопауза (стадии +1а, +1b, +1c по STRAW+10), верифицированный диагноз «постменопаузальный атрофический вагинит» (МКБ N95.2), подписанное добровольно информированное согласие пациенток на участие в исследовании.
Критериями исключения были: репродуктивный возраст (-3a и раньше по STRAW+10), климактерический синдром средней и тяжелой степени (МКБ N95.1), предварительная локальная или системная менопаузальная гормональная терапия в течение последних 6 мес, кровотечение из половых путей неясной этиологии, гормонально-зависимые опухоли, болезни вульвы, шейки и влагалища, ассоциированные с ВПЧ-инфекцией (CIN, VIN, VaIN), злокачественные опухоли репродуктивной системы, аллергические реакции на введение белков животного происхождения в анамнезе.
Среди 123 прошедших скрининг женщин постменопаузального возраста с признаками ГУМС была сформирована выборка из 65 пациенток: 22 женщины отказались от участия в исследовании, у 23 были установлены медицинские противопоказания к локальной терапии коллагеном, а 13 пациенток выбыли из исследования из-за невыполнения врачебных рекомендаций. Пациентки, давшие добровольное согласие на включение в программу исследования, были в возрасте от 49 до 65 лет (56±7 лет), имели длительность постменопаузы 6,04±4,3 года и предъявляли жалобы на дискомфорт, сухость, жжение, боль в области влагалища и вульвы, диспареунию, дизурию. Диагноз «постменопаузальный атрофический вагинит» (МКБ N95.2) был верифицирован у всех пациенток на основании клинических проявлений и результатов лабораторных и инструментальных исследований. Все пациентки, включенные в выборку, были документированно информированы о методе лечения (локальная коллагенотерапия), доказательных способах терапии, способе получения биологического материала и не возражали против рандомизации метода, статистической обработки и использования персональных клинических, инструментальных и лабораторных показателей в отчетах и научных публикациях.
Исследование подразумевало сравнительную оценку эффекта от интравагинального инъекционного применения гетерогенного имплантируемого геля «сшитой» фракции коллагена в композиции с комплексом пептидов (30—50 мг/г), уроновых кислот (0,8—1,2 мг/г) и гексозаминов (2,0—3,0 мг/г) СФЕРО гель MEDIUM (размер микрочастиц 100—200 мкм) и СФЕРО гель LONG (размер микрочастиц 200—360 мкм).
Предполагаемый положительный эффект от терапии больных с ГУМС гелем коллагена должен быть достигнут в результате трехкратного (через 7 и 14 дней) субмукозного мультипунктурного введения коллагена в стенку влагалища с общей продолжительностью терапии 4 недели.
Все пациентки (n=65) в зависимости от варианта терапии были стратифицированы на две группы на основании метода двойной слепой рандомизации. Идентичность визуальных характеристик препаратов позволила сделать рандомизацию полной, а результаты объективными.
1-ю группу (n=32) составили пациентки, которым применялся гель с размером микрочастиц 100—200 мкм.
Во 2-й группе (n=33) использовали гель с бо́льшим размером микрочастиц — 200—360 мкм.
Программа исследования состояла из 5 визитов пациенток. Препарат вводился трижды — с интервалом 7 и 14 дней (рис. 1).
Рис. 1. Дизайн исследования эффективности и безопасности коллагенотерапии пациенток с ГУМС.
Продолжительность обследования составила 49±1 день для каждой пациентки.
Визит 0 (скрининг) — первичный осмотр и специальные методы обследования для оценки исходного состояния половых органов и симптомов ГУМС.
Визит 1 (день 7±1) — рандомизация. При наличии согласия пациентки проводилось первое введение препарата коллагена (после предварительного исследования на отсутствие аллергической реакции).
Визит 2 (день 14±1) — второе введение препарата коллагена и объективная оценка эффективности терапии (контроль 1).
Визит 3 (день 28±1) — третье введение препарата коллагена и объективная оценка эффективности терапии (контроль 2).
Визит 4 (день 42±1) — объективная оценка отдаленных результатов терапии (контроль 3).
Обследование, согласно клиническим рекомендациям «Менопауза и климактерическое состояние у женщины» (2016) [2], включало сбор анамнеза, осмотр наружных и внутренних половых органов, при котором особое внимание уделяли состоянию вульвы, слизистой оболочки влагалища и шейки матки. Обязательно подтверждали ощелачивание влагалищного содержимого (повышение pH более 5,0) и атрофию эпителия влагалища (цитологическое определение индекса вагинального здоровья: менее 65% поверхностных клеток, появление базальных и парабазальных клеток), индекс вагинального здоровья был оценен в 3—4 балла. Гиперпластические и опухолевые процессы шейки, тела и придатков матки были исключены при помощи сонографии, кольпоскопии, пайпель-биопсии и PAP-теста.
Рутинное исследование было расширено адаптированной шкалой R. Nappi и соавт. (2019) [18], вопросником Female Sexual Function Index (FSFI) [19] и вопросником SF-36 [20].
Адаптированная шкала R. Nappi и соавт. (2019) [18] применялась для объективизации жалоб и клинических симптомов ГУМС, что давало возможность оценить выраженность каждого из них по визуально-аналоговой шкале от 0 до 10 баллов, где:
0 — нет симптомов, «none»;
1—3 — симптомы легкой степени, «mild»;
4—7 — умеренные симптомы, «moderate»;
8—10 — тяжелая степень симптомов, «severe».
Для оценки жалоб использовались критерии: диспареуния, сухость влагалища, вульвовагинальное раздражение/жжение/зуд, дизурия, кровяные выделения, связанные с половым актом. Критерии для объективизации данных осмотра были следующими: секреция жидкости, общая увлажненность, эластичность, складчатость, цвет стенки влагалища.
С целью изучения сексуальной функции использовали вопросник для расчета индекса женской сексуальности — Female Sexual Function Index (FSFI) [19], предложив оценить характеристики полового анамнеза в течение последнего месяца. Использованный вопросник состоит из 19 вопросов по 6 аспектам половой жизни: половое влечение (желание), особенности сексуального возбуждения, лубрикация, оргазм, удовлетворенность сексом, боль при половом акте. Каждый из этих критериев оценки сексуальной функции подразумевает ответы на 2—4 направленных вопроса, выраженных баллами (от 0 до 6) для параметрического анализа. Для расчета индекса баллы суммируются, составляя минимально 2 балла, а максимально — 36 баллов. Индекс менее 26,5 балла указывает на наличие сексуальной дисфункции.
Таким образом, 6 баллов по каждому пункту свидетельствуют об отсутствии нарушений сексуального здоровья (6 баллов по пункту «Боль» — отсутствие болевого синдрома, 0 баллов — ярко выраженный болевой синдром).
Чтобы изучить качество жизни женщин, вошедших в обследованную когорту, анализировали результаты анкетирования по вопроснику SF-36. Вопросник включает 36 вопросов, которые сгруппированы в восемь шкал: физического функционирования, ролевой деятельности, телесной боли, общего здоровья, жизненной активности, социального функционирования, эмоционального состояния, психического здоровья [20].
Чем выше показатель по каждой шкале, тем лучше конкретный аспект качества жизни (повышение показателя телесной боли свидетельствует о снижении выраженности болевого синдрома и уменьшении влияния боли на качество жизни пациентки).
При статистической обработке для оценки достоверности различий средних значений между группами использовали U-критерий Манна—Уитни, Н-критерий Краскела—Уоллиса. При отсутствии нормального распределения данных применяли непараметрический критерий F. Wilcoxon с уровнем значимости p<0,05, подходящим для сравнения малых групп. Для сравнения выборок использовали t-критерий с уровнем значимости p<0,05 [21].
Результаты
Возраст пациенток изученной когорты (n=65) не превышал 65 лет (M±SE 52,5±2,0 года), средняя продолжительность постменопаузы составила 4,04±0,3 года, длительность клинических проявлений ГУМС колебалась от 1 до 5 лет (в среднем 2,5±2,36 года).
Результаты анкетирования пациенток для объективизации их жалоб отражены в табл. 1.
Таблица 1. Субъективные симптомы ГУМС по адаптированной шкале R. Nappi и соавт. (2019), баллы 0—10 (M±SE) [18]
| Период наблюдения | 1-я группа (n=32) | 2-я группа (n=33) | p1 |
| Диспареуния | |||
| До лечения | 4,82±3,78 | 4,87±3,81 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 0,81±1,43 | 0,86±1,64 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 0,93±1,39 | 0,79±1,61 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 1,31±2,85 | 0,56±0,61 | р<0,05 |
| p2 | р<0,05 | р<0,05 | р<0,05 |
| Cухость влагалища | |||
| До лечения | 8,33±2,32 | 8,23±2,16 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 4,2±1,8 | 4,2±1,8 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 1,46±1,13 | 2,59±1,41 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 3,64±2,26 | 1,06±2,02 | р>0,05 |
| p2 | р<0,05 | р<0,05 | |
| Раздражение/жжение/зуд | |||
| До лечения | 4,85±4,56 | 4,93±3,88 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 1,8 ±0,8 | 1,7 ±0,8 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 0,78±1,51 | 1,02±2,03 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 1,34±2,03 | 0,51±1,53 | р>0,05 |
| p2 | р<0,05 | р<0,05 | |
| Дизурия | |||
| До лечения | 3,13±3,38 | 3,04±3,83 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 2,3±1,21 | 2,4±1,18 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 0,61±1,46 | 1,01±1,78 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 1,45±1,83 | 0,51±1,56 | р>0,05 |
| p2 | р<0,001 | р<0,001 | |
| Кровяные выделения при половом акте | |||
| До лечения | 4,72±3,36 | 4,96±3,87 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 1,72±0,58 | 1,85±0,67 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 1,03±1,08 | 0,71±1,33 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 0,61±1,46 | 0,55±1,36 | р>0,05 |
| p2 | р<0,05 | р<0,05 | |
Примечание. Здесь и в табл. 2—4: p1 — тест Фридмана; p2 — дисперсионный анализ.
Важной особенностью полученных результатов оказалась их статистическая значимость. Практически идентичными оказались данные каждой из групп по всем показателям. Худшая субъективная оценка касалась жалоб на сухость влагалища, большинство участниц оценили этот критерий как «тяжелый». К «умеренной» жалобе респондентки обеих групп отнесли состояние диспареунии, дизурии и дискомфорта в области вульвы и влагалища (ощущение дискомфорта, жжения, зуда). Жалобы на дизурию расценивались пациентками скорее как «легкие».
Уже через четыре недели от начала терапии (после двух сеансов инъекционной коллагенотерапии — непосредственно перед третьим) мы получили удивительные результаты: выраженность всех симптомов ГУМС значительно уменьшилась и жалобы оценивались женщинами как отсутствующие или «легкие». Несмотря на то что достоверные различия между группами в деградации симптомов в конце терапии были получены только по показателю «сухость влагалища» (p>0,05 при сравнении 1-й и 2-й групп), интенсивность каждого из симптомов достоверно уменьшилась в 3—7 раз (p<0,05 при сравнении показателя до терапии и через 4 нед от ее начала внутри каждой из групп). Интересно, что в эти сроки степень купирования большинства симптомов была более выраженной в 1-й группе, чем во 2-й. Выраженность симптомов «диспареуния», «сухость влагалища», «раздражение/жжение/зуд», «дизурия» уменьшилась за 4 нед терапии в 1-й группе в 5,1—6,2 раза. Во 2-й группе указанные показатели за этот же период снизились в 3—5,7 раза.
Лучшие результаты были достигнуты у пациенток 1-й группы по показателю «раздражение/жжение/зуд», а минимальные — по показателю «кровяные выделения при половом акте», которые, однако, уменьшились более чем в 4,5 раза. Что касается респонденток из 2-й группы, то они наилучшим образом оценили влияние терапии на симптом «кровяные выделения при половом акте», а наименьшие изменения касались показателя «дизурия» и «сухость влагалища», который через четыре недели стал в 3 раза менее выражен.
Еще одним заслуживающим внимания наблюдением стал тот факт, что отдаленные, через 12 недель, результаты терапии по анализу субъективной оценки пациентками выраженности симптомов демонстрировали хороший эффект от применения коллагенсодержащего препарата. Через 3 мес от начала терапии пациентки оценивали симптомы ГУМС как «легкие». Все показатели были уменьшены относительно таковых до терапии в 2,2—9,7 раза.
Эффект зависел от размера частиц, составляющих медикамент: во 2-й группе, где пациенткам вводились частицы «сшитого» коллагена большего размера, отдаленные результаты были достоверно лучше (p<0,05 при сравнении каждого из показателей до терапии и через 12 нед от ее начала между группами). Иными словами, эффект от проводимой терапии у пациенток с ГУМС даже нарастал после использования препарата, содержащего частицы большего размера, и незначительно снижался в течение 12 нед у тех пациенток, кому были введены частицы коллагена меньшего диаметра.
Таким образом, наилучшие отдаленные результаты были достигнуты во 2-й группе по показателям «раздражение/жжение/зуд», а симптом «дизурия» был уменьшен в этой группе в 6 раз. Итоги терапии, оцененные в отдаленные сроки, у пациенток из 1-й группы не были столь впечатляющими, но выраженность симптомов была в 2,2—3,7 раза меньше, чем при первом визите до начала процедур. Наилучших результатов удалось добиться относительно показателя «диспареуния», а купирование «сухости влагалища» и «дизурии» было более скромным.
Субъективную оценку пациентками их жалоб, связанных с ГУМС, мы расширили объективной оценкой симптомов врачом (табл. 2).
Таблица 2. Объективные симптомы ГУМС по адаптированной шкале R. Nappi и соавт. (2019), баллы 0—10 (M±SE) [18]
| Период наблюдения | 1-я группа (n=32) | 2-я группа (n=33) | p1 |
| Эластичность | |||
| До лечения | 4,71±4,33 | 5,11±4,74 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 2,52±1,87 | 5,11±4,74 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 1,38±2,66 | 1,36±3,85 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 1,84±3,08 | 0,88±2,46 | р>0,05 |
| p2 | р<0,05 | р<0,05 | |
| Вагинальные складки | |||
| До лечения | 5,22±4,16 | 5,11±4,06 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 5,22±4,16 | 5,11±4,06 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 1,06±2,25 | 1,08±3,28 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 1,53±3,89 | 0,73±2,73 | р>0,05 |
| p2 | р<0,05 | р<0,05 | |
| Секреция жидкости | |||
| До лечения | 4,91±4,86 | 3,91±4,55 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 2,72±1,62 | 2,83±72 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 1,44±3,01 | 1,18±3,22 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 0,86±2,13 | 0,75±1,54 | р>0,05 |
| p2 | р<0,05 | р<0,05 | |
| Толщина эпителия | |||
| До лечения | 5,55±3,82 | 6,1±4,3 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 3,43±2,82 | 4,1±3,2 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 1,8±2,74 | 1,2±2,9 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 0,95±1,53 | 0,61±1,44 | р>0,05 |
| p2 | р<0,05 | р<0,05 | |
| Общая увлажненность | |||
| До лечения | 7,58±4,83 | 7,14±5,31 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 5,47±4,83 | 5,12±5,32 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 2,01±3,31 | 1,98±3,98 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 1,44±1,34 | 1,36±1,49 | р>0,05 |
| p2 | р<0,05 | р<0,05 | |
| Цвет ткани | |||
| До лечения | 5,92±3,85 | 3,84±3,33 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 2,82±1,85 | 1,84±1,85 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 0,99±1,31 | 1,07±1,03 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 1,79±1,31 | 0,68±1,45 | р>0,05 |
| p2 | р>0,05 | р>0,05 | |
Итоги объективной оценки результатов лечения пациенток с ГУМС коллагенсодержащим препаратом, введенным субмукозно, также показали достоверное улучшение всех анализируемых критериев в каждой из групп с течением времени в 2,6—10 раз. Состояние стенки влагалища улучшилось в основном по критериям «вагинальные складки» и «толщина эпителия». Наименьшие результаты были достигнуты по критерию «эластичность».
При сравнении эффекта от проводимой терапии в каждой из групп обращают на себя внимание статистически достоверные различия, достигнутые через 12 нед после начала терапии по показателю «эластичность» и «вагинальные складки». По остальным показателям эффект от терапии был практически идентичен.
Тем не менее внутри каждой из групп удалось достичь значительного купирования имеющихся объективных симптомов уже через 4 нед, непосредственно перед последней процедурой коллагенотерапии. В 1-й группе наиболее убедительным было шестикратное улучшение цвета влагалищной стенки (стала более розового, менее бледного цвета) и пятикратное увеличение ее складчатости. Во 2-й группе пациенток, кому применяли препарат с микрочастицами «сшитого» коллагена большего диаметра, нами особенно были отмечены такие характеристики влагалища, как толщина эпителия и его складчатость. Причем эффект от проводимой терапии по показателям «вагинальные складки», «секреция жидкости», «общая увлажненность» и «цвет ткани» у женщин 1-й группы был даже более выражен.
Через 12 нед от первой процедуры эффект от терапии был лучше сохранен и даже увеличен во 2-й группе женщин, особенно по показателям «вагинальные складки» и «толщина эпителия», но и остальные критерии состояния влагалища объективно улучшились в этой группе в отдаленные сроки не менее чем в 5 раз. В 1-й группе с течением времени произошла небольшая инверсия симптомов с незначительным возобновлением изначальных характеристик. Но все равно они были значительно, в 2—3 раза, легче, чем до терапии. В первую очередь это касается эластичности влагалища, выраженности вагинальных складок и окраски слизистой оболочки. По другим показателям — «секреция жидкости», «толщина эпителия», «общая увлажненность» — состояние стенки влагалища женщин в отдаленные сроки после коллагенотерапии препаратом, содержащим меньшие размеры частиц, улучшилось более чем в 5 раз.
Для оценки влияния лечения на сексуальные дисфункции, связанные с возрастным изменением тканей на фоне эстрогенной депривации, мы рассчитали индекс женской сексуальности по каждому из разделов вопросника FSFI и суммарный индекс (табл. 3). Для наглядности эти данные отображены на рис. 2 (см. на цв. вклейке).
Таблица 3. Индекс женской сексуальной функции, баллы (M±SE)
| Период наблюдения | 1-я группа (n=32) | 2-я группа (n=33) | p1 |
| Желание (1,2—6) | |||
| До лечения | 1,41±0,76 | 1,35±0,87 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 1,52±0,74 | 1,85±0,72 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 1,83±0,53 | 2,55±1,41 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 1,91±0,62 | 2,65±0,37 | р>0,05 |
| p2 | р>0,05 | р<0,05 | |
| Возбуждение (0—6) | |||
| До лечения | 1,31±0,93 | 1,30±0,68 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 1,56±0,72 | 1,71±0,56 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 1,76±1,11 | 2,64±1,13 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 1,8±1,81 | 2,83±1,26 | р>0,05 |
| p2 | р>0,05 | р<0,05 | |
| Выделение смазки (0—6) | |||
| До лечения | 1,18±0,62 | 1,11±0,92 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 1,56±0,58 | 1,76±0,832 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 2,69±1,57 | 3,11±2,05 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 2,55±1,52 | 3,49±1,51 | р>0,05 |
| p2 | р<0,05 | р<0,05 | |
| Оргазм (0—6) | |||
| До лечения | 1,75±2,45 | 1,73±2,81 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 1,95±2,36 | 1,98±2,28 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 2,1±1,5 | 2,81±1,11 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 2,53±1,5 | 2,93±1,23 | р>0,05 |
| p2 | р<0,05 | р<0,05 | |
| Удовлетворенность (0,8—6) | |||
| До лечения | 2,3±1,04 | 2,3±1,24 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 2,7±1,1 | 3,1±0,96 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 3,7±0,73 | 5,0±2,03 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 3,8±1,84 | 5,3±1,81 | р>0,05 |
| p2 | р<0,05 | р<0,05 | |
| Боль (0—6) | |||
| До лечения | 2,67±1,04 | 2,51±1,15 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 2,34±1,06 | 2,72±1,04 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 3,08±1,54 | 3,52±1,52 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 3,16±1,51 | 3,86±1,59 | р>0,05 |
| p2 | р>0,05 | р>0,05 | |
| Общий (2—36) | |||
| До лечения | 7,92±3,83 | 8,69±3,15 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 9,71±3,54 | 10,69±3,24 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 14,43±6,54 | 20,5±9,52 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 17,31±8,51 | 23,81±7,59 | р>0,05 |
| p2 | р>0,05 | р>0,05 | |
Рис. 2. Динамика показателей индекса женской сексуальной функции в результате коллагенотерапии, баллы.
Римскими цифрами I и II отмечены группы.
Исследование сексуальной функции как одной из составляющих ГУМС показало низкие результаты анкетирования, общий балл в обеих группах достоверно не различался и был в среднем около 8, т.е. в 4 раза меньше максимально возможного значения (FSFI max = 36 баллов). Коллагенотерапия улучшила этот показатель уже через 4 нед от ее начала почти в 2 раза в 1-й группе и чуть более чем в 2 раза во 2-й группе пациенток. В отдаленные сроки, через 12 нед от первой процедуры, общий показатель FSFI еще незначительно увеличился, но все равно так и не достиг пограничной отметки в 26,5 балла, которая позволяет с помощью этой методики дифференцировать сексуальную дисфункцию от нормы.
При анализе каждого из критериев оценки сексуальной функции стало очевидно, что у пациенток, кому инъецировался препарат с меньшим размером частиц, значения улучшились в 1,2—2,3 раза, особенно по характеристикам «выделение смазки» и (что важно) «удовлетворенность», набрав по ответам респонденток около половины из возможных баллов (3 из 6). У других участниц исследования, которым вводился препарат, содержащий частицы большего размера, установлено в результате анкетирования улучшение показателей сексуальной функции в 1,4—3,1 раза. В первую очередь это отражалось на характеристиках «желание», «возбуждение», «выделение смазки». Такой показатель, как «боль», изменялся незначительно.
Интересно, что на диспареунию, по данным этого анкетирования и в отличие от результатов анкетирования по адаптированной шкале R. Nappi и соавт. (2019) [18], проведенная коллагенотерапия влияла мало, улучшив значения в обеих группах в 1,2—1,4 раза. Тем не менее мы считаем это положительным результатом, достигнутый результат не ухудшился, а сохранился в отдаленные сроки — через 12 нед от первой процедуры. Важно отметить, что и другие критерии сексуальной функции показали такую «стабильность» отдаленных результатов, улучшившись после двух первых процедур и почти не изменившись через 3 мес от начала терапии.
Ожидаемым результатом стало незначительное влияние проведенной терапии на оргастичность пациенток, она улучшила этот показатель лишь в 1,2—1,6 раза.
Итоговым исследованием, расширившим стандартный протокол менеджмента пациенток, страдающих ГУМС, стало изучение качества жизни. Усредненные результаты анкетирования по каждому из критериев вопросника SF-36 отражены в табл. 4 и на рис. 3 (см. на цв. вклейке).
Таблица 4. Качество жизни по вопроснику SF-36, баллы (M±SE)
| Период наблюдения | 1-я группа (n=32) | 2-я группа (n=33) | p1 |
| Физическое функционирование — PF | |||
| До лечения | 44,58±22,11 | 41,53±19,74 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 48,35±19,02 | 49,47±18,53 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 53,23±23,25 | 63,21±27,75 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 55,71±20,23 | 65,76±23,23 | р>0,05 |
| p2 | р>0,05 | р>0,05 | |
| Физическая роль — RP | |||
| До лечения | 21,41±31,23 | 22,7±35,11 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 29,32±28,13 | 30,7±27,14 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 37,12±31,73 | 56,41±35,8 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 40,38±34,56 | 60,33±31,5 | р>0,05 |
| p2 | р>0,05 | р>0,05 | |
| Интенсивность боли — BP | |||
| До лечения | 24,61±18,52 | 23,61±17,56 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 28,49±16,38 | 33,61±15,45 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 36,21±21,62 | 53,21±27,63 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 41,52±26,11 | 63,52±24,11 | р>0,05 |
| p2 | р>0,05 | р>0,05 | |
| Общее состояние здоровья — GH | |||
| До лечения | 31,22±17,3 | 32,24±17,31 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 35,4±15,2 | 34,2±16,21 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 40,43±18,11 | 48,54±21,12 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 41,42±21,03 | 50,46±21,01 | р>0,05 |
| p2 | р>0,05 | р>0,05 | |
| Жизненная активность — VT | |||
| До лечения | 34,32±17,12 | 35,31±19,12 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 39,32±15,2 | 41,5±16,14 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 45,21±14,43 | 59,24±16,43 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 47,63±15,22 | 61,67±14,26 | р>0,05 |
| p2 | р>0,05 | р>0,05 | |
| Социальное функционирование — SF | |||
| До лечения | 53,54±18,41 | 52,53±19,43 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 56,35±16,31 | 59,45±17,26 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 60,74±27,53 | 68,74±24,55 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 62,32±28,31 | 69,31±27,33 | р>0,05 |
| p2 | р>0,05 | р>0,05 | |
| Эмоциональная роль — RE | |||
| До лечения | 25,06±33,21 | 24,03±33,21 | р>0,05 |
| Через 2 нед | 30,06±29,3 | 24,03±33,21 | р>0,05 |
| Через 4 нед | 47,92±41,62 | 55,91±38,63 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 48,72±31,15 | 65,73±44,06 | р>0,05 |
| p2 | р>0,05 | р>0,05 | |
| Психическое здоровье — MH | |||
| До лечения | 42,86±16,21 | 44,72±15,23 | р>0,05 |
| Через 2 нед | ? | ? | ? |
| Через 4 нед | 51,45±12,33 | 62,44±14,33 | р>0,05 |
| Через 6 нед | 54,41±12,29 | 66,48±12,21 | р>0,05 |
| p2 | р>0,05 | р>0,05 | |
Рис. 3. Изменения качества жизни пациенток как эффект коллагенотерапии ГУМС (по вопроснику SF-36).
Изучение качества жизни показало в целом положительный эффект от проведенной терапии, и данные почти не разнились по группам. Наилучшие показатели были достигнуты во 2-й группе по показателям «эмоциональная роль», «физическая роль» и «интенсивность боли», средние значения балльной оценки увеличились среди этих женщин более чем в 2 раза. Результаты анкетирования пациенток 1-й группы показали улучшение качества жизни в основном за счет тех же критериев, но цифры увеличились в 1,5—1,9 раза. Менее всего проведенная терапия влияла на критерий «социальное функционирование» и «физическое функционирование».
Улучшение значений по критериям «общее состояние здоровья», «социальное функционирование» почти не отличалось в группах, а средние значения балльной оценки по ним увеличились в 1,3—1,5 раза.
Обсуждение
Наше исследование, даже на малой выборке, показало позитивные эффекты локальной коллагенотерапии на состояние вагинального эпителия, и применяемая методика оказалась эффективной в отношении симптомов ГУМС и некоторых особенностей сексуальной функции. Однако из всей симптоматики вульвовагинальной атрофии диспареуния и сексуальный профиль оказались самыми труднокупируемыми симптомами. Ни в одной из контрольных точек исследования нам не удалось выявить увеличения общего индекса женской сексуальности (FSFI), достигшего хотя бы нижнего порогового значения нормы по использованной нами методике ее оценки. Самая вероятная причина этого с учетом многократно улучшившихся результатов оценки жалоб и клинической картины кроется в многокомпонентности женской сексуальности, где качество стенки влагалища является важным, но далеко не единственным критерием.
Особенностью полученных нами результатов стало недостоверно более быстрое купирование основных симптомов ГУМС при использовании коллагенсодержащего геля с размером микрочастиц 100—200 мкм. С помощью препарата коллагена с микрочастицами размером 200—360 мкм достигалось достоверно более плавное улучшение симптоматики, сохранявшееся и даже еще более усиливавшееся в течение 12 нед, пока проводилось исследование. Эти промежуточные итоги могут влиять на кратность режима применения каждого из препаратов. Вероятнее всего, СФЕРО гель MEDIUM будет требовать повторения курса процедур через 3 мес, а для СФЕРО гель LONG этот период может составить 6 мес и более.
Заключение
Таким образом, локальная коллагенотерапия может быть эффективным и безопасным вариантом купирования генитоуринарного менопаузального синдрома при наличии противопоказаний к местным гормональным препаратам или отказе пациентки от их применения, поскольку способствует усилению пролиферативных процессов, улучшению кровоснабжения, восстановлению биоценоза и купированию симптомов коитальной боли.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.Е. Балан, М.Р. Оразов, К.В. Краснопольская
Сбор и обработка материала — В.Е. Балан, М.Р. Оразов, Л.Р. Токтар
Статистическая обработка данных — Е.В. Тихомирова
Написание текста — В.Е. Балан, М.Р. Оразов, Е.В. Тихомирова, Л.Р. Токтар
Редактирование — Е.В. Тихомирова, К.В. Краснопольская
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — V.E. Balan, M.R. Orazov, K.V. Krasnopolskaya
Data collection and processing — V.E. Balan, M.R. Orazov, L.R. Toktar
Statistical processing of the data — E.V. Tikhomirova
Text writing — V.E. Balan, M.R. Orazov, E.V. Tikhomirova, L.R. Toktar
Editing — E.V. Tikhomirova, K.V. Krasnopolskaya
Authors declare lack of the conflicts of interests.
1От англ. deprivation — потеря, утрата.
2Пересмотренные критерии этапов (стадий) старения репродуктивной системы женщины (stages of reproductive aging) рабочей группой экспертов в 2011 г.