По данным литературы [1—4], причинами синдрома потери плода (СПП) являются хромосомные (3—7%), анатомические (от 3 до 10—16%), эндокринные (от 8 до 15—20%), инфекционные и иммунные факторы. В отдельную группу относят нарушения в системе гемостаза, относительная доля которых в развитии СПП составляет 55—62% [1].

Общепризнанными факторами, способствующими развитию СПП, являются наследственные тромбофилии высокого риска, к которым относятся гомозиготная лейденская мутация гена протромбина; сочетание гетерозиготных лейденских мутаций и мутации гена протромбина; дефицит антитромбина-III, протеинов С и S [5—7]. Однако согласно популяционным исследованиям частота тромбогенных мутаций не превышает 3—7%. Более часто (до 45%) встречаются тромбогенные полиморфизмы генов фолатного цикла и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (РAI-1), которые не относятся к нарушениям гемостаза высокого риска [8, 9]. Выяснено, что одновременное наличие нескольких генетических вариаций со слабым, но достоверным влиянием на процесс гемостаза может усиливать риск потери плода и развития тяжелых тромботических осложнений [10]. Поэтому исследование распространенности генетических дефектов гемостаза в определенных популяциях и изучения их роли в развитии СПП по-прежнему имеют большое научное и практическое значение [10—12]. Изучение факторов риска, которые позволили бы с достаточно высокой степенью вероятности прогнозировать СПП, может способствовать индивидуальному подходу к профилактике данного состояния [13, 14].

Цель исследования — выявление прогностических критериев рецидивов потери плода.

Исследование проведено на базе ОБУЗ «Курский городской клинический родильный дом» и ОБУЗ «Областной перинатальный центр». Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. В исследование были включены 135 пациенток с СПП — основная группа, разделенная на две подгруппы. В 1-ю подгруппу вошли 74 пациентки с потерями беременности в ранние сроки (в I триместре), во 2-ю — 61 пациентка с гибелью плода в сроки 13—28 нед, самопроизвольный поздний аборт произошел в сроки 13—21 нед в 59% (36) наблюдений, в 41% (25) — произошла антенатальная гибель плода в сроки 22—28 нед. Контрольную группу составили 137 пациенток, родивших здоровых, доношенных детей, морфологическое исследование последов у которых не выявило признаков плацентарной недостаточности.

Критерии исключения: анатомические (аномалии развития репродуктивных органов), хромосомные аберрации; истмико-цервикальная недостаточность; антифосфолипидный синдром.

Проводили анализ индивидуальных карт, историй родов женщин; соматического, семейного, акушерского анамнеза; особенностей течения настоящей беременности. Все клинические и лабораторно-инструментальные исследования выполняли с информированного согласия пациенток.

Наличие тромбогенных мутаций (F5, F2) и полиморфизмов генов фолатного цикла (MTHFR, MTRR, MTR), PAI-1, фибриногена (FGB), интегрина бета-3 (ITGβ₃), интегрина альфа-2 (ITGα₂) определяли при помощи полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием реактивов тест-системы на анализаторе CFX 96 Touch Deep Well.

Проводили эхографическую оценку элементов плодного яйца и фетоплацентарного комплекса аппаратом Aloka-SSD–1700 с применением датчиков с частотой 3,5 и 5 МГц в сроки 11—13 и 18—21 нед.

Исследование гормональной функции трофобласта проводили в сроки 11—13 нед путем определения уровня β-cубъединицы хорионического гонадотропина человека (β-чХГ) с помощью хемилюминесцентного иммунного анализа иммунохимическим анализатором Uni Cel DxI, плазматического протеина А, ассоциированного с беременностью (РАРР-А), хемилюминесцентного иммунного анализа автоматической иммунохемилюминесцентной системой IMMULITE 2000 Xpi.

Морфологическое исследование хориона/плаценты выполняли по общепринятым методикам: после этапов обработки материала и приготовления срезов толщиной 4—5 мкм окрашивали их гематоксилином и эозином и исследовали при различных увеличениях на микроскопе.

Обработку результатов осуществляли с использованием программ Microsoft Office Excel 2010, Statsoft Statistica 10. Зависимость между отдельными показателями оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости принимали равным 0,05 (р — достигнутый уровень значимости; М — выборочное среднее, m (SEM) — ошибка среднего, n — объем выборки, STD — выборочное стандартное отклонение). Достоверность различия для зависимых и независимых выборок между двумя средними оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия между средними величинами в сравниваемых группах считали достоверными при p<0,05.

Средний возраст пациенток основной группы составил 31,1±3,8 года. В возрастной диапазон от 18 до 25 лет вошли 23 (17,1%) пациентки, от 26 до 30 лет — 57 (42,2%), 55 (40,7%) пациенток были старше 30 лет. По возрастному составу пациентки основной и контрольной групп были сопоставимы (р>0,05).

В структуре экстрагенитальной патологии пациенток основной группы преобладали сердечно-сосудистая, обменно-эндокринная патология и воспалительные заболевания органов мочевыделительной системы. Варикозная болезнь нижних конечностей диагностирована у 71 (52,6%) женщины, хроническая артериальная гипертензия — у 23 (17,1%), анемия легкой степени — у 41 (30,4%), нарушения жирового обмена — у 74 (54,8%). Хронические воспалительные заболевания почек имели 69 (51,1%) пациенток основной группы. В контрольной группе число женщин с патологией сердечно-сосудистой системы (2 женщины, 5,4%) было достоверно меньше, чем в основной группе (p<0,05). Нарушения жирового обмена выявлены у 3 (8,1%) пациенток контрольной группы, воспалительные заболевания мочевыводящей системы вне обострения — у 4 (10,8%), анемия легкой степени — у 6 (16,2%), что также достоверно ниже в сравнении с показателями основной группы (p<0,01).

По данным семейного анамнеза, у 47 (34,8%) пациенток основной группы отмечено наличие у родственников первой линии сердечно-сосудистых заболеваний с ранними клиническими проявлениями в возрасте до 45 лет. На долю артериальной гипертензии пришлось 28,9% (n=39), инсультов — 1,5% (n=2), инфарктов — 2,2% (n=3), тромбозов глубоких вен — 2,2% (n=3). В контрольной группе только 2 (5,4%) пациентки указали на наличие у их родственников заболеваний сердечно-сосудистой системы (p<0,05).

Большинство пациенток основной группы были повторно беременными (89; 65,9%). Только 37 (27,4%) пациенток имели живых детей. Контрольную группу преимущественно составляли первородящие женщины (103; 75,2%).

У 54 (73%) пациенток 1-й подгруппы в анамнезе отмечено 2 выкидыша и более на преэмбрионической и ранней эмбрионической стадии, у 14 (18,9%) пациенток — в сроки беременности 10—12 нед.

Анализ особенностей течения предыдущих беременностей, закончившихся родами, у пациенток с ранними потерями плода показал наличие преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) в 33,3% наблюдений (n=3), фетоплацентарной недостаточности в 66,7% (n=6), преэклампсии в 22,2% (n=2). У 9 (12,2%) пациенток 1-й подгруппы в анамнезе были роды, 7 из которых прошли per vias naturalis, 2 — завершились путем кесарева сечения в связи с тяжелой преэклампсией и ПОНРП. Двое родов, завершившихся через естественные родовые пути, осложнились ПОНРП.

В анамнезе среди 19 (31,1%) пациенток 2-й подгруппы отмечался СПП в I триместре и у 15 пациенток одно наблюдение антенатальной гибели плода в сроке беременности 16 нед; у 3 пациенток отмечена гибель плода на фоне отслойки хориона в сроки 13 и 14 нед и тотальной отслойки нормально расположенной плаценты в сроке 17 нед.

Во 2-й подгруппе предшествующие беременности осложнились ПОНРП у 30,8% (n=4) пациенток, преэклампсией — у 15,4% (n=2), эклампсией — у 7,7% (n=1), фетоплацентарной недостаточностью — 84,6% (n=11), синдромом задержки роста плода — у 30,8% (n=4). Роды в анамнезе имелись у 13 (21,3%) пациенток. Преждевременные роды в сроке 33—34 нед были у 1 пациентки, родоразрешенной кесаревым сечением в связи с эклампсией, острой гипоксией плода. Трое родов завершились кесаревым сечением в связи с неправильным положением плода. Остальные 9 родов произошли через естественные родовые пути, при этом одни роды завершились наложением выходных акушерских щипцов в связи с острой гипоксией плода.

Анализ течения настоящей беременности в 1-й подгруппе показал, что у 55 (74,3%) пациенток беременность прервалась до 10-й недели гестации, у остальных 19 (25,7%) — в сроке 10—12 нед.

Течение настоящей беременности в 86,4% (64 наблюдения) характеризовалось рецидивирующей угрозой прерывания беременности, гипертонусом миометрия в сочетании с ретрохориальной гематомой больших размеров — 77,1% (57), а также диссоциированным развитием элементов плодного яйца — 52,7% (39).

В 62,2% (46 наблюдений) беременность завершилась полным самопроизвольным выкидышем без выскабливания стенок полости матки. У 28 (37,8%) пациенток при неразвивающейся беременности произведено выскабливание стенок полости матки.

У пациенток 2-й подгруппы прерывание беременности произошло в сроке 13—22 нед в 36 (59%) наблюдениях, а в 25 (41%) — в срок 22—28 нед.

Причиной неразвивающейся беременности в сроки 13—22 нед у 36 пациенток стала отслойка хориона/плаценты. У 25 женщин была диагностирована антенатальная гибель плода без видимой причины.

Беременности в сроки 22—28 нед в 19 (76%) наблюдениях прерывались на фоне декомпенсированной фетоплацентарной недостаточности и СЗРП I—II степени. В 6 (24%) наблюдениях причиной неразвивающейся беременности стала ПОНРП (у 1 из пациенток на фоне тяжелой преэклампсии).

Анализ результатов оценки гормональной функции трофобласта в сравниваемых группах в сроки 11—13 нед показал, что уровни β-чХГ и РАРР-А были достоверно ниже у пациенток основной группы по сравнению с контрольной (р<0,05) (табл. 1).

По данным ультразвукового и допплерометрического исследования в сроки 11—13 нед в основной группе выявлены характерные особенности (табл. 2).

У пациенток 1-й и 2-й подгрупп достоверно чаще встречалась угроза прерывания беременности с наличием ретрохориальной гематомы. Диссоциированное развитие элементов плодного яйца, несоответствие размеров эмбриона гестационному сроку отмечено только в 1-й подгруппе. Асимметрия кровотока в маточных артериях встречалась как в 1-й, так и во 2-й подгруппах.

При ультразвуковом исследовании в сроки 18—21 нед (2-й скрининг) у пациенток 2-й подгруппы СЗРП I степени был отмечен в 29 (47,5%) наблюдениях, СЗРП II степени — в 6 (9,9%). Гипоплазия плаценты была выявлена в 62 (83,9%) наблюдениях, признаки преждевременного созревания плаценты — в 34 (55,7%), что достоверно отличается от показателей контрольной группы (р<0,01). Длина сомкнутой части цервикального канала во 2-й подгруппе составила 38,7±0,6 мм, в контрольной группе — 39,5± 1,2 мм, что не имело статистически значимых различий (р>0,05), внутренний зев был Т-образный во всех рассматриваемых случаях.

Исследование гемодинамики (индекса резистентности — ИР) в правой (ИР=0,75±0,02) и левой (ИР=0,57±0,03) маточных артериях показало наличие различий ИР примерно на 20% по сравнению с таковым в контрольной группе (ИР=0,68±0,05; р<0,05). ИР артерий пуповины пациенток 2-й подгруппы был достоверно выше, чем в контрольной группе (ИР=0,74±0,04), и составил 0,82±0,05 (р<0,05). ИР средней мозговой артерии плода в основной и контрольной группах достоверно не различался и составил 0,72±0,04 и 0,79±0,05 соответственно (р>0,05).

При гистологическом исследовании хориона у 71 (95,9%) пациентки 1-й подгруппы были выявлены нарушения дифференцировки и деления ворсин, отставание ангиогенеза, дистрофические преобразования стромы и эпителия хориона. В 36 (48,6%) исследованиях наблюдались очаговые кровоизлияния в межворсинчатом пространстве.

По данным морфологического исследования последов в сроки 13—21 нед выявлено, что в 32 (88,9%) наблюдениях диагностированы признаки первичной плацентарной недостаточности: незрелость ворсинчатого дерева, преобладание недифференцированных и дифференцированных промежуточных ворсин, афункциональное строение, склерозирование ворсин. Тромбозы межворсинчатых пространств, межворсинчатые кровоизлияния выявлены в 28 (77,8%) наблюдениях. В сроки 22—28 нед в 23 (92%) наблюдениях диагностированы очаговый тромбоз, дисциркуляторные нарушения с ишемическим инфарктом в сочетании с инволютивно-дистрофическими изменениями плаценты: преждевременное созревание ворсинчатого дерева и хаотичные склерозированные ворсины, а также маточно-плацентарные артерии с неполной, частичной перестройкой.

При исследовании показателей тромбогенных мутаций/полиморфизмов у пациенток 1-й подгруппы отмечено, что в 38 (51,4%) наблюдениях имелось сочетание трех генов фолатного цикла и PAI-1. Причем они достоверно чаще встречались в гомозиготной форме (р<0,05). Распространенность FGB, ITGB3, ITGA2 не превышала 15 (20,3%) наблюдений и всегда сочеталась с генами фолатного цикла и PAI-1.

Во 2-й подгруппе у 1 (1,6%) пациентки диагностирована лейденская мутация (гетерозиготная форма). У 51 (83,7%) пациентки выявлены мультигенные тромбогенные полиморфизмы. Чаще всего встречалась комбинация 1—2 генов фолатного цикла и PAI-1 в гомозиготной форме (42 пациентки; 68,9%). При этом следует отметить, что во 2-й подгруппе гомозиготные формы генов фолатного цикла встречались достоверно реже, чем в 1-й подгруппе (р<0,01).

При диагностике тромбогенных мутаций и тромбогенных полиморфизмов у женщин контрольной группы изолированные тромбогенные полиморфизмы генов фолатного цикла в гетерозиготной форме были выявлены в 17 (12,4%) наблюдениях, что достоверно ниже показателей основной группы (р<0,01). Наследственных тромбофилий высокого риска (фактора V — мутации лейденская и гена протромбина) выявлено не было.

Полученные нами результаты свидетельствуют, что у женщин с СПП достоверно чаще встречается экстрагенитальная и акушерская патология, ассоциированная с эндотелийзависимыми состояниями. Практически с самого начала гестационного процесса диагностируются признаки первичной плацентарной недостаточности, обусловленные снижением функции хориона и плаценты. При наличии комбинации полиморфизмов генов фолатного цикла и гена PAI-1 происходит нарушение обменных процессов фолиевой кислоты, повреждение сосудистой стенки, нарушается равновесие про- и антикоагулянтных механизмов, формирование протромботического потенциала эндотелия. По всей видимости, наличие полиморфизмов генов фолатного цикла и ингибиторов активации фибриногена, а также их сочетаний обусловливает прогрессирующее снижение естественной противотромботической защиты и активацию протромботических механизмов, нарушение метилирования ДНК и деления клеток трофобласта и эмбриобласта. Это в свою очередь приводит к дефектам имплантации плодного яйца, недостаточной инвазии трофобласта, неполноценной плацентации и возможному развитию первичной плацентарной недостаточности. Дополнительным фактором является десинхронизация локальных процессов фибринолиза и фибринообразования при имплантации, обусловленная чрезмерным повышением содержания гена PAI-1. Данные изменения приводят к прогрессирующей гипоперфузии плаценты вплоть до полного блока микроциркуляции, что и было подтверждено результатами морфологического исследования плаценты.

Таким образом, при сочетании у пациенток с СПП отягощенного семейного анамнеза с эндотелийзависимыми заболеваниями и плацентозависимыми осложнениями предыдущих беременностей и наличии трех и более тромбогенных полиморфизмов генов фолатного цикла и гена ингибитора активатора плазминогена PAI-1 наблюдается повышенный риск развития СПП, что может быть использовано в качестве фактора прогноза развития рецидива потери плода и позволит разработать дифференцированный подход к прегравидарной подготовке и ведению беременности у пациенток с наследственными тромбогенными полиморфизмами.

При прогнозировании СПП необходимо проводить оценку семейного, индивидуального, акушерско-гинекологического анамнеза.

Рецидив СПП может быть реализован при сочетании трех и более тромбогенных полиморфизмов генов фолатного цикла и гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) с отягощающими анамнестическими семейными, репродуктивными и соматическими факторами.

Сведения об авторах

Коростелева Е.С. — аспирант; e-mail: kosinova_es@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4566-1211

Иванова О.Ю. — д.м.н.; e-mail: ivanovao1@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-2350-1740

Пономарева Н.А. — д.м.н.; e-mail: ponom_ig@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-2350-1740

Хруслов М.В. — к.м.н.; e-mail: khruslov@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-9856-1284

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Коростелева Е.С., Иванова О.Ю., Пономарева Н.А., Хруслов М.В. Возможности прогнозирования рецидива потери плода. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(5):-23. https://doi.org/10.17116/rosakush201919051